Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Ингибиторы обратной транскриптазы ( ДТТЫ ) представляют собой класс антиретровирусных препаратов используются для лечения ВИЧ - инфекции или СПИДА , а в некоторых случаях гепатита . ИРО подавляют активность обратной транскриптазы , вирусной ДНК-полимеразы, которая необходима для репликации ВИЧ и других ретровирусов .

Механизм [ править ]

Когда ВИЧ инфицирует клетку, обратная транскриптаза копирует вирусный геном одноцепочечной РНК в двухцепочечную вирусную ДНК . Затем вирусная ДНК интегрируется в хромосомную ДНК хозяина, которая затем позволяет клеточным процессам хозяина, таким как транскрипция и трансляция, воспроизводить вирус. ИРО блокируют ферментативную функцию обратной транскриптазы и препятствуют завершению синтеза двухцепочечной вирусной ДНК, тем самым предотвращая размножение ВИЧ.

Аналогичный процесс происходит с другими типами вирусов. Например, вирус гепатита B несет свой генетический материал в форме ДНК и для репликации использует РНК-зависимую ДНК-полимеразу. Некоторые из тех же соединений, которые используются в качестве ИРО, также могут блокировать репликацию HBV; при таком использовании их называют ингибиторами полимеразы.

Типы [ править ]

ИРТ бывают трех видов:

  • Ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидных аналогов (НАРТИ или НИОТ)
  • Ингибиторы обратной транскриптазы нуклеотидных аналогов (NtARTI или NtRTI)
  • Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
  • Ингибитор транслокации обратной транскриптазы нуклеозидов (НИОТ). [1]

Противовирусный эффект от НИОТ и NtRTIs является по существу тем же самым ; они являются аналогами природных дезоксинуклеотидов, необходимых для синтеза вирусной ДНК, и они конкурируют с природными дезоксинуклеотидами за включение в растущую цепь вирусной ДНК. Однако, в отличие от природных дезоксинуклеотидных субстратов, НИОТ и НИОТ не имеют 3'-гидроксильной группы в дезоксирибозной части. В результате после включения NRTI или NtRTI следующий поступающий дезоксинуклеотид не может образовывать следующую 5'-3'- фосфодиэфирную связь, необходимую для удлинения цепи ДНК. Таким образом, при включении НИОТ или НИОТ синтез вирусной ДНК останавливается, и этот процесс известен как обрыв цепи . Все НИОТ и НИОТ классифицируются какконкурентные субстратные ингибиторы . К сожалению, НИОТ / НИОТ конкурируют в качестве субстратов не только для синтеза вирусной ДНК , но и для синтеза ДНК хозяина , действуя как терминаторы цепи для обоих. Первый объясняет противовирусный эффект НИОТ / НИОТ , а второй объясняет их лекарственную токсичность / побочные эффекты .

Напротив, у ННИОТ совершенно другой механизм действия. ННИОТ блокируют обратную транскриптазу, связываясь непосредственно с ферментом. ННИОТ не встраиваются в вирусную ДНК, как НИОТ, а вместо этого ингибируют перемещение белковых доменов обратной транскриптазы, которые необходимы для осуществления процесса синтеза ДНК. Поэтому ННИОТ классифицируются как неконкурентные ингибиторы обратной транскриптазы.

Ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидных аналогов (НАРТИ или НИОТ)[ редактировать ]

Ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидных аналогов (НАРТИ или НИОТ) составляют первый класс разработанных антиретровирусных препаратов. Для включения в вирусную ДНК НИОТ должны быть активированы в клетке путем добавления трех фосфатных групп к их дезоксирибозному фрагменту с образованием трифосфатов НИОТ. Эта стадия фосфорилирования осуществляется ферментами клеточной киназы . НИОТ могут вызывать нарушение митохондрий, что приводит к ряду побочных эффектов, включая симптоматический лактоацидоз. [2]

