Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Андрогенная депривационная терапия
Рак простатыr.jpg
Отличия здоровой простаты от простаты с опухолью
Другие именаАндрогенная супрессивная терапия
Специальностьонкология

Андрогенная депривационная терапия ( ADT ), также называемая андрогенной супрессивной терапией , представляет собой антигормональную терапию , основное применение которой - лечение рака простаты . Клеткам рака простаты для роста обычно требуются андрогенные гормоны , такие как тестостерон . ADT снижает уровень андрогенных гормонов с помощью лекарств или хирургического вмешательства , чтобы предотвратить рост клеток рака простаты. [1] Фармацевтические подходы включают антиандрогены и химическую кастрацию .

Несколько исследований пришли к выводу, что ADT продемонстрировала пользу у пациентов с метастатическим заболеванием и в качестве дополнения к лучевой терапии у пациентов с местнораспространенным заболеванием, а также у пациентов с неблагоприятным локализованным заболеванием промежуточного или высокого риска. Однако у пациентов с раком простаты низкого риска ADT не продемонстрировала преимущества в выживаемости и принесла значительный вред, такой как импотенция, диабет и потеря костной массы. [2] [3] [4] [5] [6]

Терапия также может уничтожать раковые клетки, вызывая старение, вызванное андрогенной депривацией . [7] Снижение уровня андрогенов или предотвращение их попадания в клетки рака простаты часто приводит к уменьшению или замедлению роста рака простаты на какое-то время. Однако это лечение необходимо сочетать с лучевой терапией (ЛТ) [8], потому что ADT сама по себе не устраняет рак ; это просто снижает его агрессивность. [9]

Типы [ править ]

Метод, основанный на хирургии [ править ]

Он заключается в удалении яичек , органа, в котором синтезируются андрогены , у больных раком. Это наиболее радикальное лечение для прекращения выработки андрогенов. К тому же это самый простой и дешевый. Главный недостаток - хирургическая кастрация - это постоянный метод.

Методы, основанные на наркотиках [ править ]

Процесс синтеза тестостерона

Синтез тестостерона опосредуется цепочкой процессов, которые запускаются в нашем мозгу. Когда наш организм обнаруживает низкий уровень тестостерона, гипоталамус начинает вырабатывать LHRH, гормон, который, как только он поступает в гипофиз, активирует синтез LH (лютеинизирующего гормона). ЛГ попадает в яички, где вызывает образование тестостерона. [10] Есть два метода терапии андрогенной депривации, основанные на лекарствах. Один работает, не позволяя гипофизу выделять ЛГ, а другой блокирует способность организма использовать андрогены.

Существуют два разных лекарства, агонисты и антагонисты LHRH , которые снижают количество тестостерона, вырабатываемого яичками. Они работают, подавляя образование ЛГ в гипофизе. Агонисты LHRH вызывают внезапное повышение уровня тестостерона с последующим сильным падением, процесс, называемый обострением , тогда как антагонисты LHRH непосредственно снижают количество тестостерона. Агонисты и антагонисты LHRH, используемые в терапии андрогенной депривации, включают лейпрорелин , гозерелин , трипторелин , гистрелин , бусерелин и дегареликс .
Эти препараты вводятся под кожу, добиваясь того же результата, что и хирургическая кастрация . Хотя это намного дороже, мужчины, как правило, выбирают этот вариант, поскольку они обычно не хотят разрезать яички.
  • Антиандрогенная терапия
Надпочечники были обнаружены как еще один центр производства андрогенов даже после процесса кастрации. Поэтому было разработано дополнительное лечение, в котором используются антиандрогены, чтобы блокировать способность организма использовать любые андрогены. Клетки простаты содержат рецептор андрогенов (AR), который при стимуляции андрогенами, такими как тестостерон, способствует росту и поддерживает дифференцировку простаты. Однако эти сигналы, способствующие росту, могут быть проблематичными, если они возникают в раковой клетке. Антиандрогены могут проникать в клетки и предотвращать связывание тестостерона с рецепторными белками из-за их более высокого сродства к рецепторам андрогенов.
Основными антиандрогенами являются ацетат ципротерона , флутамид , нилутамид , бикалутамид и энзалутамид, которые вводятся в форме таблеток для приема внутрь.
Недавно были разработаны новые антиандрогены, которые нацелены на синтез тестостерона ( абиратерона ацетат и севитеронел ) или ядерную транслокацию AR ( энзалутамид , апалутамид и даролутамид ), а также комбинированные методы лечения ( галетерон ), которые могут лучше воздействовать на андроген-чувствительные клетки в сочетании с ADT. [11] Но они тоже могут иметь отрицательную отрицательную роль в развитии CRPC .

