Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Современная модель мейотической рекомбинации, инициированной двухцепочечным разрывом или разрывом, с последующим спариванием с гомологичной хромосомой и инвазией цепи, чтобы инициировать процесс рекомбинационной репарации. Ремонт разрыва может привести к кроссоверу (CO) или непересечению (NCO) фланкирующих областей. Считается, что рекомбинация CO происходит в рамках модели двойного холлидейского соединения (DHJ), показанной справа выше. Считается, что рекомбинанты NCO возникают в основном в рамках модели отжига зависимых цепей от синтеза (SDSA), показанной слева выше. Большинство событий рекомбинации относятся к типу SDSA.

Зависящий от синтеза отжиг цепи ( SDSA ) является основным механизмом направленной на гомологию репарации двухцепочечных разрывов ДНК (DSB). Хотя многие особенности SDSA были впервые предложены в 1976 г. [1], модель двойного соединения Холлидея, предложенная в 1983 г. [2], была одобрена многими исследователями. В 1994 году исследования репарации двухцепочечных разрывов у Drosophila оказались несовместимы с моделью двойного соединения Холлидея, что побудило исследователей предложить модель, которую они назвали зависимым от синтеза отжигом цепи. [3] Последующие исследования мейотической рекомбинации у S. cerevisiaeобнаружили, что непересекающиеся продукты появляются раньше, чем двойные перекрестные продукты Холлидея или перекрестные продукты, что ставит под сомнение предыдущее представление о том, что как перекрестные, так и не перекрестные продукты образуются посредством двойных перекрестных соединений Холлидея, и побудило авторов предположить, что непересекающиеся продукты образуются через SDSA. [4]

В модели SDSA репарация двухцепочечных разрывов происходит без образования двойного соединения Холлидея, так что два процесса гомологичной рекомбинации идентичны до момента образования D-петли. [5] У дрожжей D-петля образуется в результате инвазии цепи с помощью белков Rad51 и Rad52 , [6], а затем на нее воздействует ДНК- геликаза Srs2, чтобы предотвратить образование двойного соединения Холлидея для пути SDSA. происходить. [7] Таким образом, вторгающаяся 3'-цепь продлевается вдоль дуплекса гомологичной ДНК реципиента ДНК-полимеразой.в направлении 5 'к 3', так что D-петля физически перемещается - процесс, называемый синтезом ДНК с миграцией пузырьков. [8] Получающееся в результате одиночное соединение Холлидея затем скользит вниз по дуплексу ДНК в том же направлении в процессе, называемом миграцией ветвей , смещая удлиненную цепь из цепи-матрицы. Эта смещенная цепь выскакивает вверх, образуя выступ 3 'в исходном двухцепочечном дуплексе с разрывом, который затем может отжигаться с противоположным концом исходного разрыва посредством комплементарной пары оснований . Таким образом, синтез ДНК заполняет промежутки, оставшиеся после отжига, и удлиняет оба конца все еще существующего разрыва одноцепочечной ДНК, лигируя все оставшиеся промежутки, чтобы получить рекомбинантную некроссоверную ДНК. [9]

SDSA уникален тем, что транслокация D-петли приводит к консервативной, а не к полуконсервативной репликации , поскольку первая удлиненная цепь смещается из своей цепи-матрицы , оставляя гомологичный дуплекс нетронутым. Следовательно, хотя SDSA производит продукты без кроссовера, поскольку фланкирующие маркеры гетеродуплексной ДНК не обмениваются, может происходить генная конверсия , при которой происходит невзаимный генетический перенос между двумя гомологичными последовательностями. [10]

Ферменты, используемые в SDSA во время мейоза [ править ]

Сборка нуклеопротеиновой нити, содержащей одноцепочечную ДНК (оцДНК) и гомолог RecA , Rad51 , является ключевым этапом, необходимым для поиска гомологии во время рекомбинации . В почкующихся дрожжах Saccharomyces cerevisiae транслоказа Srs2 разрушает филаменты Rad51 во время мейоза . [11] Непосредственно взаимодействуя с Rad51, Srs2 вытесняет Rad51 из нуклеопротеиновых филаментов, тем самым ингибируя Rad51-зависимое образование совместных молекул и структур D-петли . Эта разрушающая активность специфична для Rad51, поскольку Srs2 не разбирает DMC1 (специфичный для мейоза гомолог Rad51), Rad52(медиатор Rad 51) или репликационный белок A ( RPA , одноцепочечный ДНК-связывающий белок). Srs2 способствует непересекающемуся пути SDSA, по-видимому, регулируя связывание RAD51 во время обмена цепью. [12]

