Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Тройной отрицательный рак молочной железы (иногда сокращенно TNBC ) - это любой рак молочной железы , который не экспрессирует гены рецептора эстрогена (ER), рецептора прогестерона (PR) и HER2 / neu . [1] Это затрудняет лечение, так как большинство гормональных препаратов нацелены на один из трех рецепторов, поэтому при тройном отрицательном раке часто требуется комбинированная терапия . Тройной отрицательный результат иногда используется как суррогатный термин для базального типа ; однако более подробная классификация может обеспечить лучшее руководство для лечения и более точные оценки прогноза. [2]

Трижды отрицательный рак молочной железы составляет очень разнородную группу раковых заболеваний. Существует противоречивая информация о прогнозах для различных подтипов, но похоже, что Ноттингемский прогностический индекс действителен и, следовательно, общий прогноз довольно схож с другим раком молочной железы той же стадии, за исключением того, что требуется более агрессивное лечение. [3] Известно, что некоторые типы рака молочной железы с тройным отрицательным результатом являются более агрессивными и имеют плохой прогноз, тогда как другие типы имеют очень похожий или лучший прогноз, чем рак груди с положительным рецептором гормонов. [4] Среди пациентов с раком груди у 15-20% женщин был диагностирован тройной отрицательный диагноз, в то время как большинство пациентов с TNBC оказались молодыми женщинами или женщинами с мутацией в BRCA1.ген. [5] Объединенные данные по всем подтипам с тройным отрицательным результатом показывают, что при оптимальном лечении 20-летняя выживаемость очень близка к показателям гормонально-положительного рака. [2]

Тройной отрицательный рак молочной железы имеет рецидивы, которые сильно отличаются от гормон-положительного рака молочной железы: риск рецидива намного выше в течение первых 3-5 лет, но резко падает и впоследствии значительно ниже, чем у гормон-положительного рака молочной железы. Эта модель рецидивов была признана для всех типов тройного отрицательного рака, по которым существует достаточно данных, хотя абсолютные показатели рецидива и выживаемости различаются для разных подтипов. [2] [4]

Причина [ править ]

Одна из известных причин тройного отрицательного рака груди - мутации зародышевой линии . Это изменения в наследуемой линии, которая передается потомству. Пятнадцать процентов TNBC можно проследить до мутаций зародышевой линии, которые находятся в BRCA1 и BRCA2.гены (Песня 2014). Из-за их высокой предрасположенности к раку груди, яичников, поджелудочной железы и простаты гены BRCA1 и BRCA2 были идентифицированы как высокорисковые трижды отрицательные (Pruss 2014). Изменения или мутации в локусах 19p13.1 и MDM4 также были связаны с тройным отрицательным раком груди, но не с другими формами рака груди. Таким образом, тройные отрицательные опухоли можно отличить от других подтипов рака груди по уникальному типу общих и редких изменений зародышевой линии (Kristen 2013).

Классификация [ править ]

Тройной отрицательный рак молочной железы (TNBC) иногда классифицируется как рак «базального типа» и другие виды рака; однако стандартной схемы классификации не существует. Рак базального типа часто определяется по окраске цитокератином 5/6 и EGFR . Однако до сих пор не стандартизированы четкие критерии или пороговые значения. [2] Около 75% случаев рака молочной железы базального типа являются тройными отрицательными.

Некоторые TNBC сверхэкспрессируют рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) [6] [7] или трансмембранный гликопротеин NMB (GPNMB).

При гистологическом исследовании тройные отрицательные опухоли молочной железы в основном попадают в категории секреторно- клеточного рака или аденоидно-кистозного типа (оба считаются менее агрессивными); медуллярный рак и инвазивная протоковая карцинома 3 степени без определенного подтипа; и очень агрессивный метастатический рак . [2] Медуллярный TNBC у молодых женщин часто связан с BRCA1 .

Редкими формами тройного отрицательного рака груди являются апокринная и плоскоклеточная карцинома . Воспалительный рак груди также часто бывает тройным отрицательным.

Многие белки, такие как кавеолин 1/2, сурвивин , исследуются как возможные классификационные или прогностические факторы.

