Сиртуины представляют собой класс белков, которые обладают активностью либо моно- АДФ-рибозилтрансферазы , либо деацилазы , включая активность деацетилазы, десукцинилазы, демалонилазы, демиристоилазы и депальмитоилазы. [2] [3] [4] Название Sir2 происходит от гена дрожжей « ы ilent типа спаривания я нформация г егуляция 2 », [5] ген , ответственный за клеточную регуляцию в дрожжах .
Семья Sir2 | ||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||||||
Символ | SIR2 | |||||||||
Pfam | PF02146 | |||||||||
Клан пфам | CL0085 | |||||||||
ИнтерПро | IPR003000 | |||||||||
PROSITE | PS50305 | |||||||||
SCOP2 | 1j8f / SCOPe / SUPFAM | |||||||||
|
Из в пробирке исследований, сиртуины участвуют во влиянии на клеточные процессы , как старение , транскрипции , апоптоз , воспаление [6] и устойчивость к стрессу, а также эффективности использования энергии и бдительности во время низкокалорийных ситуациях . [7] По состоянию на 2018 год не было клинических доказательств того, что сиртуины влияют на старение человека. [8]
Дрожжи Sir2 и некоторые, но не все сиртуины являются протеиндеацетилазами . В отличии от других известных белковых деацетилаз, которые просто гидролиз ацетила - лизин остатки Sirtuin-опосредованной реакции деацетилирования семейного пара лизина деацетилирование к NAD + гидролизу. [9] В результате гидролиза образуется О-ацетил-АДФ- рибоза , деацетилированный субстрат и никотинамид , который сам является ингибитором активности сиртуина. Эти белки используют НАД + для поддержания здоровья клеток и превращают НАД + в никотинамид (NAM) . [10] Зависимость сиртуинов от НАД + связывает их ферментативную активность напрямую с энергетическим статусом клетки через клеточное соотношение НАД +: НАДН, абсолютные уровни НАД +, НАДН или НАМ или комбинацию этих переменных.
Сиртуины, деацетилирующие гистоны, структурно и механически отличаются от других классов гистондеацетилаз (классы I, IIA, IIB и IV), которые имеют другую укладку белка и используют Zn 2+ в качестве кофактора . [11] [12]
Действия и распространение видов
Сиртуины - это семейство сигнальных белков, участвующих в регуляции метаболизма. [13] [14] Они древние по эволюции животных и, кажется, обладают хорошо сохранившейся структурой во всех царствах жизни. [13] В то время как бактерии и археи кодируют один или два сиртуина, эукариоты кодируют несколько сиртуинов в своих геномах. У дрожжей, круглых червей и плодовых мух sir2 - это название одного из белков сиртуинового типа (см. Таблицу ниже). [15] У млекопитающих есть семь сиртуинов (SIRT1-7), которые занимают разные субклеточные компартменты: SIRT1, SIRT6 и SIRT7 преимущественно находятся в ядре, SIRT2 в цитоплазме, а SIRT3, SIRT4 и SIRT5 в митохондриях. [13]
История
Исследования сиртуина были начаты в 1991 году Леонардом Гуаренте из Массачусетского технологического института . [16] [17] Интерес к метаболизму НАД + усилился после того, как в 2000 году Син-ичиро Имаи и его коллеги из лаборатории Гуаренте обнаружили, что сиртуины являются НАД + -зависимыми протеиндеацетилазами. [18]
Типы
Первый сиртуин был идентифицирован у дрожжей (низший эукариот) и назван sir2. У более сложных млекопитающих известно семь ферментов, которые участвуют в клеточной регуляции, как sir2 у дрожжей. Эти гены обозначены как принадлежащие к разным классам (I-IV) в зависимости от структуры их аминокислотной последовательности. [19] Несколько грамположительных прокариот, а также грамотрицательная гипертермофильная бактерия Thermotoga maritima обладают сиртуинами, которые занимают промежуточное положение по последовательности между классами, и они помещены в «недифференцированный» или «U» класс. Кроме того, несколько грамположительных бактерий, включая Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes , а также несколько грибов несут сиртуины, связанные с макродоменами (называемые сиртуинами «класса M»). [4]
Класс | Подкласс | Разновидность | Внутриклеточное расположение | Мероприятия | Функция | |||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Бактерии | Дрожжи | Мышь | Человек | |||||
я | а | Sir2 или Sir2p, Hst1 или Hst1p | Sirt1 | SIRT1 | Ядро, цитоплазма | Деацетилаза | Воспаление метаболизма | |
б | Hst2 или Hst2p | Sirt2 | SIRT2 | Ядро и цитоплазма | Деацетилаза | Клеточный цикл, туморогенез | ||