Расхождение между SDSA и двойным соединением Холлидея происходит, когда D-петля разбирается, позволяя образовавшейся нити отжигаться с другим резецированным концом DSB (в модели двойного соединения Холлидея нить, смещенная удлинением D-петли, отжигается на другой конец. DSB в "захват 2-го конца"). Исследования на Drosophila melanogaster идентифицировали геликазу синдрома Блума (Blm) как фермент, способствующий разборке D-петли. [13] [14] [15] Сходным образом S. cerevisiae Sgs1, ортолог BLM, по-видимому, является центральным регулятором большинства событий рекомбинации, которые происходят во время мейоза S. cerevisiae . [16] Sgs1 (BLM) может разбирать структуры D-петли, аналогичные промежуточным продуктам инвазии ранней цепи, и тем самым способствовать образованию NCO с помощью SDSA. [16] Хеликаза Sgs1 образует консервативный комплекс с гетеродимером топоизомераза III ( Top3 ) - RMI1 (который катализирует пассаж однонитевой ДНК). Этот комплекс, названный STR (из-за его трех компонентов), способствует раннему образованию рекомбинантов NCO с помощью SDSA во время мейоза. [17]

В обзоре Uringa et al. [18] предполагается, что геликаза RTEL1 регулирует рекомбинацию во время мейоза у червя Caenorhabditis elegans . RTEL1 - ключевой белок в репарации DSB. Это разрушает D-петли и, тем не менее, способствует достижению результатов НКО через SDSA.

Количество DSB, созданных во время мейоза, может существенно превышать количество финальных событий CO. У растения Arabidopsis thaliana только около 4% DSBs репарируются посредством CO-рекомбинации [19], указывая тем самым, что большинство DSBs репарируются посредством NCO-рекомбинации. Данные, основанные на тетрадном анализе нескольких видов грибов, показывают, что только меньшая часть (в среднем около 34%) событий рекомбинации во время мейоза являются CO (см. Whitehouse, [20] Таблицы 19 и 38, где приведены сводные данные по S. cerevisiae , Podospora). anserina , Sordaria fimicola и Sordaria brevicollis ). У плодовой мухи D. melanogasterво время мейоза у самок соотношение NCO и CO составляет не менее 3: 1. [21] Эти наблюдения показывают, что большинство событий рекомбинации во время мейоза являются NCOs, и предполагают, что SDSA является основным путем рекомбинации во время мейоза.

Ссылки [ править ]