  • Зидовудин , также называемый AZT, ZDV и азидотимидином, имеет торговое название ретровир. Зидовудин был первым антиретровирусным препаратом, одобренным FDA для лечения ВИЧ.
  • Диданозин , также называемый ddI, с торговыми названиями Videx и Videx EC, был вторым антиретровирусным препаратом, одобренным FDA. Это аналог аденозина.
  • Зальцитабин , также называемый ddC и дидезоксицитидином, имеет торговое название Hivid. Этот препарат был прекращен производителем.
  • Ставудин , также называемый d4T, имеет торговые наименования Zerit и Zerit XR.
  • Ламивудин , также называемый 3TC, имеет торговое название Зеффикс и Эпивир. Он одобрен для лечения как ВИЧ, так и гепатита B.
  • Абакавир , также называемый ABC, имеет торговое название Зиаген и является аналогом гуанозина.
  • Эмтрицитабин , также называемый FTC, имеет торговое название Эмтрива (ранее - Ковирацил). По структуре подобен ламивудину, он одобрен для лечения ВИЧ и проходит клинические испытания на гепатит B.
  • Энтекавир , также называемый ETV, представляет собой аналог гуанозина, используемый при гепатите B под торговым названием Baraclude. Он не одобрен для лечения ВИЧ.
  • Трувада , изготовленная из эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата, используется для лечения и профилактики ВИЧ. Он одобрен для профилактики ВИЧ в США и производится компанией Gilead.

Ингибиторы обратной транскриптазы нуклеотидных аналогов (NtARTI или NtRTI)[ редактировать ]

Как описано выше, клетки-хозяева фосфорилируют аналоги нуклеозидов до аналогов нуклеотидов . Последние служат ядовитыми строительными блоками ( терминаторами цепи ) как для вирусной ДНК, так и для ДНК хозяина, вызывая соответственно желаемый противовирусный эффект и токсичность / побочные эффекты лекарств . Прием ингибиторов обратной транскриптазы аналога фосфонатных нуклеотидов (NtARTI или NtRTI) напрямую устраняет начальную стадию фосфорилирования , но ферменты хозяина все еще должны фосфорилировать аналог фосфонатного нуклеотида до состояния фосфонат-дифосфат для противовирусной активности. Эти молекулы были впервые синтезированы Антонином Холи вЧешская академия наук , коммерциализация осуществляется компанией Gilead .

  • Тенофовир , также известный как TDF, представляет собой так называемое «пролекарство», в котором активное соединение дезактивируется молекулярной боковой цепью, которая растворяется в организме человека, позволяя низкой дозе тенофовира достичь желаемой активности. Одним из примеров формы пролекарства является тенофовир дизопроксил фумарат с торговым названием Viread (Gilead Sciences Inc USA). Он одобрен в США для лечения как ВИЧ, так и гепатита B.
  • Адефовир , также известный как ADV или бис-ПОМ PMPA, имеет торговые наименования Preveon и Hepsera . Он не одобрен FDA для лечения ВИЧ из-за проблем токсичности, но более низкая доза одобрена для лечения гепатита B.

Хотя НИОТ / НИОТ часто перечисляются в хронологическом порядке, это нуклеозидные / нуклеотидные аналоги цитидина, гуанозина, тимидина и аденозина:

  • Аналоги тимидина: зидовудин (AZT) и ставудин (d4T)
  • Аналоги цитидина: зальцитабин (ddC), ламивудин (3TC) и эмтрицитабин (FTC)
  • Аналоги гуанозина: абакавир (ABC) и энтекавир (ETV)
  • Аналоги аденозина: диданозин (ddI), тенофовир (TDF) и адефовир (ADV)

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)[ редактировать ]

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) представляют собой третий класс разработанных антиретровирусных препаратов. Во всех случаях патенты остаются в силе до 2007 года. Этот класс препаратов был впервые описан в Институте медицинских исследований Rega ( Бельгия ).

  • Эфавиренц имеет торговые названия Sustiva и Stocrin.
  • Невирапин имеет торговое название Вирамун.
  • Делавирдин , который в настоящее время используется редко, имеет торговое название Rescriptor.
  • Этравирин имеет торговое название Intelence и был одобрен FDA в 2008 году.
  • Рилпивирин имеет торговое название Edurant и был одобрен FDA в мае 2011 года.
  • Доравирин (MK-1439), также называемый пифельтро, представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, разработанный Merck & Co. для использования при лечении ВИЧ / СПИДа . В августе 2018 года FDA одобрило доравирин . Он также используется в комбинированной таблетке как доравирин / ламивудин / тенофовир дизопроксил фумарат (Delstrigo).

Ингибитор транслокации обратной транскриптазы нуклеозидов (НИОТ) [ править ]

Это новый класс противовирусных препаратов, МК-8591 или Ислатравир - первое средство этой группы. Islatravir был разработан Merck & Co. . Это пероральный противовирусный препарат длительного действия, тестируемый как АРТ против ВИЧ-1.

Ингибиторы Портманто [ править ]

Исследователи разработали молекулы, которые вдвойне ингибируют как обратную транскриптазу (RT), так и интегразу (IN). Эти препараты представляют собой разновидность « ингибиторов портманто ».