Sirt3 | SIRT3 | Митохондрии | Деацетилаза | Метаболизм | ||||
c | Hst3 или Hst3p, Hst4 или Hst4p | |||||||
II | Sirt4 | SIRT4 | Митохондрии | АДФ-рибозилтрансфераза | Секреция инсулина | |||
III | Sirt5 | SIRT5 | Митохондрии | Демалонилаза, десукцинилаза и деацетилаза | Детоксикация аммиака | |||
IV | а | Sirt6 | SIRT6 | Ядро | Демиристоилаза, депальмитоилаза, АДФ-рибозилтрансфераза и деацетилаза | Ремонт ДНК, метаболизм, секреция TNF | ||
б | Sirt7 | SIRT7 | Ядрышко | Деацетилаза | транскрипция рРНК | |||
U | cobB [20] | Регулирование ацетил-КоА синтетазы [21] | метаболизм | |||||
M | SirTM [4] | АДФ-рибозилтрансфераза | Детоксикация от АФК |
SIRT3, митохондриальная протеин-деацетилаза, играет роль в регуляции множества метаболических белков, таких как изоцитратдегидрогеназа, цикла TCA. Он также играет роль в скелетных мышцах в качестве адаптивного метаболического ответа. Поскольку глутамин является источником a-кетоглутарата, используемого для восполнения цикла TCA, SIRT4 участвует в метаболизме глутамина. [22]
Старение
Хотя предварительные исследования ресвератрола , активатора деацетилаз, такого как SIRT1 , [23] привели некоторых ученых к предположению, что ресвератрол может увеличивать продолжительность жизни , по состоянию на 2018 г. клинических доказательств такого эффекта не было. [8] Хотя ресвератрол был продемонстрирован. Для увеличения продолжительности жизни мышей, страдающих ожирением на диете с высоким содержанием жиров, ресвератрол не показал увеличения продолжительности жизни нормальных мышей, получавших ресвератрол, с четырехмесячного возраста. [24]
Независимо от того, могут ли активаторы сиртуина увеличивать продолжительность жизни, генетически модифицированные мыши с повышенной экспрессией гена сиртуина показали увеличенную продолжительность жизни. [25] Более того, добавление молекулы под названием никотинамидмононуклеотид (NMN), которая увеличивает уровень NAD + у старых грызунов, рекламируется как активатор сиртуина с антивозрастными свойствами. [26]
Исследования in vitro показали, что ограничение калорий регулирует окислительно-восстановительную систему плазматической мембраны, участвующую в митохондриальном гомеостазе, и уменьшение воспаления за счет перекрестных переговоров между SIRT1 и AMP-активированной протеинкиназой (AMPK), [27] [28] [29], но роль сиртуинов в долголетии до сих пор неясна, [23] [27] [29] поскольку ограничение калорийности дрожжей может продлить продолжительность жизни в отсутствие Sir2 или других сиртуинов, в то время как активация Sir2 in vivo путем ограничения калорий или ресвератрола продлевает продолжительность жизни была поставлена под сомнение у многих организмов. [30]
Тканевый фиброз
Обзор 2018 года показал, что уровни SIRT ниже в тканях людей со склеродермией , и такие сниженные уровни SIRT могут увеличить риск фиброза за счет модуляции сигнального пути TGF-β . [31]
Ремонт ДНК
Белки SIRT1 , SIRT6 и SIRT7 используются в репарации ДНК . [32] Белок SIRT1 способствует гомологичной рекомбинации в клетках человека и участвует в рекомбинационной репарации разрывов ДНК . [33]
SIRT6 является хроматин -associated белок и в клетках млекопитающих требуется для основного вырезание ремонта на повреждения ДНК . [34] Дефицит SIRT6 у мышей приводит к дегенеративному фенотипу, похожему на старение. [34] Кроме того, SIRT6 способствует восстановлению двухцепочечных разрывов ДНК. [35] Кроме того, сверхэкспрессия SIRT6 может стимулировать гомологичную рекомбинационную репарацию. [36]
Мыши с нокаутом SIRT7 демонстрируют признаки преждевременного старения . [37] Белок SIRT7 необходим для восстановления двухцепочечных разрывов путем негомологичного соединения концов . [37]
Ингибиторы
Активность сиртуина подавляется никотинамидом , который связывается со специфическим участком рецептора. [38]
Смотрите также
- Биологическое бессмертие
- Гистоновые деацетилазы или HDAC
- Трихостатин А
Рекомендации
- ^ PDB : 1сзд ; Чжао К., Харшоу Р., Чай Х, Марморштейн Р. (июнь 2004 г.). «Структурная основа расщепления никотинамида и переноса ADP-рибозы с помощью NAD (+) - зависимых Sir2 гистон / протеин деацетилаз» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (23): 8563–8. Bibcode : 2004PNAS..101.8563Z . DOI : 10.1073 / pnas.0401057101 . PMC 423234 . PMID 15150415 .