Влияние на мужскую сексуальность [ править ]

Кажется, что нормальная мужская сексуальность зависит от очень специфических и сложных гормональных паттернов, которые до конца не изучены. [12] Одно исследование предполагает, что АДТ может изменять гормональный баланс, необходимый для мужской сексуальной активности. С возрастом у мужчин уровень тестостерона снижается примерно на 1% в год после 30 лет; однако важно определить, является ли низкий уровень тестостерона следствием нормального старения или такого заболевания, как гипогонадизм. [13] Тестостерон играет важную роль в сексуальном функционировании; следовательно, естественное снижение уровня тестостерона может привести к снижению нормального сексуального функционирования. Дальнейшее снижение уровня тестостерона в сыворотке может отрицательно сказаться на нормальной сексуальной функции, что приведет к снижению качества жизни. [14]

Эректильная дисфункция не является редкостью после радикальной простатэктомии, и у мужчин, которые подвергаются ADT в дополнение к этому, вероятно, будет наблюдаться дальнейшее снижение их способности участвовать в проникающем половом акте, а также их желание делать это. [13] В исследовании, посвященном различиям в использовании ГнРГ-А (и подавляющего андрогены) или орхиэктомии, сообщается о различиях в сексуальном интересе, опыте эрекции и распространенности участия в сексуальной активности. У мужчин, у которых нет сексуального интереса, увеличилось с 27,6% до 63,6% после орхиэктомии и с 31,7% до 58,0% после ГнРГ-А; мужчин, у которых не было эрекции, увеличилось с 35,0% до 78,6%; а мужчин, которые не сообщали о сексуальной активности, увеличилось с 47,9% до 82,8% после орхиэктомии и с 45,0% до 80,2%. [14]Это исследование предполагает, что гонадолиберин-А и орхиэктомия оказывают схожее влияние на сексуальное функционирование. Порочный круг, в котором снижение уровня тестостерона приводит к снижению сексуальной активности, что, в свою очередь, приводит к еще большему снижению уровня как свободного, так и общего тестостерона. [12] Это демонстрирует важность андрогенов для поддержания половых структур и функций. [12] [15]

Побочные эффекты [ править ]

Хотя нацеливание на ось андрогенов имеет явное терапевтическое преимущество, его эффективность носит временный характер, поскольку клетки опухоли простаты адаптируются, чтобы выжить и расти. Было показано, что удаление андрогенов активирует эпителиально-мезенхимальный переход (EMT), нейроэндокринную трансдифференцировку (NEtD) и генные программы, подобные раковым стволовым клеткам . [16]

  • ЕМТ зарекомендовала себя в продвижении биологических фенотипов, связанных с прогрессированием опухоли (миграция / инвазия, выживаемость опухолевых клеток, свойства раковых стволовых клеток, устойчивость к радиации и химиотерапии) при многих типах рака человека.
  • NEtD при раке простаты связан с резистентностью к терапии, висцеральными метастазами и агрессивным заболеванием.
  • Фенотип раковых стволовых клеток связан с рецидивом заболевания, метастазированием и выживанием клеток в циркуляции в виде циркулирующих опухолевых клеток .

Таким образом, активация этих программ посредством ингибирования оси андрогенов обеспечивает механизм, с помощью которого опухолевые клетки могут адаптироваться, способствуя рецидиву и прогрессированию заболевания. [11]

Орхиэктомия, аналоги LHRH и антагонисты LHRH могут вызывать аналогичные побочные эффекты из-за изменений уровня половых гормонов (тестостерона). [17]

Для пациентов и их партнеров была разработана программа по распознаванию более обременительных побочных эффектов андрогенной депривации и управлению ими. Одна программа построена на основе книги 2014 года «Андрогенная депривационная терапия: важное руководство для пациентов с раком простаты и их близких», одобренной Канадской урологической ассоциацией. [18]

Недавние исследования показали, что АДТ может увеличивать риск болезни Альцгеймера или деменции. [19] Увеличение риска может быть связано с продолжительностью ADT. [20] Хотя некоторые исследования сообщают о снижении определенных областей когнитивных функций, таких как пространственные способности , внимание и вербальная память, связанных с ADT, данные в целом остаются противоречивыми. [21] [22] [23] Полезные профилактические меры могут включать , среди прочего, социальное взаимодействие , физические упражнения и « средиземноморскую диету ». [21]