TNBC были классифицированы с использованием интегративного анализа данных геномики рака (число копий ДНК, метилирование ДНК и мРНК) и данных PPI с прогностической точки зрения, а также нескольких ключевых подсетей (например, убиквитин / протеасома, система комплемента, Варбург, связанный с метаболизмом). эффект, перенос ER-клеток Гольджи на поверхность, транскрипция), существенно связанные с выживаемостью пациентов. [8]

Лечение [ править ]

Стандартное лечение - это операция с адъювантной химиотерапией и лучевой терапией. Как вариант, неоадъювантная химиотерапия очень часто используется при тройном отрицательном раке молочной железы, поскольку они более восприимчивы к режиму на основе платины, что позволяет чаще проводить операции по сохранению груди. Важные подробности об индивидуальной чувствительности конкретных видов рака можно получить, оценив реакцию на эту форму химиотерапии. Однако улучшение сохранения груди составляет всего 10–15%, и убедительно доказано, что ключи к индивидуальной отзывчивости способствуют улучшению результатов.

TNBC обычно очень чувствительны к химиотерапии. Однако в некоторых случаях ранний полный ответ не коррелирует с общей выживаемостью. Это особенно усложняет поиск оптимальной химиотерапии. Добавление таксана к химиотерапии, по-видимому, существенно улучшает результат. [2] [9]

Связанный с BRCA1 тройной отрицательный рак молочной железы, по-видимому, особенно чувствителен к химиотерапии, включая препараты на основе платины и таксаны.

Хотя мутации в отдельных генах не были индивидуально предсказуемыми, опухоли TNBC, несущие мутации в генах, участвующих в путях рецептора андрогенов (AR) и FOXA1, были намного более чувствительны к химиотерапии. Мутации в пути AR / FOXA1 представляют собой новый маркер для выявления химиочувствительных пациентов с TNBC, которым могут быть полезны текущие стандартные схемы химиотерапии. Мутации, которые снижали уровни функциональной РНК BRCA1 или BRCA2, были связаны со значительно лучшими результатами выживания. Эта сигнатура дефицита BRCA определяет новый высокочувствительный подтип TNBC. BRCA-дефицитные опухоли TNBC имеют более высокий уровень бремени клональных мутаций, определяемый как большее количество клональных опухолей с большим количеством мутаций на клон, а также связаны с более высоким уровнем иммунной активации, что может объяснить их большую химиочувствительность.[10]

Trodelvy ™ ( сакитузумаб говитекан ), антитело против Trop-2, связанное с SN-38, разработанное Immunomedics Inc. (ныне Gilead Sciences ), было одобрено FDA 22 апреля 2020 года для лечения метастатического TNBC. [11] Trodelvy ™ ранее получал приоритетное рассмотрение FDA , прорывную терапию и назначения ускоренного режима . [11]

Эпидемиология [ править ]

Тройной отрицательный рак груди составляет примерно 15–25% всех случаев рака груди [12] . Общая доля TNBC очень похожа во всех возрастных группах. У молодых женщин более высокий уровень базального TNBC или связанного с BRCA TNBC, тогда как у пожилых женщин более высокая доля апокринных, нормальных и редких подтипов, включая нейроэндокринный TNBC. [2]

Исследование, проведенное в США, показывает, что среди молодых женщин афроамериканцы и латиноамериканки имеют более высокий риск TNBC [13], причем афроамериканцы имеют худший прогноз, чем другие этнические группы. [14]

В 2009 году исследование методом случай-контроль с участием 187 пациентов с тройным отрицательным раком груди описало повышение риска тройно-отрицательного рака груди в 2,5 раза у женщин, которые использовали оральные контрацептивы (ОК) более одного года, по сравнению с женщинами, которые использовали ОК менее чем за год. чем через год или никогда. [15] Повышенный риск тройного отрицательного рака груди составил 4,2 среди женщин в возрасте 40 лет и младше, которые использовали ОК более одного года, в то время как не было повышенного риска для женщин в возрасте от 41 до 45 лет. увеличилась продолжительность приема ОК, увеличился риск тройного отрицательного рака груди.

Клинические исследования / испытания [ править ]

Ингибиторы ангиогенеза и EGFR (HER-1) часто тестируются в экспериментальных условиях и показали эффективность. [ необходима цитата ] Методы лечения недостаточно разработаны для нормального использования, и неясно, на какой стадии они лучше всего используются и какие пациенты будут получать прибыль.