- ^ Du J, Zhou Y, Su X, Yu JJ, Khan S, Jiang H, Kim J, Woo J, Kim JH, Choi BH, He B, Chen W, Zhang S, Cerione RA, Auwerx J, Hao Q, Lin H (Ноябрь 2011 г.). «Sirt5 представляет собой НАД-зависимую протеин лизин демалонилазу и десукцинилазу» . Наука . 334 (6057): 806–9. Bibcode : 2011Sci ... 334..806D . DOI : 10.1126 / science.1207861 . PMC 3217313 . PMID 22076378 .
- ^ Цзян Х., Хан С., Ван И, Чаррон Дж, Хе Би, Себастьян К., Ду Дж, Ким Р., Ге Э, Мостославский Р., Ханг Х.С., Хао Ц., Лин Х (апрель 2013 г.) «SIRT6 регулирует секрецию TNF-α посредством гидролиза длинноцепочечного жирного ациллизина» . Природа . 496 (7443): 110–3. Bibcode : 2013Natur.496..110J . DOI : 10,1038 / природа12038 . PMC 3635073 . PMID 23552949 .
- ^ а б в Рэк Дж. Г., Морра Р., Баркаускайте Э., Краехенбуль Р., Ариза А., Ку Y, Ортмайер М., Лейдекер О., Кэмерон Д. Р., Матич I, Пелег А. Ю., Лейс Д., Травен А., Ахель I (июль 2015 г.). «Идентификация класса белковых ADP-рибозилирующих сиртуинов в микробных патогенах» . Молекулярная клетка . 59 (2): 309–20. DOI : 10.1016 / j.molcel.2015.06.013 . PMC 4518038 . PMID 26166706 .
- ^ EntrezGene 23410
- ^ Прейят Н., Лео О. (май 2013 г.). «Сиртуиндеацилазы: молекулярное звено между метаболизмом и иммунитетом». Журнал биологии лейкоцитов . 93 (5): 669–80. DOI : 10,1189 / jlb.1112557 . PMID 23325925 .
- ^ Satoh A, Brace CS, Ben-Josef G, West T., Wozniak DF, Holtzman DM, Herzog ED, Imai S (июль 2010 г.). «SIRT1 способствует центральному адаптивному ответу на ограничение диеты за счет активации дорсомедиального и латерального ядер гипоталамуса» . Журнал неврологии . 30 (30): 10220–32. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.1385-10.2010 . PMC 2922851 . PMID 20668205 .
- ^ а б Шетти, Ашок К .; Кодали, Махидхар; Упадхья, Рагхавендра; Мадху, Лилавати Н. (2018). «Новые стратегии против старения - научное обоснование и эффективность (Обзор)» . Старение и болезни . 9 (6): 1165–1184. DOI : 10.14336 / ad.2018.1026 . ISSN 2152-5250 . PMC 6284760 . PMID 30574426 .
- ^ Кляйн М.А., Дену Дж.М. (2020). «Биологические и каталитические функции сиртуина 6 как мишени для низкомолекулярных модуляторов» . Журнал биологической химии . 295 (32): 11021–11041. DOI : 10.1074 / jbc.REV120.011438 . PMC 7415977 . PMID 32518153 .
- ^ «NMN против NR: различия между этими двумя предшественниками NAD +» . www.nmn.com . Проверено 2021 января .
- ^ Бюргер М, Чори Дж (2018). «Структурная и химическая биология деацетилаз углеводов, белков, малых молекул и гистонов» . Биология коммуникации . 1 : 217. DOI : 10.1038 / s42003-018-0214-4 . PMC 6281622 . PMID 30534609 .
- ^ Marks PA, Xu WS (июль 2009 г.). «Ингибиторы гистон-деацетилазы: потенциал в терапии рака» . Журнал клеточной биохимии . 107 (4): 600–8. DOI : 10.1002 / jcb.22185 . PMC 2766855 . PMID 19459166 .
- ^ а б в Ye, X; Ли, М; Хоу, Т; Гао, Т; Zhu, WG; Ян, Y (3 января 2017 г.). «Сиртуины в метаболизме глюкозы и липидов» . Oncotarget (Обзор). 8 (1): 1845–1859. DOI : 10.18632 / oncotarget.12157 . PMC 5352102 . PMID 27659520 .
