Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Сульфонамидная функциональная группа
Гидрохлоротиазид представляет собой сульфонамид и тиазид .
Фуросемид - это сульфаниламид, но не тиазид.
Сульфаметоксазол - антибактериальный сульфонамид.

Сульфонамид - это функциональная группа (часть молекулы ), лежащая в основе нескольких групп лекарств , которые называются сульфонамидами , сульфамидными или сульфамидными препаратами . Исходные антибактериальные сульфаниламиды представляют собой синтетические (неантибиотические) противомикробные средства, содержащие группу сульфонамидов . Некоторые сульфаниламиды также лишены антибактериальной активности, например противосудорожное средство . В сульфонилмочевинах и тиазидные диуретики являются новыми группами лекарственных средств , основанные на антибактериальных сульфаниламиды. [1] [2]

Часто встречается аллергия на сульфаниламиды. Общая частота побочных реакций на сульфамидные антибиотики составляет примерно 3%, что близко к пенициллину ; [3] поэтому препараты, содержащие сульфаниламиды, назначаются с осторожностью.

Сульфонамидные препараты были первыми широко эффективными антибактериальными средствами, которые стали применяться системно, и проложили путь антибиотической революции в медицине.

Функция [ править ]

Основная статья: Ингибитор дигидроптероатсинтазы

У бактерий антибактериальные сульфонамиды действуют как конкурентные ингибиторы фермента дигидроптероатсинтазы (DHPS) , фермента, участвующего в синтезе фолиевой кислоты . Таким образом, сульфаниламиды обладают бактериостатическим действием и подавляют рост и размножение бактерий, но не убивают их. Люди, в отличие от бактерий, получают фолиевую кислоту (витамин B 9 ) с пищей. [4]

Структурное сходство между сульфониламидом (слева) и ПАБК (в центре) является основой ингибирующей активности сульфамидных препаратов на биосинтез тетрагидрофолата (справа).

Сульфаниламиды используются для лечения аллергии и кашля, а также обладают противогрибковыми и противомалярийными свойствами. Фрагмент также присутствует в других лекарственных препаратов, которые не являются противомикробные, в том числе тиазидные диуретики (включая гидрохлоротиазид , Metolazone и индапамид , среди прочих), петлевых диуретиков (включая фуросемид , буметанид и Торасемид ), ацетазоламид , сульфонилмочевины ( в том числе глипизида , глибурида , среди прочего) и некоторые ингибиторы ЦОГ-2 (например, целекоксиб ).

Сульфасалазин , помимо использования в качестве антибиотика, также используется при лечении воспалительных заболеваний кишечника . [5]

История [ править ]

Сульфаниламидные препараты были первыми широко эффективными антибактериальными средствами, которые стали применяться системно, и проложили путь антибиотической революции в медицине. Первый сульфонамид, торговое название Prontosil , был пролекарством . Эксперименты с пронтосилом начались в 1932 году в лабораториях компании Bayer AG, которая в то время входила в состав огромного немецкого химического треста IG Farben . Команда Bayer полагала, что каменноугольные красители, которые способны связываться преимущественно с бактериями и паразитами, могут использоваться для поражения вредных организмов в организме. После многих лет бесплодной работы проб и ошибок над сотнями красителей команда под руководством врача / исследователя Герхарда Домагка [6](работая под общим руководством генерального директора IG Farben Генриха Хёрляйна ) наконец нашла тот, который работал: красный краситель, синтезированный химиком Bayer Йозефом Кларером , оказал заметное влияние на остановку некоторых бактериальных инфекций у мышей. [7] Первое официальное сообщение об открытии прорыва не было опубликовано до 1935 года, более чем через два года после того, как препарат был запатентован Кларером и его партнером по исследованиям Фрицем Мицшем. [ необходима цитата ]