К 2009 году ряд новых стратегий TNBC проходил клинические испытания [7], включая ингибитор PARP BSI 201 , [16] NK012 . [17]

Новый конъюгат антитело-лекарство, известный как глембатумумаб ведотин (CDX-011), нацеленный на белок GPNMB , также показал обнадеживающие результаты клинических испытаний в 2009 году [18].

Ингибиторы PARP показали некоторые надежды в ранних испытаниях [16], но потерпели неудачу в некоторых более поздних испытаниях. [19]

Ноябрь 2013: началось ускоренное клиническое испытание фазы II (METRIC), изучающее глембатумумаб ведотин по сравнению с капецитабином. Ожидается, что в него войдут 300 пациентов с метастатическим TNBC, экспрессирующим GPNMB. [20]

В трех исследованиях на ранней стадии в июне 2016 года были опубликованы результаты TNBC для IMMU-132 , вантиктумаба и атезолизумаба в сочетании с химиотерапевтическим наб-паклитакселом . [21]

В 2019 году CytoDyn инициировала испытание фазы 1b / 2 со своим гуманизированным моноклональным антителом леронлимабом ( PRO 140 ) в сочетании с химиотерапией после сильных результатов на моделях животных на мышах. Считается, что среди других механизмов действия леронлимаб ингибирует метастазирование путем ингибирования рецептора CCR5 на поверхности клеток, который обычно проявляется при тройном отрицательном раке молочной железы. 11 ноября 2019 года CytoDyn сообщил, что у первого пациента TNBC, которому вводили инъекции по его первоначальному протоколу (ранее не лечившемуся от тройного отрицательного рака молочной железы), было продемонстрировано значительное снижение уровней циркулирующих опухолевых клеток(CTCs) и уменьшение размера опухоли с двухнедельными и пятинедельными интервалами наблюдения по сравнению с исходными наблюдениями. ЦОК являются потенциальной суррогатной конечной точкой в ​​онкологических испытаниях, при этом сниженные уровни предполагают долгосрочную клиническую пользу. [22] [23]

Доклинические исследования / предположения [ править ]

Тройной отрицательный рак молочной железы (TNBC) имеет в среднем значительно более высокое поглощение фтор-18-фтордезоксиглюкозы (FDG) (измеряемое значениями SUVmax) по сравнению с поглощением в опухолях ER + / PR + / HER2- с использованием фтор-18-фтордезоксиглюкозо-позитронно-эмиссионной томографии. ( ФДГ-ПЭТ ). [24] Предполагается, что усиление гликолиза в этих опухолях, вероятно, связано с их агрессивной биологией.

Широко используемый препарат от диабета, метформин , обещает лечить тройной отрицательный рак груди. [25] Кроме того, метформин может влиять на раковые клетки посредством непрямых (инсулино-опосредованных) эффектов или может напрямую влиять на пролиферацию и апоптоз раковых клеток. Эпидемиологические и доклинические лабораторные исследования показывают, что метформин обладает противоопухолевым действием, по крайней мере, с помощью двух механизмов, оба из которых включают активацию AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK). На 2009 год запланировано крупномасштабное исследование фазы III метформина при адъювантном лечении рака молочной железы [26].

Тройно-отрицательные клетки рака молочной железы полагаются на глутатион-S-трансферазу Pi1, а ингибитор (LAS17) показывает обнадеживающие результаты в доклинических исследованиях. [27]

См. Также [ править ]

  • Фонд тройного отрицательного рака молочной железы

Ссылки [ править ]