  1. ^ Резник М.А. (июнь 1976). «Ремонт двунитевых разрывов в ДНК; модель, включающая рекомбинацию». Журнал теоретической биологии . 59 (1): 97–106. DOI : 10.1016 / s0022-5193 (76) 80025-2 . PMID  940351 .
  2. ^ Шостак JW, Орр-Weaver TL Ротштейн R, Stahl FW (май 1983). «Модель репарации двухцепочечного разрыва для рекомбинации». Cell . 33 (1): 25–35. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (83) 90331-8 .
  3. ^ Нассиф Н, J Penney, Пал S, Энгельс WR, Gloor ГБ (март 1994 г.). «Эффективное копирование негомологичных последовательностей из эктопических сайтов посредством Р-элемента-индуцированной репарации разрывов» . Молекулярная и клеточная биология . 14 (3): 1613–25. DOI : 10.1128 / mcb.14.3.1613 . PMC 358520 . PMID 8114699 .  
  4. ^ Allers Т, М Лихтен (июль 2001 г.). «Дифференциальное время и контроль рекомбинации некроссинговера и кроссовера во время мейоза». Cell . 106 (1): 47–57. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (01) 00416-0 . PMID 11461701 . 
  5. ^ McMahill MS, Sham CW, епископ DK (ноябрь 2007). «Синтез-зависимый отжиг нитей в мейозе» . PLoS Биология . 5 (11): e299. DOI : 10.1371 / journal.pbio.0050299 . PMC 2062477 . PMID 17988174 .  
  6. ^ Dupaigne P, Ле Бретон C, F Fabre, Ганглофф S, Le Cam E, Veaute X (февраль 2008). «Активность геликазы Srs2 стимулируется филаментами Rad51 на дцДНК: влияние на частоту кроссовера во время митотической рекомбинации». Молекулярная клетка . 29 (2): 243–54. DOI : 10.1016 / j.molcel.2007.11.033 . PMID 18243118 . 
  7. Перейти ↑ Miura T, Yamana Y, Usui T, Ogawa HI, Yamamoto MT, Kusano K (май 2012). «Гомологичная рекомбинация посредством зависимого от синтеза отжига цепи в дрожжах требует ДНК-геликаз Irc20 и Srs2» . Генетика . 191 (1): 65–78. DOI : 10.1534 / genetics.112.139105 . PMC 3338270 . PMID 22367032 .  
  8. Перейти ↑ Formosa T, Alberts BM (декабрь 1986). «Синтез ДНК, зависящий от генетической рекомбинации: характеристика реакции, катализируемой очищенными белками бактериофага Т4». Cell . 47 (5): 793–806. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (86) 90522-2 . PMID 3022939 . 
  9. ^ Helleday T, Lo J ван Гент DC, Engelward BP (июль 2007). «Ремонт двухцепочечных разрывов ДНК: от понимания механизмов к лечению рака». Ремонт ДНК . 6 (7): 923–35. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2007.02.006 . PMID 17363343 . 
  10. ^ Maher RL, Branagan AM, Morrical SW (октябрь 2011). «Координация репликации и рекомбинации ДНК для поддержания стабильности генома» . Журнал клеточной биохимии . 112 (10): 2672–82. DOI : 10.1002 / jcb.23211 . PMC 3178728 . PMID 21647941 .  
  11. ^ Sasanuma H, Furihata Y, Shinohara М, Shinohara A (август 2013). «Ремоделирование белка обмена нити ДНК Rad51 с помощью геликазы Srs2» . Генетика . 194 (4): 859–72. DOI : 10.1534 / genetics.113.150615 . PMC 3730916 . PMID 23770697 .  
  12. ^ Ira G, Малкова A, Liberi G, M Foiani, Haber JE (ноябрь 2003). «Srs2 и Sgs1-Top3 подавляют кроссоверы во время восстановления двухцепочечных разрывов в дрожжах» . Cell . 115 (4): 401–11. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (03) 00886-9 . PMC 4493758 . PMID 14622595 .  
  13. ^ Adams MD, McVey M, Sekelsky JJ (январь 2003). «Drosophila BLM в репарации двухцепочечных разрывов путем отжига зависимых цепей». Наука . 299 (5604): 265–7. DOI : 10.1126 / science.1077198 . PMID 12522255 . 
  14. ^ McVey М, Адамс М, Staeva-Виейра E, Sekelsky JJ (июнь 2004). «Доказательства множественных циклов инвазии цепи во время ремонта двухцепочечных разрывов у Drosophila» . Генетика . 167 (2): 699–705. DOI : 10.1534 / genetics.103.025411 . PMC 1470890 . PMID 15238522 .  
  15. ^ McVey M, Larocque JR, Adams MD, Sekelsky JJ (ноябрь 2004). «Образование делеций во время репарации двухцепочечных разрывов у мутантов DmBlm Drosophila происходит после инвазии цепи» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (44): 15694–9. DOI : 10.1073 / pnas.0406157101 . PMC 524851 . PMID 15501916 .  
  16. ^ а б Де Муйт А., Джессоп Л., Колар Е., Сурираджан А., Чен Дж., Даяни Ю., Лихтен М. (апрель 2012 г.). «Ортолог геликазы BLM Sgs1 является центральным регулятором промежуточного метаболизма мейотической рекомбинации» . Молекулярная клетка . 46 (1): 43–53. DOI : 10.1016 / j.molcel.2012.02.020 . PMC 3328772 . PMID 22500736 .  
  17. ^ Каур H, De Muyt A, Lichten M (февраль 2015). «Одноцепочечная декатеназа ДНК Top3-Rmi1 является неотъемлемой частью образования и разделения промежуточных продуктов мейотической рекомбинации» . Молекулярная клетка . 57 (4): 583–594. DOI : 10.1016 / j.molcel.2015.01.020 . PMC 4338413 . PMID 25699707 .  
  18. ^ Uringa EJ, Youds JL, Lisaingo K, Лэнсдорп PM, бултон SJ (март 2011). «RTEL1: важная геликаза для поддержания теломер и регуляции гомологичной рекомбинации» . Исследования нуклеиновых кислот . 39 (5): 1647–55. DOI : 10.1093 / NAR / gkq1045 . PMC 3061057 . PMID 21097466 .  
  19. ^ Crismani W, Girard C, Froger N, Pradillo M, Santos JL, Chelysheva L и др. (Июнь 2012 г.). «FANCM ограничивает мейотические кроссоверы». Наука . 336 (6088): 1588–90. Bibcode : 2012Sci ... 336.1588C . DOI : 10.1126 / science.1220381 . PMID 22723424 . 
  20. ^ Уайтхаус, HLK (1982). Генетическая рекомбинация: понимание механизмов. Вайли. п. 321 и таблица 38. ISBN 978-0471102052 . 
  21. ^ Mehrotra S, Маккий KS (ноябрь 2006). «Временной анализ образования и репарации двухцепочечных разрывов мейотической ДНК у самок дрозофилы» . PLoS Genetics . 2 (11): e200. DOI : 10.1371 / journal.pgen.0020200 . PMC 1657055 . PMID 17166055 .