См. Также [ править ]

  • Депривационная терапия эстрогенами
  • Максимальная андрогенная блокада

Ссылки [ править ]

  1. ^ Перлматтер и Lepor (2007). «Андрогенная депривационная терапия в лечении запущенного рака простаты» . Преподобный Урол . 9 Дополнение 1: S3–8. PMC  1831539 . PMID  17387371 .
  2. ^ «Рак предстательной железы - фокус 2 исследований, комментарий» . JAMA Internal Medicine, СМИ . 14 июля 2014 г.
  3. ↑ Грейс Л. Лу-Яо; Питер С. Альбертсен; Дирк Ф. Мур; и другие. (Сентябрь 2014 г.). «Результаты пятнадцатилетнего выживания после первичной андрогенной депривационной терапии для локализованного рака простаты» . JAMA Intern. Med . 174 (9): 1460–1467. DOI : 10,1001 / jamainternmed.2014.3028 . PMC 5499229 . PMID 25023796 .  
  4. ^ Quoc-Dien Trinh; Дебора Шраг (сентябрь 2014 г.). «Измерение эффективности андроген-депривационной терапии рака простаты в популяции Medicare. Адекватные данные не то же самое, что и не враг идеальных данных». JAMA Intern. Med . 174 (9): 1468–9. DOI : 10,1001 / jamainternmed.2014.1107 . PMID 25023522 . 
  5. ^ Карен Э. Хоффман; Цзянгун Ню; Ю Шэнь; и другие. (Сентябрь 2014 г.). «Вариации врачей в ведении рака простаты низкого риска: популяционное когортное исследование» . JAMA Intern. Med . 174 (9): 1450–9. DOI : 10,1001 / jamainternmed.2014.3021 . PMC 4372187 . PMID 25023650 .  
  6. ^ Анахед О'коннор (14 июля 2014). "Исследование скидок на терапию тестостероном при раннем раке простаты" . Нью-Йорк Таймс . «С этой терапией связано так много побочных эффектов, и действительно мало доказательств, подтверждающих ее использование», - сказала доктор Грейс Л. Лу-Яо, исследователь из Института рака Рутгерса в Нью-Джерси и ведущий автор отчета. опубликовано в понедельник в JAMA Internal Medicine. «Я бы сказал, что для большинства пациентов с локализованным раком простаты это не лучший вариант».
  7. ^ Бертон, Доминик GA; Гирибальди, Мария Г .; Муньос, Анислейдис; Халворсен, Кэтрин; Патель, Асмита; Жорда, Мерс; Перес-Стейбл, Карлос; Рай, Приямвада; Агульник Ирина Юрьевна (27 июня 2013 г.). Агульник Ирина Юрьевна (ред.). «Вызванное лишением андрогенов старение способствует разрастанию резистентных к андрогенам раковых клеток простаты» . PLOS ONE . 8 (6): e68003. Bibcode : 2013PLoSO ... 868003B . DOI : 10.1371 / journal.pone.0068003 . PMC 3695935 . PMID 23840802 .  
  8. ^ Вард, Падрейг; Мейсон, Малькольм; Дин, Кейью; Киркбрайд, Питер; Брандейдж, Майкл; Коуэн, Ричард; Господарович, Мэри; Сандерс, Карен; Косташук, Эдмунд; Свонсон, Грег; Парикмахер, Джим; Хильц, Андреа; Пармар, Махеш КБ; Сатья, Джинка; Андерсон, Джон; Хейтер, Чарльз; Хетерингтон, Джон; Sydes, Matthew R .; Парулекар, Венди; для исследователей NCIC CTG PR.3 / MRC UK PR07 (2011). «Комбинированная андрогенная депривация и лучевая терапия при местнораспространенном раке простаты: рандомизированное исследование фазы 3» . Ланцет . 378 (9809): S2104–2111. DOI : 10.1016 / s0140-6736 (11) 61095-7 . PMC 3243932 . PMID 22056152 .  «Комбинированная андрогенная депривация и лучевая терапия при местнораспространенном раке простаты: рандомизированная фаза 3»
  9. ^ Science Daily
  10. ^ Руководство по раку простаты
  11. ^ а б Нури, М; Ratther, E; Стилиану, Н. Nelson, CC; Hollier, BG; Уильямс, ED (2014). «Андроген-таргетная терапия, вызванная эпителиальной мезенхимальной пластичностью и нейроэндокринной трансдифференцировкой при раке простаты: возможность вмешательства» . Фасад Онкол . 4 : 370. DOI : 10,3389 / fonc.2014.00370 . PMC 4274903 . PMID 25566507 .  