  1. ↑ Foulkes WD, Smith IE, Reis-Filho JS (ноябрь 2010 г.). «Тройной отрицательный рак груди» . Медицинский журнал Новой Англии . 363 (20): 1938–48. DOI : 10.1056 / Nejmra1001389 . PMID  21067385 . S2CID  205115843 .
  2. ^ Б с д е е г Hudis CA, Джанни L (2011). «Тройной отрицательный рак груди: неудовлетворенная медицинская потребность». Онколог . 16 Дополнение 1: 1–11. DOI : 10.1634 / theoncologist.2011-S1-01 . PMID 21278435 . 
  3. ^ Албергария А, Рикардо S, Milanezi Ж, Карнейро В, Amendoeira я, Виейра D и др. (Июль 2011 г.). «Прогностический индекс Ноттингема при тройном отрицательном раке груди: надежный прогностический инструмент?» . BMC Рак . 11 : 299. DOI : 10.1186 / 1471-2407-11-299 . PMC 3151231 . PMID 21762477 .  
  4. ^ а б Ченг М.С., Водук Д., Байдик С., Люнг С., МакКинни С., Чиа С.К. и др. (Март 2008 г.). «Базальный рак груди, определяемый пятью биомаркерами, имеет более высокую прогностическую ценность, чем тройной отрицательный фенотип» . Клинические исследования рака . 14 (5): 1368–76. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-07-1658 . PMID 18316557 . 
  5. ^ "Старые лекарства приносят новую надежду на тройной отрицательный рак груди - UChicago Medicine" . www.uchicagomedicine.org . Проверено 7 мая 2019 .
  6. ^ Февраль 2009 Часы рака молочной железы
  7. ^ a b Андерс С., Кэри Л.А. (октябрь 2008 г.). «Понимание и лечение тройного отрицательного рака груди» . Онкология . 22 (11): 1233–9, обсуждение 1239–40, 1243. PMC 2868264 . PMID 18980022 .  
  8. ^ Zhang F, Ren C, Zhao H, Yang L, Su F, Zhou MM и др. (Ноябрь 2016 г.). «Идентификация новых прогностических индикаторов для пациентов с тройным отрицательным раком груди посредством интегративного анализа данных геномики рака и данных о взаимодействии белков» . Oncotarget . 7 (44): 71620–71634. DOI : 10.18632 / oncotarget.12287 . PMC 5342106 . PMID 27690302 .  
  9. ^ { http://www.cancerjournal.net/text.asp?2018/14/3/722/179087
  10. ^ Цзян Т., Ши В., Вали В.Б., Понгор Л.С., Ли С., Лау Р. и др. (Декабрь 2016 г.). «Предикторы химиочувствительности при тройном отрицательном раке молочной железы: интегрированный геномный анализ» . PLOS Medicine . 13 (12): e1002193. DOI : 10.1371 / journal.pmed.1002193 . PMC 5154510 . PMID 27959926 .  
  11. ^ a b Комиссар Управления (22 апреля 2020 г.). «FDA одобряет новую терапию тройного отрицательного рака груди, который распространился, но не поддается лечению» . FDA . Проверено 19 ноября 2020 .
  12. ^ Голос больных раком онлайн-сообщество больных раком
  13. ^ Рейнольдс, Шарон (2007-07-24). «В центре внимания: тройной отрицательный рак груди непропорционально влияет на афроамериканских и латиноамериканских женщин» . Национальный институт рака . Проверено 13 октября 2008 .
  14. ^ Chustecka, Зося (2007-03-19). «Недостаток выживаемости при тройном отрицательном раке молочной железы» . Медицинские новости Medscape . Проверено 13 октября 2008 .
  15. ^ Долле JM, Далинг JR, White E, Бринтон LA, Дуди DR, Портер PL, Мэлоун KE (апрель 2009). «Факторы риска тройного отрицательного рака груди у женщин в возрасте до 45 лет» . Эпидемиология, биомаркеры и профилактика рака . 18 (4): 1157–66. DOI : 10.1158 / 1055-9965.EPI-08-1005 . PMC 2754710 . PMID 19336554 .  
  16. ^ a b «SABCS: данные об ингибиторе PARP, названные« впечатляющими »» ; Декабрь 2009 г.
  17. ^ "Исследование NK012 у пациентов с прогрессирующим, метастатическим тройным отрицательным раком молочной железы" .
  18. ^ Burris (2009). «Исследование фазы I / II CR011-vcMMAE (CDX-011), конъюгата антитело-лекарственное средство, у пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы» (PDF) .
  19. ^ Гуа M (май 2011). «Ингибиторы PARP неуместны при раке груди». Природа Биотехнологии . 29 (5): 373–4. DOI : 10.1038 / nbt0511-373 . PMID 21552220 . S2CID 205267931 .  