Пронтозил, как Байер назвал новое лекарство, был первым из когда-либо обнаруженных лекарств, способных эффективно лечить целый ряд бактериальных инфекций в организме. Он имел сильное защитное действие против инфекций, вызванных стрептококками , включая инфекции крови, лихорадку во время родов и рожу , и меньшее влияние на инфекции, вызванные другими кокками. Однако в пробирке он не оказывал никакого действия, проявляя антибактериальное действие только на живых животных. Позже его обнаружили Даниэль Бове , [8] Федерико Нитти, а также Жак и Тереза ​​Трефуэль , французская исследовательская группа под руководством Эрнеста Фурно изПастера , что лекарство метаболизировалось в организме на две части, высвобождая из неактивной части красителя более мелкое бесцветное активное соединение, называемое сульфаниламидом . [9] Это открытие помогло утвердить концепцию «биоактивации» и разбило мечты немецкой корпорации об огромной прибыли; активная молекула сульфаниламида (или сульфамида) была впервые синтезирована в 1906 году и широко использовалась в красильной промышленности; его патент с тех пор истек, и лекарство было доступно всем. [10]

Результатом стало повальное увлечение сульфамидами. [11] В течение нескольких лет в конце 1930-х годов сотни производителей производили десятки тысяч тонн бесчисленных форм сульфамида. Это и несуществующие требования к испытаниям привели к катастрофе с сульфаниламидом эликсира осенью 1937 года, во время которой по меньшей мере 100 человек были отравлены диэтиленгликолем . Это привело к принятию в США в 1938 г. Федерального закона о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах . Как первый и единственный эффективный антибиотик, доступный в годы до пенициллина , сульфамидные препараты продолжали процветать в первые годы Второй мировой войны . [12]Им приписывают спасение жизней десятков тысяч пациентов, в том числе Франклина Делано Рузвельта-младшего (сына президента США Франклина Делано Рузвельта ) и Уинстона Черчилля . [13] [14] Сульфа играла центральную роль в предотвращении раневых инфекций во время войны. Американским солдатам выдали аптечку, содержащую сульфамидные таблетки и порошок, и велели посыпать ею любую открытую рану. [ необходима цитата ]

Сульфаниламидное соединение более активно в протонированной форме. Препарат имеет очень низкую растворимость и иногда может кристаллизоваться в почках из-за его первого pK a около 10 [ требуется уточнение ] . Это очень болезненный опыт, поэтому пациентам рекомендуется принимать лекарство, запивая большим количеством воды. Новые аналогичные соединения предотвращают это осложнение, потому что они имеют более низкую pK a , около 5–6, [ цитата необходима ], что делает их более вероятными, чтобы оставаться в растворимой форме.

Многие тысячи молекул, содержащих структуру сульфаниламида, были созданы с момента его открытия (по одним данным, более 5400 перестановок к 1945 году), в результате чего были получены улучшенные препараты с большей эффективностью и меньшей токсичностью. Сульфатные препараты по-прежнему широко используются при таких состояниях, как акне и инфекции мочевыводящих путей, и вновь вызывают интерес к лечению инфекций, вызванных бактериями, устойчивыми к другим антибиотикам. [ необходима цитата ]

Подготовка [ править ]

Сульфонамиды получают реакцией сульфонилхлорида с аммиаком или амином. Некоторые сульфаниламиды (сульфадиазин или сульфаметоксазол ) иногда смешивают с препаратом триметоприм , который действует против дигидрофолатредуктазы . По состоянию на 2013 год Ирландия является крупнейшим экспортером сульфаниламидов в мире, на нее приходится примерно 32% от общего объема экспорта. [15]

Разновидности [ править ]

Основная статья: Список сульфаниламидов

Побочные эффекты [ править ]

Аллергическая крапивница на коже, вызванная антибиотиком.