Механизмы устойчивости к ингибиторам обратной транскриптазы [ править ]

В то время как НИОТ и ННИОТ одинаково эффективны в прекращении синтеза ДНК и репликации ВИЧ, ВИЧ может и в конечном итоге развивает механизмы, которые придают устойчивость вируса к лекарствам. ВИЧ-1 RT не поддерживает корректуру. Это, в сочетании с избирательным давлением со стороны препарата, приводит к мутациям в обратной транскриптазе, которые делают вирус менее чувствительным к НИОТ и ННИОТ. Аспартатные остатки 110, 185 и 186 в домене полимеразы обратной транскриптазы важны для связывания и включения нуклеотидов. Боковые цепи остатков K65, R72 и Q151 взаимодействуют со следующим входящим нуклеотидом. Также важен L74, который взаимодействует с цепью-шаблоном, чтобы позиционировать ее для спаривания оснований с нуклеотидом. Мутация этих ключевых аминокислот приводит к уменьшению включения аналогов.

Устойчивость к НИОТ [ править ]

Существует два основных механизма устойчивости к НИОТ. Первый - это уменьшение включения аналога нуклеотида в ДНК по сравнению с нормальным нуклеотидом. Это является результатом мутаций в N-концевом полимеразном домене обратной транскриптазы, которые снижают сродство фермента или его способность связываться с лекарством. Ярким примером этого механизма является мутация M184V, которая придает устойчивость к ламивудину (3TC) и эмтрицитабину (FTC). [3] [4] Другой хорошо изученный набор мутаций - это комплекс Q151M, обнаруженный в ВИЧ с множественной лекарственной устойчивостью, который снижает эффективность обратной транскриптазы при включении НИОТ, но не влияет на включение естественных нуклеотидов. Комплекс включает мутацию Q151M наряду с A62V, V75I, F77L и F116Y. [5] [6] Вирус с одним только Q151M обладает промежуточной устойчивостью к зидовудину (AZT), диданозину (ddI), зальцитабину (ddC), ставудину (d4T) и незначительно устойчив к абакавиру (ABC). [7] [8] Вирус с Q151M в комплексе с четырьмя другими мутациями становится высокоустойчивым к указанным выше препаратам, а также к ламивудину (3TC) и эмтрицитабину (FTC). [8] [9]

Второй механизм - это удаление или гидролитическое удаление включенного лекарственного средства или пирофосфоролиз . Это обратная полимеразной реакции, в которой пирофосфат / PPI, высвобождаемый во время включения нуклеотидов, реагирует с включенным лекарственным средством (монофосфатом), что приводит к высвобождению трифосфатного лекарственного средства. Это «разблокирует» цепочку ДНК, позволяя ее удлинить и продолжить репликацию. [10] Мутации, усиливающие вырезание, обычно M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y / F и K219E / Q, выбираются аналогами тимидина AZT и D4T; и поэтому называются мутациями аналога тимидина (ТАМ). [10] [11] [12]Другие мутации, включая вставки и делеции на фоне вышеупомянутых мутаций, также придают устойчивость через усиленное иссечение. [8]

Устойчивость к ННИОТ [ править ]

ННИОТ не связываются с активным сайтом полимеразы, а находятся в менее консервативном кармане рядом с активным сайтом в субдомене p66. Их связывание приводит к конформационному изменению обратной транскриптазы, что искажает положение остатков, связывающих ДНК, ингибируя полимеризацию. [13] Мутации в ответ на ННИОТ снижают связывание препарата с этим карманом. Лечение по схеме, включающей эфавиренц (EFV) и невирапин (NVP), обычно приводит к мутациям L100I, Y181C / I, K103N, V106A / M, V108I, Y188C / H / L и G190A / S. [14] Существует три основных механизма устойчивости к ННИОТ. В первых НИОТ мутации нарушают специфические контакты между ингибитором и связывающим карманом ННИОТ. Примером этого являются K103N и K101E, которые находятся у входа в карман,[15] [16] блокирование входа / связывания препарата. Второй механизм - нарушение важных взаимодействий внутри кармана. Например, Y181C и Y188L приводят к потере важных ароматических колец, участвующих в связывании NNRTI. [17] [18] Третий тип мутаций приводит к изменению общей конформации или размера связывающего кармана ННИОТ. Примером может служить G190E, который создает стерический объем в кармане, оставляя мало или совсем не оставляя места для плотного связывания ННИОТ. [19] [20]

См. Также [ править ]