- ^ Ямамото Х., Скунджанс К., Ауверкс Дж. (Август 2007 г.). «Сиртуин действует в отношении здоровья и болезней» . Молекулярная эндокринология . 21 (8): 1745–55. DOI : 10.1210 / me.2007-0079 . PMID 17456799 .
- ^ Blander G, Guarente L (2004). «Семейство Sir2 деацетилаз протеина» . Ежегодный обзор биохимии . 73 (1): 417–35. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.73.011303.073651 . PMID 15189148 . S2CID 27494475 .
- ^ Уэйд Н. (2008-11-08). «В поисках выхода из старения» . Здоровье и наука . Интернэшнл Геральд Трибюн . Проверено 30 ноября 2008 .
- ^ «Исследователи Массачусетского технологического института открывают новую информацию о гене против старения» . Массачусетский технологический институт, служба новостей. 2000-02-16 . Проверено 30 ноября 2008 .
- ^ Имаи S, Армстронг CM, Kaeberlein M, Guarente L (2000). «Белок подавления транскрипции и долголетия Sir2 представляет собой НАД-зависимую гистоновую деацетилазу». Природа . 403 (6771): 795–800. Bibcode : 2000Natur.403..795I . DOI : 10.1038 / 35001622 . PMID 10693811 . S2CID 2967911 .
- ^ Драйден СК, Наххас Ф.А., Новак Дж. Э., Густин А.С., Тайский М.А. (май 2003 г.). «Роль человеческой SIRT2 НАД-зависимой активности деацетилазы в контроле выхода из митоза в клеточном цикле» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (9): 3173–85. DOI : 10.1128 / MCB.23.9.3173-3185.2003 . PMC 153197 . PMID 12697818 .
- ^ Чжао К., Чай Х, Марморштейн Р. (март 2004 г.). «Структура и свойства связывания субстрата cobB, гомолога Sir2 протеина деацетилазы из Escherichia coli». Журнал молекулярной биологии . 337 (3): 731–41. DOI : 10.1016 / j.jmb.2004.01.060 . PMID 15019790 .
- ^ Швер Б., Вердин Э. (февраль 2008 г.). «Сохраненные метаболические регуляторные функции сиртуинов». Клеточный метаболизм . 7 (2): 104–12. DOI : 10.1016 / j.cmet.2007.11.006 . PMID 18249170 .
- ^ Цой Ю.Е., Мостославский Р. (июнь 2014 г.). «Сиртуины, метаболизм и репарация ДНК» . Текущее мнение в области генетики и развития . 26 : 24–32. DOI : 10.1016 / j.gde.2014.05.005 . PMC 4254145 . PMID 25005742 .
- ^ а б Aunan, JR; Уотсон, ММ; Хагланд, HR; Сёрейде, К. (январь 2016 г.). «Молекулярные и биологические признаки старения» . Британский журнал хирургии (обзор (in vitro)). 103 (2): e29-46. DOI : 10.1002 / bjs.10053 . PMID 26771470 . S2CID 12847291 .
- ^ Сильный Р., Миллер Р.А., Надон Н.Л., Харрисон Д.Е. (2013). «Оценка ресвератрола, экстракта зеленого чая, куркумина, щавелевоуксусной кислоты и масла триглицеридов со средней длиной цепи на продолжительности жизни генетически гетерогенных мышей» . Журналы геронтологии # Журнал геронтологии: биологические науки . 68 (1): 6–16. DOI : 10,1093 / герона / gls070 . PMC 3598361 . PMID 22451473 .
- ^ Чжоу С., Тан X, Чен Х (2018). «Сиртуины и инсулинорезистентность» . Границы эндокринологии . 9 : 748. DOI : 10,3389 / fendo.2018.00748 . PMC 6291425 . PMID 30574122 .
- ^ "Что такое NMN?" . www.nmn.com . Проверено 5 января 2021 .
- ^ а б López-Lluch, G; Navas, P (15 апреля 2016 г.). «Ограничение калорий как средство против старения» . Журнал физиологии (обзор). 594 (8): 2043–60. DOI : 10,1113 / JP270543 . PMC 4834802 . PMID 26607973 .
- ^ Ван, Y; Лян, Y; Ванхаутте, PM (6 апреля 2011 г.). «SIRT1 и AMPK в регуляции старения млекопитающих: критический обзор и рабочая модель». Письма FEBS (обзор). 585 (7): 986–94. DOI : 10.1016 / j.febslet.2010.11.047 . hdl : 10722/142456 . PMID 21130086 . S2CID 185902 .