Сульфаниламиды могут вызывать множество нежелательных реакций, включая расстройства мочевыводящих путей, гемопоэтические расстройства, порфирию и реакции гиперчувствительности. При употреблении в больших дозах могут вызвать сильную аллергическую реакцию. Наиболее серьезные из них классифицируются как тяжелые кожные побочные реакции (например, SCAR) и включают синдром Стивенса – Джонсона , токсический эпидермальный некролиз (также известный как синдром Лайелла), синдром DRESS и не столь серьезные SCAR-реакции, острый генерализованный экзантематозный пустулез . Любой из этих SCAR может быть вызван определенными сульфаниламидами. [3]

Приблизительно у 3% населения в целом наблюдаются побочные реакции при лечении сульфонамидными противомикробными препаратами. Следует отметить, что пациенты с ВИЧ имеют гораздо более высокую распространенность - около 60%. [16]

Реакции гиперчувствительности реже встречаются у неантибиотических сульфаниламидов, и, хотя и спорны, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у лиц с гиперчувствительностью к сульфонамидным антибиотикам нет повышенного риска реакции гиперчувствительности на неантибиотические агенты. [17] Ключевым компонентом аллергической реакции на сульфонамидные антибиотики является группа ариламина по N4, содержащаяся в сульфаметоксазоле, сульфасалазине, сульфадиазине, а также в антиретровирусных препаратах ампренавир и фосампренавир. Другие сульфаниламидные препараты не содержат эту группу ариламина; имеющиеся данные свидетельствуют о том, что пациенты, страдающие аллергией на сульфонамиды ариламина, не реагируют перекрестно с сульфонамидами, в которых отсутствует группа ариламина, и поэтому могут безопасно принимать неариламиновые сульфонамиды. [18]Поэтому утверждалось, что термины «аллергия на сульфаниламиды» или «аллергия на сульфамид» вводят в заблуждение и должны быть заменены ссылкой на конкретное лекарство (например, «аллергия на котримоксазол»). [19]

Две области химической структуры сульфонамидного антибиотика вовлечены в реакции гиперчувствительности, связанные с этим классом.

  • Первое - это гетероциклическое кольцо N1, которое вызывает реакцию гиперчувствительности I типа .
  • Второй - аминоазот N4, который в стереоспецифическом процессе образует реактивные метаболиты, вызывающие либо прямую цитотоксичность, либо иммунологический ответ.

У неантибиотических сульфонамидов отсутствуют обе эти структуры. [20]

Наиболее частыми проявлениями реакции гиперчувствительности на сульфамидные препараты являются сыпь и крапивница . Однако существует несколько опасных для жизни проявлений гиперчувствительности к сульфамидным препаратам, включая синдром Стивенса-Джонсона , токсический эпидермальный некролиз , агранулоцитоз , гемолитическую анемию , тромбоцитопению , фульминантный некроз печени и острый панкреатит . [21]

См. Также [ править ]

  • Дигидроптероатсинтаза
  • Эликсир сульфаниламид
  • ПАБА
  • Хронология антибиотиков

Ссылки [ править ]

