Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Rab семейство белков является членом Ras надсемейства малых G белков . [1] В настоящее время у человека идентифицировано около 70 типов Rabs . [2] Rab-белки обычно имеют складку GTPase , которая состоит из шестицепочечного бета-листа, фланкированного пятью альфа-спиралями . [3] Rab GTPases регулируют многие этапы мембранного транспорта, включая образование пузырьков, движение пузырьков вдоль актина и тубулина.сети и слияние мембран. Эти процессы составляют путь, по которому белки клеточной поверхности транспортируются от Гольджи к плазматической мембране и рециркулируются. Рециркуляция поверхностных белков возвращает на поверхность белки, функция которых включает перенос другого белка или вещества внутри клетки, такого как рецептор трансферрина, или служит средством регулирования количества определенных типов белковых молекул на поверхности.

Функция [ править ]

4 этапа транспорта везикул

Rab-белки представляют собой периферические мембранные белки , прикрепленные к мембране через липидную группу, ковалентно связанную с аминокислотой. В частности, Rab закреплены через пренильные группы на двух цистеинах на С-конце. Белки сопровождения Rab (REP) доставляют вновь синтезированный и пренилированный Rab к целевой мембране, связывая гидрофобные нерастворимые пренильные группы и перенося Rab через цитоплазму. Затем липидные пренильные группы могут вставляться в мембрану, закрепляя Rab на цитоплазматической стороне везикулы или плазматической мембране. Поскольку Rab-белки прикреплены к мембране через гибкую С-концевую область, их можно рассматривать как «воздушный шар на нитке».

Rabs переключаются между двумя конформациями: неактивной формой, связанной с GDP (гуанозиндифосфат), и активной формой, связанной с GTP (гуанозинтрифосфатом). Фактор обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF) катализирует превращение GDP-связанной формы в GTP-связанную форму, тем самым активируя Rab. Собственный GTP-гидролиз Rabs может быть усилен белком, активирующим GTPase (GAP).приводит к инактивации Rab. REP несут только GDP-связанную форму Rab, и Rab эффекторы, белки, с которыми Rab взаимодействует и через которые он функционирует, связывают только GTP-связанную форму Rab. Эффекторы Rab очень разнородны, и каждая изоформа Rab имеет множество эффекторов, через которые она выполняет множество функций. Специфическое связывание эффектора с белком Rab позволяет белку Rab быть эффективным, и, наоборот, сдвиг конформации белка Rab в неактивное состояние приводит к диссоциации эффектора от белка Rab. [4]

Эффекторные белки выполняют одну из четырех различных функций.

  1. Расфокусировка, выбор и покрытие груза
  2. Транспорт везикул
  3. Удаление оболочки и фиксация везикул
  4. Слияние пузырьков [4]

После слияния мембран и диссоциации эффектора Rab возвращается обратно в исходную мембрану. Ингибитор диссоциации ВВП (GDI) связывает пренила группу неактивной, ВВП-связанной формы Rab, ингибирует обмен ВВП для ГТФА (который будет повторно активировать БОА) и обеспечивает Rab к своей первоначальной мембране.

Клиническое значение [ править ]

Rab-белки и их функции важны для правильного функционирования органелл , и поэтому, когда любое отклонение вносится в цикл Rab-белка, возникают физиологические болезненные состояния. [5]

Хороидеремия [ править ]

Хориидеремия вызвана мутацией потери функции в гене CHM, который кодирует белок сопровождения Rab (REP-1). REP-1 и REP-2 (белок, подобный REP-1) помогают в пренилировании и транспорте Rab-белков. [6] Rab27 преимущественно зависит от REP-1 для пренилирования, что может быть основной причиной хориидеремии. [7]

Умственная отсталость [ править ]

Было показано, что мутации в гене GDI1 приводят к Х-сцепленной неспецифической умственной отсталости . В исследовании, проведенном на мышах, носители делеции гена GDI1 показали заметные отклонения в формировании кратковременной памяти и паттернах социального взаимодействия. Отмечено, что социальные и поведенческие модели, проявляемые у мышей, которые являются носителями белка GDI1, аналогичны тем, которые наблюдаются у людей с такой же делецией. Было показано, что потеря гена GDI1 с помощью экстрактов мозга мутантных мышей приводит к накоплению белков Rab4 и Rab5, таким образом подавляя их функцию. [4]

Рак / канцерогенез [ править ]

Данные показывают, что сверхэкспрессия Rab GTPases имеет поразительную связь с канцерогенезом , например, при раке простаты. [8] [9] Существует множество механизмов, с помощью которых дисфункция Rab-белка вызывает рак. Чтобы назвать несколько, повышенная экспрессия онкогенного Rab1, наряду с белками Rab1A, способствует росту опухолей, часто с плохим прогнозом. Сверхэкспрессия Rab23 связана с раком желудка . Помимо непосредственного возникновения рака, нарушение регуляции белков Rab также связано с прогрессированием уже существующих опухолей и способствует их злокачественному развитию. [5]

Болезнь Паркинсона [ править ]

Мутации белка Rab39b связаны с умственной отсталостью, связанной с Х-хромосомой, а также с редкой формой болезни Паркинсона . [10]

Типы белков Rab [ править ]

К настоящему времени у человека идентифицировано около 70 различных Rab. [2] Они в основном участвуют в переносе пузырьков. Их сложность можно понять, если рассматривать их как адресные метки для трафика пузырьков, определяющие идентичность и маршрутизацию пузырьков. В скобках показаны эквивалентные названия в модельных организмах Saccharomyces cerevisiae [11] и Aspergillus nidulans . [12]