- ^ а б Пак, Сонджун; Мори, Рёичи; Симокава, Исао (8 мая 2013 г.). «Способствуют ли сиртуины долголетию млекопитающих ?: Критический обзор его значимости для эффекта долголетия, вызванного ограничением калорийности» . Молекулы и клетки (обзор). 35 (6): 474–480. DOI : 10.1007 / s10059-013-0130-х . PMC 3887872 . PMID 23661364 .
- ^ Смит Д.Л., младший; Надь, TR; Эллисон, ДБ (май 2010 г.). «Ограничение калорий: что недавние результаты говорят о будущем исследований старения» . Европейский журнал клинических исследований (обзор). 40 (5): 440–50. DOI : 10.1111 / j.1365-2362.2010.02276.x . PMC 3073505 . PMID 20534066 .
- ^ Вайман А.Е., Атамас СП (март 2018 г.). «Сиртуины и ускоренное старение при склеродермии» . Текущие отчеты ревматологии . 20 (4): 16. DOI : 10.1007 / s11926-018-0724-6 . PMC 5942182 . PMID 29550994 .
- ^ Васкес Б.Н., Текрей Дж. К., Серрано Л. (март 2017 г.). «Сиртуины и восстановление повреждений ДНК: в игру вступает SIRT7» . Ядро . 8 (2): 107–115. DOI : 10.1080 / 19491034.2016.1264552 . PMC 5403131 . PMID 28406750 .
- ^ Уль М., Чернок А., Айдын С., Крайенберг Р., Висмюллер Л., Гатц С.А. (апрель 2010 г.). «Роль SIRT1 в гомологичной рекомбинации». Ремонт ДНК . 9 (4): 383–93. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2009.12.020 . PMID 20097625 .
- ^ а б Мостославский Р., Чуа К.Ф., Ломбард Д.Б., Панг В.В., Фишер М.Р., Геллон Л., Лю П., Мостославский Г., Франко С., Мерфи М.М., Миллс К.Д., Патель П., Сюй Дж.Т., Хонг А.Л., Форд Э, Ченг Х.Л., Кеннеди К. , Нуньес Н., Бронсон Р., Френдевей Д., Ауэрбах В., Валенсуэла Д., Кароу М., Хоттигер МО, Херстинг С., Барретт Дж. К., Гуаренте Л., Маллиган Р., Демпл Б., Янкопулос Г. Д., Альт FW (январь 2006 г.). «Геномная нестабильность и фенотип, похожий на старение в отсутствие SIRT6 у млекопитающих». Cell . 124 (2): 315–29. DOI : 10.1016 / j.cell.2005.11.044 . PMID 16439206 . S2CID 18517518 .
- ^ Маккорд Р.А., Мичишита Е., Хонг Т., Бербер Е., Боксер Л.Д., Кусумото Р., Гуан С., Ши Х, Гозани О., Бурлингем А.Л., Бор В.А., Чуа К.Ф. (январь 2009 г.). «SIRT6 стабилизирует ДНК-зависимую протеинкиназу на хроматине для репарации двухцепочечных разрывов ДНК» . Старение . 1 (1): 109–21. DOI : 10.18632 / старение.100011 . PMC 2815768 . PMID 20157594 .
- ^ Мао З, Тиан Х, Ван Метер М, Ке З, Горбунова В., Селуанов А. (июль 2012 г.). «Сиртуин 6 (SIRT6) устраняет снижение репарации гомологичной рекомбинации во время репликативного старения» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (29): 11800–5. Bibcode : 2012PNAS..10911800M . DOI : 10.1073 / pnas.1200583109 . PMC 3406824 . PMID 22753495 .
- ^ а б Васкес Б.Н., Текрей Дж. К., Симонет Н. Г., Кейн-Голдсмит Н., Мартинес-Редондо П., Нгуен Т., Бантинг С., Вакеро А., Тишфилд Дж. А., Серрано Л. (июль 2016 г.). «SIRT7 способствует целостности генома и модулирует репарацию ДНК с негомологичным присоединением концов» . Журнал EMBO . 35 (14): 1488–503. DOI : 10.15252 / embj.201593499 . PMC 4884211 . PMID 27225932 .
- ^ Авалос Дж. Л., Бевер К. М., Вольбергер С. (март 2005 г.). «Механизм ингибирования сиртуина никотинамидом: изменение NAD (+) косубстратной специфичности фермента Sir2». Молекулярная клетка . 17 (6): 855–68. DOI : 10.1016 / j.molcel.2005.02.022 . PMID 15780941 .
Внешние ссылки
- Сиртуины в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)