  1. ^ Генри RJ (1943). «Механизм действия сульфаниламидов» . Бактериологические обзоры . 7 (4): 175–262. DOI : 10.1128 / MMBR.7.4.175-262.1943 . PMC  440870 . PMID  16350088 .
  2. ^ "АНТИБИОТИКИ КЛАССА СУЛЬФОНАМИДОВ" . Chemicalland21.com . Проверено 17 января 2014 года .
  3. ^ a b "Аллергия на препараты сульфаниламида - аллергия на препараты сульфаниламида бактрима" . Allergies.about.com . Проверено 17 января 2014 года .
  4. ^ М. Мэдиган, Дж. Мартинко, Д. Шталь, Д. Кларк, Брок Биология микроорганизмов (13-е изд.) , Pearson Education, 2012, стр. 797 ISBN 9780321735515 
  5. ^ Лаки, Джон (2010). Словарь биомедицины . Издательство Оксфордского университета. п. 543. ISBN 978-0199549351.
  6. ^ Оттена H (1986). «Домагк и разработка сульфаниламидов» . Журнал антимикробной химиотерапии . 17 (6): 689–696. DOI : 10.1093 / JAC / 17.6.689 . PMID 3525495 . 
  7. ↑ Хагер, Томас (1 сентября 2006 г.). Демон под микроскопом: от больниц на поле боя до нацистских лабораторий, героический поиск первого в мире чудодейственного препарата одним доктором . ISBN 978-0-307-35228-6.
  8. ^ Ср. Даниэль Бове, Une chimie qui guérit: Histoire de la découverte desulfamides , Paris, Payot, coll. «Médecine et sociétés», 1988 ( ISBN 2-228-88108-2 ). 
  9. ^ Tréfouël, J .; Tréfouël, Th .; Nitti, F .; Бове Д. (23 ноября 1935 г.). "Activité du p. Aminophénylsulfamide sur l'infection streptococcique expérimentale de la souris et du lapin". CR Soc. Биол . 120 : 756.
  10. ^ «История медицины» . Encyclopdia Britannica . Проверено 17 января 2014 года .
  11. ^ «Плохое здоровье - эликсир сульфаниламид» . Блог плохого . 9 февраля 2009 . Проверено 17 января 2014 года .
  12. ^ «История медицины Второй мировой войны» . Архивировано из оригинального 14 октября 1999 года . Проверено 4 апреля 2014 года .
  13. ^ "Медицина: Пронтозил" . Время . 28 декабря 1936 . Проверено 28 марта 2014 .
  14. ^ Каденки, Лайош; Шопко, Генриетта Стефанне (2012). «Адаптация и расширение определения сульфонамидов и других антибиотиков твердофазной экстракцией с последующей жидкостной хроматографией и масс-спектрометрией» (PDF) . Науки о Земле и инженерия . 1 (1): 147. ISSN 2063-6997 . OCLC 1066656753 .   
  15. ^ "Торговля сульфаниламидами" . Массачусетский технологический институт . Проверено 26 октября 2013 года .
  16. ^ Тилс SA (август 2001). «Практические вопросы лечения реакций гиперчувствительности: сульфаниламиды». Южный медицинский журнал . 94 (8): 817–24. DOI : 10.1097 / 00007611-200108000-00013 . PMID 11549195 . S2CID 8493824 .  
  17. ^ Slatore CG, Тилс SA (2004). «Повышенная чувствительность к сульфаниламидам». Клиники иммунологии и аллергии Северной Америки . 24 (3): 477–490, vii. DOI : 10.1016 / j.iac.2004.03.011 . PMID 15242722 . 
  18. Перейти ↑ Knowles S, Shapiro L, Shear NH (2001). «Следует ли Целекоксиб противопоказан пациентам с аллергией на сульфаниламиды?». Безопасность лекарств . 24 (4): 239–247. DOI : 10.2165 / 00002018-200124040-00001 . PMID 11330653 . S2CID 20386434 .  
  19. ^ Верони М. "АЛЛЕРГИИ НА СУЛЬФОНАМИДНЫЕ АНТИБИОТИКИ И ВЗАИМОРЕАКТИВНОСТЬ" (PDF) . Западно-австралийская терапевтическая консультативная группа. Архивировано 3 марта 2011 года из оригинального (PDF) . Проверено 7 февраля 2014 .
  20. ↑ Brackett CC, Singh H, Block JH (июль 2004 г.). «Вероятность и механизмы перекрестной аллергенности между сульфонамидными антибиотиками и другими лекарствами, содержащими сульфонамидную функциональную группу». Фармакотерапия . 24 (7): 856–70. DOI : 10,1592 / phco.24.9.856.36106 . PMID 15303450 . S2CID 25623592 .  
  21. ^ Принципы внутренней медицины Харрисона, 13-е изд . McGraw-Hill Inc. 1994. стр. 604.

Внешние ссылки [ править ]

  • Список сульфаниламидов
  • Автор книги «Демон под микроскопом» , рассказывающей об открытии сульфамидных препаратов.
  • История борьбы с туберкулезом в Канаде (химиотерапия)
  • Презентационная речь , лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине , 1939 г.
  • История медицины Второй мировой войны
  • «Пять медицинских чудес препаратов сульфамида» . Popular Science , июнь 1942 г., стр. 73–78.
  • История антибиотиков