ИмяСубклеточное расположение
RAB1 (Ypt1, RabO)аппарат Гольджи
RAB2AER, сеть цис-Гольджи
RAB2B
RAB3Aсекреторные и синаптические везикулы
RAB4Aпереработка эндосом
RAB4B
RAB5Aпокрытые клатрином везикулы, плазматические мембраны
RAB5C (Vps21, RabB)ранние эндосомы
RAB6A (Ypt6, RabC)Сеть Гольджи и транс-Гольджи
RAB6B
RAB6C
RAB6D
RAB7 (Ypt7, RabS)поздние эндосомы, вакуоли
RAB8Aбазолатеральные секреторные пузырьки
RAB8B
RAB9Aпоздняя эндосома, сеть транс-Гольджи
RAB9B
RAB11A (Ypt31, RabE)рециклинг эндосом, экзоцитарных носителей пост-Гольджи
RAB14ранние эндосомы
RAB18липидные капли, Гольджи, эндоплазматический ретикулум
RAB25мелкомасштабный транспорт, промотор для развития опухоли [13]
RAB39Aсвязывает каспазу-1 в инфламмасоме

Другие Rab-белки [ править ]

  • RAB13
  • RAB23
  • RAB27
  • RAB17
  • РАБИФ

Ссылки [ править ]

  1. ^ Штенмарк Н, Olkkonen В. М. (2001). «Семейство Rab GTPase» . Геномная биология . 2 (5): ОБЗОРЫ 3007. DOI : 10.1186 / GB-2001-2-5-reviews3007 . PMC  138937 . PMID  11387043 .
  2. ^ а б Сето, Синтаро; Цудзимура, Кунио; Хорий, Тошинобу; Койде, Юкио (2014-01-01), Хаят, Массачусетс (ред.), «Глава 10 - Выживание микобактерий в альвеолярных макрофагах в результате ингибирования образования аутофагосом коронином-1a» , Аутофагия: рак, другие патологии, воспаление, Иммунитет, инфекции, и старение , Амстердам:. Academic Press, стр 161-170, DOI : 10.1016 / b978-0-12-405877-4.00010-х , ISBN 978-0-12-405877-4, получено 19.11.2020
  3. ^ Hutagalung AH, Новик PJ (январь 2011). «Роль Rab GTPases в мембранном движении и клеточной физиологии» . Физиологические обзоры . 91 (1): 119–49. DOI : 10.1152 / Physrev.00059.2009 . PMC 3710122 . PMID 21248164 .  
  4. ^ a b c Seabra MC, Mules EH, Hume AN ​​(январь 2002 г.). «Rab GTPases, внутриклеточный трафик и болезнь». Тенденции в молекулярной медицине . 8 (1): 23–30. DOI : 10.1016 / s1471-4914 (01) 02227-4 . PMID 11796263 . 
  5. ^ a b Tzeng HT, Wang YC (октябрь 2016 г.). «Rab-опосредованный перенос пузырьков при раке» . Журнал биомедицинских наук . 23 (1): 70. DOI : 10,1186 / s12929-016-0287-7 . PMC 5053131 . PMID 27716280 .  
  6. ^ Cremers FP, Armstrong SA, Seabra MC, Brown MS, Goldstein JL (январь 1994). «REP-2, белок сопровождения Rab, кодируемый геном, подобным хориидеремии». Журнал биологической химии . 269 (3): 2111–7. PMID 8294464 . 
  7. ↑ Seabra MC, Ho YK, Anant JS (13 октября 1995 г.). «Недостаточное геранилгеранилирование Ram / Rab27 при хоридеремии» . Журнал биологической химии . 270 (41): 24420–24427. DOI : 10.1074 / jbc.270.41.24420 . PMID 7592656 . 
  8. ↑ Johnson IR, Parkinson-Lawrence EJ, Shandala T, Weigert R, Butler LM, Brooks DA (декабрь 2014 г.). «Измененный биогенез эндосом при раке простаты имеет биомаркерный потенциал» . Молекулярные исследования рака . 12 (12): 1851–62. DOI : 10.1158 / 1541-7786.MCR-14-0074 . PMC 4757910 . PMID 25080433 .  
  9. ^ Johnson IR, Parkinson-Lawrence EJ, Keegan H, Spillane CD, Barry-O'Crowley J, Watson WR и др. (Ноябрь 2015 г.). "Экспрессия эндосомных генов: новый индикатор прогноза для пациентов с раком простаты?" . Oncotarget . 6 (35): 37919–29. DOI : 10.18632 / oncotarget.6114 . PMC 4741974 . PMID 26473288 .  
  10. ^ Lesage S, Bras J, Cormier-Dequaire F, Condroyer C, Nicolas A, Darwent L, Guerreiro R, Majounie E, Federoff M, Heutink P, Wood NW, Gasser T, Hardy J, Tison F, Singleton A, Brice A (Июнь 2015 г.). «Мутации с потерей функции в RAB39B связаны с типичной болезнью Паркинсона с ранним началом» . Неврология. Генетика . 1 (1): e9. DOI : 10.1212 / NXG.0000000000000009 . PMC 4821081 . PMID 27066548 .  
  11. ^ "База данных генома Saccharomyces (SGD)" . Yeast Genome Org . Стэндфордский Университет.
  12. ^ «База данных генома Aspergillus (AspGD)» . Стэндфордский Университет.
  13. ^ Кесслер D, Грюн ГХ, Хайдер D, J Моргнер, Reis Н, Schmid кВт, Jendrossek В (2012). «Действие малых GTPases Rab11 и Rab25 в переносе пузырьков во время миграции клеток» . Клеточная физиология и биохимия . 29 (5–6): 647–56. DOI : 10.1159 / 000295249 . PMID 22613965 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • rab + G-Proteins в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)