Рецептор гиалуронан-опосредованной подвижности (HMMR) , также известный как RHAMM (рецептор гиалуронан-опосредованной подвижности) , представляет собой белок, который у человека кодируется геном HMMR . [5] RHAMM недавно был также обозначен как CD168 ( кластер дифференцировки 168).
Первоначально RHAMM был открыт как растворимый белок, который изменял миграционное поведение клеток и связывался с гиалуроновой кислотой . [6] RHAMM менее изучен, чем основной рецептор гиалуронана (HA), CD44 . В отличие от CD44 и других рецепторов клеточной поверхности, которые содержат классический трансмембранный домен и сигнальную последовательность для секреции из эндоплазматического ретикулума / комплекса Гольджи , RHAMM не содержит трансмембранный домен, а транскрипт мРНК не содержит сигнальную последовательность. RHAMM локализуется внутри клетки и нетрадиционным образом экспортируется на клеточную поверхность в ответ на определенные определенные стимулы, такие как ранение и цитокины, включая TGF-β. [7]Точный нетрадиционный механизм экспорта для транспорта RHAMM во внеклеточное пространство до сих пор неясен, но может включать транспортные каналы или белки, активность флиппаз или экзоцитоз, сходный с другими нетрадиционными экспортируемыми белками клеточной поверхности, такими как BFGF1,2 и epimorphin. [8]
Внутриклеточно RHAMM связывается с микротрубочками и, работая с BRCA1 и BARD1 , играет роль в регуляции митоза [8] [9] [10] и в поддержании целостности митотического веретена. [11] RHAMM также напрямую связывается с ERK1 и образует комплексы с ERK1,2 и MEK1, [11] указывая на роль каркасного белка, который направляет эти киназы MAP в ядро. [12]
Внеклеточно RHAMM связывается с CD44 и при связывании с гиалуроновой кислотой активирует внутриклеточные сигнальные пути, в основном путь MAPK посредством активации ERK1,2 [ 13 ] . мышей и непосредственно наблюдаемых у людей. [5]
RHAMM избыточно экспрессируется при раке молочной железы, и его экспрессия в тройных негативных подтипах и подтипах HER2 связана с плохим исходом. [14] В качестве альтернативы сплайсированные формы RHAMM могут повышать регуляцию в некоторых типах опухолей, способствуя прогрессированию опухоли. [15] Наличие подмножеств клеток опухоли молочной железы с высокой экспрессией RHAMM связано со сниженной выживаемостью без метастазов [16] и опосредует миграцию, трансформацию и метастатическое распространение трижды негативной клеточной линии РМЖ человека MDA-MB-231 . [17]
Повышенные уровни RHAMM и гиалуронана связаны с вероятностью биохимической недостаточности у пациентов с раком предстательной железы промежуточного риска. [18] RHAMM также является одним из 3 биомаркеров , связанных с агрессивностью в многомерном анализе опухолей предстательной железы человека [19] , а повышенные уровни RHAMM связаны как с терапией депривации андрогенов, так и с резистентным к кастрации заболеванием. [20] RHAMM также был идентифицирован как один из 4 генных продуктов, идентифицированных в циркулирующих опухолевых клетках у пациентов с аденокарциномой легкого . [21]