  12. ^ а б в Маццола, CR; Малхолл, JP (2012). «Влияние терапии андрогенной депривации на сексуальную функцию» . Азиатский журнал андрологии . 14 (2): 198–203. DOI : 10.1038 / aja.2011.106 . PMC 3735098 . PMID 22231298 .  
  13. ^ а б (2012). Тестостероновая терапия: ключ к мужской жизненной силе? Получено с: http://www.mayoclinic.com/health/testosterone-therapy/MC00030.
  14. ^ a b Sharifi, N .; Gulley, JL; Дахут, WL (2005). «Андрогенная депривационная терапия рака простаты» . Журнал Американской медицинской ассоциации . 294 (2): 238–244. DOI : 10,1001 / jama.294.2.238 . PMID 16014598 . 
  15. ^ «Дефицит тестостерона» . Дата обращения 5 мая 2015 .
  16. ^ Ноури М, Caradec Дж, Lubik А.А., Ли Н, Hollier Б.Г., Такхар М, Altimirano-Димас М, Чен М, Рошане-Moniri М, Батлер М, Леман М, Бишоп Дж, Чыонг S, Хуанг SC, Cochrane D, Кокс М., Коллинз С., Глив М., Эрхо Н., Альшалафа М., Дависиони Е., Нельсон С., Грегори-Эванс С., Карнес Р. Дж., Дженкинс Р. Б., Кляйн Е. А., Буттиан Р. (январь 2017 г.). «Вызванное терапией перепрограммирование развития клеток рака простаты и приобретенная резистентность к терапии» . Oncotarget . 8 (12): 18949–18967. DOI : 10.18632 / oncotarget.14850 . PMC 5386661 . PMID 28145883 .  
  17. ^ Medline Аннотация
  18. ^ LIFEonADT
  19. ^ Джавадеваппа, Равишанкар; Чхатре, Сумедха; Малкович, Брюс; Парих, Рави; Гуццо, Томас; Вейн, Алан (2019-07-03). «Связь между использованием терапии депривации андрогенов и диагностикой деменции у мужчин с раком простаты» . Сеть JAMA открыта . 20192 (7): e196562. DOI : 10,1001 / jamanetworkopen.2019.6562 . PMC 6613289 . PMID 31268539 .  
  20. ^ Nead, Кевин Т .; Гаскин, Грег; Честер, Кариад; Свишер-МакКлюр, Сэмюэл; Дадли, Джоэл Т .; Липер, Николас Дж .; Шах, Нигам Х. (20 февраля 2016 г.). «Андрогенная депривационная терапия и будущий риск болезни Альцгеймера» . Журнал клинической онкологии . 34 (6): 566–571. DOI : 10.1200 / JCO.2015.63.6266 . ISSN 1527-7755 . PMC 5070576 . PMID 26644522 .   
  21. ^ a b Cherrier, Monique M .; Хигано, Селестия С. (1 февраля 2020 г.). «Влияние терапии депривации андрогенов на настроение, познание и риск развития AD» . Урологическая онкология: семинары и оригинальные исследования . 38 (2): 53–61. DOI : 10.1016 / j.urolonc.2019.01.021 . ISSN 1078-1439 . PMID 30862408 .  
  22. ^ Джамадар, Рода J; Уинтерс, Мэри Дж; Маки, Полина М (март 2012). «Когнитивные изменения, связанные с ADT: обзор литературы» . Азиатский журнал андрологии . 14 (2): 232–238. DOI : 10.1038 / aja.2011.107 . ISSN 1008-682X . PMC 3735092 . PMID 22343495 .   
  23. ^ МакХью, Деаглан Дж .; Рут, Джеймс С .; Нельсон, Кристиан Дж .; Моррис, Майкл Дж. (1 апреля 2018 г.). «Андрогенная депривационная терапия, деменция и когнитивная дисфункция у мужчин с раком простаты: сколько дыма и сколько огня?» . Рак . 124 (7): 1326–1334. DOI : 10.1002 / cncr.31153 . ISSN 0008-543X . PMC 5885282 . PMID 29338083 .   Что касается снижения когнитивных функций, хотя авторы предлагают биологически обоснованное обоснование развития когнитивных нарушений при ADT, многие из исследований являются небольшими, методологически ошибочными, но вызывают гипотезы. Они не образуют совокупности работ, которые могут независимо подтвердить вывод или изменение на практике.