  • Открытие и разработка ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы
  • Ингибиторы протеазы
  • Открытие и разработка нуклеозидных и нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы

Ссылки [ править ]

  1. ^ Ислатравир
  2. ^ Классенс, Янн-Эрик; Chiche, Жан-Даниэль; Мира, Жан-Поль; Кариу, Ален (2003). «От кабинета до постели больного: тяжелый лактоацидоз у пациентов с ВИЧ, получавших ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидных аналогов». Критическая помощь . PMID  12793872 .
  3. ^ Хачия, А; Кодама, EN; Шукманн, ММ; Кирби, штат Калифорния; Михайлидис, Э; Сакагами, Й; Ока, S; Сингх, К.; Сарафианос С.Г. (2011). Амвросий, Зандреа (ред.). «K70Q добавляет высокий уровень устойчивости к тенофовиру обратной транскриптазе ВИЧ« Q151M complex »посредством усиленного механизма дискриминации» . PLOS ONE . 6 (1): e16242. Bibcode : 2011PLoSO ... 616242H . DOI : 10.1371 / journal.pone.0016242 . PMC 3020970 . PMID 21249155 .  
  4. ^ Сарафианос, SG; Дас, К; Кларк-младший, AD; Дин, Дж; Boyer, PL; Хьюз, SH; Арнольд, Э (1999). «Устойчивость к ламивудину (3TC) обратной транскриптазы ВИЧ-1 связана с стерическими затруднениями с бета-разветвленными аминокислотами» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (18): 10027–32. Bibcode : 1999PNAS ... 9610027S . DOI : 10.1073 / pnas.96.18.10027 . PMC 17836 . PMID 10468556 .  
  5. ^ Шафер, RW; Козал, MJ; Винтерс, Массачусетс; Иверсен, AK; Каценштейн, Д.А.; Рагни, М.В. Мейер Ва, 3-й; Gupta, P; и другие. (1994). «Комбинированная терапия с зидовудином и диданозином позволяет отбирать устойчивые к лекарствам штаммы вируса иммунодефицита человека типа 1 с уникальными паттернами мутаций гена pol». Журнал инфекционных болезней . 169 (4): 722–9. DOI : 10.1093 / infdis / 169.4.722 . PMID 8133086 . 
  6. ^ Иверсен, AK; Шафер, RW; Верли, К; Винтерс, Массачусетс; Mullins, JI; Чезебро, Б; Мериган, TC (1996). «Штаммы вируса иммунодефицита человека типа 1 с множественной лекарственной устойчивостью, полученные в результате комбинированной антиретровирусной терапии» . Журнал вирусологии . 70 (2): 1086–90. DOI : 10,1128 / JVI.70.2.1086-1090.1996 . PMC 189915 . PMID 8551567 .  
  7. ^ Маэда, Y; Venzon, DJ; Мицуя, Х (1998). «Измененная лекарственная чувствительность, приспособленность и эволюция вируса иммунодефицита человека типа 1 с мутациями гена pol, придающими устойчивость к мультидидезоксинуклеозидам» . Журнал инфекционных болезней . 177 (5): 1207–13. DOI : 10.1086 / 515282 . PMID 9593005 . 
  8. ^ а б в Мацуми, S; Kosalaraksa, P; Цанг, H; Кавлик, М.Ф .; Харада, S; Мицуя, Х (2003). «Пути появления мульти-дидезоксинуклеозид-устойчивых вариантов ВИЧ-1». СПИД . 17 (8): 1127–37. DOI : 10.1097 / 00002030-200305230-00003 . PMID 12819513 . 
  9. ^ Гао, штаб-квартира; Boyer, PL; Сарафианос С.Г .; Арнольд, Э; Хьюз, SH (2000). «Роль стерических препятствий в 3TC устойчивости обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека типа 1» . Журнал молекулярной биологии . 300 (2): 403–18. DOI : 10.1006 / jmbi.2000.3823 . PMID 10873473 . 
  10. ^ а б Мейер, PR; Matsuura, SE; Миан, AM; Итак, AG; Скотт, Вашингтон (1999). «Механизм устойчивости к AZT: увеличение нуклеотид-зависимого разблокирования праймера мутантной обратной транскриптазой ВИЧ-1». Молекулярная клетка . 4 (1): 35–43. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (00) 80185-9 . PMID 10445025 . 