  20. ^ Номер клинического испытания NCT01997333 "Исследование глембатумумаба ведотина (CDX-011) у пациентов с метастатическим, сверхэкспрессирующим gpNMB, тройным отрицательным раком молочной железы (METRIC)" на ClinicalTrials.gov
  21. ^ Наконец, таргетная терапия тройного отрицательного рака груди. Июнь 2016 г.
  22. ^ «Исследование леронлимаба (PRO 140) в сочетании с карбоплатином у пациентов с CCR5 + mTNBC» .
  23. ^ Первый пациент в исследовании CytoDyn с тройным отрицательным метастатическим раком молочной железы показывает значительное уменьшение циркулирующих опухолевых клеток (CTC) и уменьшение размера опухоли
  24. ^ Basu S, Chen W, Tchou J, Mavi A, Cermik T, Czerniecki B и др. (Март 2008 г.). «Сравнение тройного отрицательного и положительного по рецептору эстрогена / положительного по рецептору прогестерона / HER2-отрицательного рака молочной железы с использованием количественных параметров визуализации фтор-18 фтордезоксиглюкозы / позитронно-эмиссионной томографии: потенциально полезный метод для характеристики заболевания» . Рак . 112 (5): 995–1000. DOI : 10.1002 / cncr.23226 . PMID 18098228 . S2CID 22106575 . Архивировано из оригинала на 2013-01-05.  
  25. Перейти ↑ Liu B, Fan Z, Edgerton SM, Deng XS, Alimova IN, Lind SE, Thor AD (июль 2009 г.). «Метформин вызывает уникальные биологические и молекулярные реакции в тройных отрицательных клетках рака груди» . Клеточный цикл . 8 (13): 2031–40. DOI : 10.4161 / cc.8.17.9502 . PMID 19440038 . 
  26. ^ Goodwin PJ, Ligibel JA, Стамболич V (июль 2009). «Метформин при раке груди: время действовать». Журнал клинической онкологии . 27 (20): 3271–3. DOI : 10.1200 / JCO.2009.22.1630 . PMID 19487373 . 
  27. ^ Луи С.М., Гроссман Э.А., Кроуфорд Л.А., Динг Л., Камарда Р., Хаффман Т.Р. и др. (Май 2016). «GSTP1 является драйвером тройного отрицательного метаболизма и патогенности клеток рака молочной железы» . Клеточная химическая биология . 23 (5): 567–578. DOI : 10.1016 / j.chembiol.2016.03.017 . PMC 4876719 . PMID 27185638 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Аланази И.О., Хан З. (2016). «Понимание передачи сигналов EGFR в раке груди и стволовых клетках рака груди: сверхэкспрессия и терапевтические последствия» . Азиатско-Тихоокеанский журнал профилактики рака . 17 (2): 445–53. DOI : 10,7314 / apjcp.2016.17.2.445 . PMID  26925626 .
  • Lehmann BD, Pietenpol JA (январь 2014 г.). «Идентификация и использование биомаркеров в стратегиях лечения трех отрицательных подтипов рака молочной железы» . Журнал патологии . 232 (2): 142–50. DOI : 10.1002 / path.4280 . PMC  4090031 . PMID  24114677 .
  • Прусс Д., Моррис Б., Хьюз Э., Эггингтон Дж. М., Эстерлинг Л., Робинсон Б. С. и др. (Август 2014 г.). «Разработка и проверка нового алгоритма реклассификации генетических вариантов, идентифицированных в генах BRCA1 и BRCA2». Исследование и лечение рака груди . 147 (1): 119–32. DOI : 10.1007 / s10549-014-3065-9 . PMID  25085752 . S2CID  21438028 .
  • Song H, Cicek MS, Dicks E, Harrington P, Ramus SJ, Cunningham JM, et al. (Сентябрь 2014 г.). «Вклад вредных мутаций зародышевой линии в BRCA1, BRCA2 и генов репарации ошибочного спаривания в рак яичников в популяции» . Молекулярная генетика человека . 23 (17): 4703–9. DOI : 10,1093 / HMG / ddu172 . PMC  4119409 . PMID  24728189 .
  • Стивенс К.Н., Вачон С.М., Диван Ф.Дж. (апрель 2013 г.). «Генетическая предрасположенность к тройному отрицательному раку груди» . Исследования рака . 73 (7): 2025–30. DOI : 10,1158 / 0008-5472.can-12-1699 . PMC  3654815 . PMID  23536562 .
  • Уилсон Э.А., Элфорд Х.Л., Фариди Дж.С. (2016). «Успешное нацеливание на тройной отрицательный рак груди с использованием комбинированной терапии дидоксом и доксорубицином со сниженной кардиотоксичностью». Исследования рака . 76 (14 приложение): 4689. doi : 10.1158 / 1538-7445.AM2016-4689 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Официальный сайт Фонда рака молочной железы с тройным отрицательным диагнозом