  11. ^ Boyer, PL; Сарафианос С.Г .; Арнольд, Э; Хьюз, SH (2001). «Селективное удаление AZTMP с помощью обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, устойчивого к лекарствам» . Журнал вирусологии . 75 (10): 4832–42. DOI : 10,1128 / JVI.75.10.4832-4842.2001 . PMC 114238 . PMID 11312355 .  
  12. ^ Арион, D; Кошик, Н; Маккормик, S; Борков, Г; Парняк, М.А. (1998). «Фенотипический механизм устойчивости ВИЧ-1 к 3'-азидо-3'-дезокситимидину (AZT): повышенная процессивность полимеризации и повышенная чувствительность к пирофосфату мутантной вирусной обратной транскриптазы». Биохимия . 37 (45): 15908–17. DOI : 10.1021 / bi981200e . PMID 9843396 . 
  13. ^ Де Клерк, E (1998). «Роль ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ) в терапии ВИЧ-1 инфекции». Противовирусные исследования . 38 (3): 153–79. DOI : 10.1016 / S0166-3542 (98) 00025-4 . PMID 9754886 . 
  14. ^ Джонсон, Вирджиния; Brun-Vezinet, F; Clotet, B; Гунтхард, ВЧ; Курицкес, Д.Р .; Пиллэй, Д; Шапиро, JM; Ричман, Д.Д. (2009). «Обновление мутаций лекарственной устойчивости ВИЧ-1: декабрь 2009 г.». Темы в медицине ВИЧ . 17 (5): 138–45. PMID 20068260 . 
  15. ↑ Дас, Калян; Сарафианос С.Г .; Кларк-младший, AD; Boyer, PL; Хьюз, SH; Арнольд, Э (2007). «Кристаллические структуры клинически значимой двойной мутантной обратной транскриптазы Lys103Asn / Tyr181Cys ВИЧ-1 в комплексах с АТФ и ненуклеозидным ингибитором HBY 097». J Mol Biol . 365 (1): 77–89. DOI : 10.1016 / j.jmb.2006.08.097 . PMID 17056061 . 
  16. ^ Hsiou, Y; Дин, Дж; Дас, К; Кларк-младший, AD; Boyer, PL; Lewi, P; Янссен, Пенсильвания; Kleim, JP; и другие. (2001). «Мутация Lys103Asn ОТ ВИЧ-1: новый механизм лекарственной устойчивости» . Журнал молекулярной биологии . 309 (2): 437–45. DOI : 10.1006 / jmbi.2001.4648 . PMID 11371163 . 
  17. ^ Рен, Дж; Николс, К; Bird, L; Чемберлен, П; Уивер, К; Короткие, S; Стюарт, доктор медицины; Заикание, ДК (2001). «Структурные механизмы лекарственной устойчивости к мутациям в кодонах 181 и 188 в обратной транскриптазе ВИЧ-1 и повышенная устойчивость ненуклеозидных ингибиторов второго поколения». Журнал молекулярной биологии . 312 (4): 795–805. DOI : 10.1006 / jmbi.2001.4988 . PMID 11575933 . 
  18. ^ Дас, К; Дин, Дж; Hsiou, Y; Кларк-младший, AD; Moereels, H; Койманс, Л; Андрис, К; Пауэлс, Р. и другие. (1996). «Кристаллические структуры 8-Cl и 9-Cl TIBO в комплексе с RT ВИЧ-1 дикого типа и 8-Cl TIBO в комплексе с устойчивым к лекарствам мутантом Tyr181Cys HIV-1 RT». Журнал молекулярной биологии . 264 (5): 1085–100. DOI : 10.1006 / jmbi.1996.0698 . PMID 9000632 . 
  19. ^ Hsiou, Y; Дас, К; Дин, Дж; Кларк-младший, AD; Kleim, JP; Рёснер, М; Винклер, я; Рис, G; и другие. (1998). «Структуры мутанта Tyr188Leu и обратной транскриптазы ВИЧ-1 дикого типа в комплексе с ненуклеозидным ингибитором HBY 097: гибкость ингибитора является полезной конструктивной особенностью для снижения лекарственной устойчивости». Журнал молекулярной биологии . 284 (2): 313–23. DOI : 10.1006 / jmbi.1998.2171 . PMID 9813120 . 
  20. ^ Рен, Дж; Esnouf, R; Гарман, Э; Somers, D; Росс, К; Кирби, я; Килинг, Дж; Дарби, G; и другие. (1995). «Структуры высокого разрешения ОТ ВИЧ-1 из четырех комплексов ОТ-ингибитор». Структурная биология природы . 2 (4): 293–302. DOI : 10.1038 / nsb0495-293 . PMID 7540934 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Обратные + транскриптазы + ингибиторы в медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)