 | Эта статья может быть слишком технической, чтобы ее могло понять большинство читателей . ( Июль 2017 г. ) ( Узнайте, как и когда удалить этот шаблон сообщения ) |
| CDH13 | |||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | CDH13 , CDHH, P105, кадгерин 13 | ||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | OMIM : 601364 MGI : 99551 HomoloGene : 20335 GeneCards : CDH13 | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| Ортологи | |||||||||||||||||||||||||
| Разновидность | Человек | Мышь | |||||||||||||||||||||||
| Entrez |
|
| |||||||||||||||||||||||
| Ансамбль |
|
| |||||||||||||||||||||||
| UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
| RefSeq (мРНК) |
|
| |||||||||||||||||||||||
| RefSeq (белок) |
|
| |||||||||||||||||||||||
| Расположение (UCSC) | Chr 16: 82,63 - 83,8 Мб | Chr 8: 118.28 - 119.32 Мб | |||||||||||||||||||||||
| PubMed поиск | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Т-кадгерин, также известный как кадгерин 13, H-кадгерин (сердце) ( CDH13 ) является уникальным членом суперсемейства кадгеринов, поскольку в нем отсутствуют трансмембранные и цитоплазматические домены и он прикреплен к клеточной мембране через якорь GPI . Классические кадгерины необходимы для межклеточных контактов, динамической регуляции морфогенетических процессов у эмбрионов и целостности тканей взрослого организма. Кадгерины функционируют как мембранные рецепторы, опосредующие сигналы извне-внутрь, активируя малые ГТФазы и путь бета-катенин / Wnt , что приводит к динамической реорганизации цитоскелета и изменениям вфенотип .
T-cadherin является GPI-заякоренным членом суперсемейства cadherin, которое лишено прямого контакта с цитоскелетом и, следовательно, не участвует в межклеточной адгезии. Он участвует в гормоноподобных эффектах липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на мобилизацию Ca 2+ и усиление миграции клеток, а также изменения фенотипа. Точные сигнальные партнеры и адаптерные белки для Т-кадгерина еще предстоит выяснить.
Посредничество внутриклеточной передачи сигналов в сосудистых клетках [ править ]
Хотя Т-кадгерин может опосредовать слабую адгезию в анализах агрегации in vitro , отсутствие внутриклеточного домена предполагает, что Т-кадгерин не участвует в стабильной межклеточной адгезии. In vivo Т-кадгерин был обнаружен на апикальной клеточной поверхности эпителия кишечника цыплят . В культурах трансфицированных клеток MDCS Т-кадгерин также экспрессировался апикально, тогда как N-кадгерин, расположенный базолатерально, соответствовал зоне клеточных контактов.
Было высказано предположение, что распределение Т-кадгерина на апикальной поверхности клеток, возможно, наделит Т-кадгерин функциями распознавания. В конфлюэнтных культурах сосудистых клеток Т-кадгерин распределялся равномерно по всей поверхности клетки, в отличие от VE-кадгерина , который ограничивался межклеточными соединениями. В мигрирующих сосудистых клетках Т-кадгерин был расположен на переднем крае, что было выявлено с помощью конфокальной микроскопии . Распределение Т-кадгерина на клеточной мембране ограничено липидными рафтами, где он локализуется совместно с молекулами, передающими сигнал. Эти данные сильно указывают на участие Т-кадгерина во внутриклеточной передаче сигналов, а не в адгезии.
Изучая сигнальные эффекты липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в гладких мышцах сосудов (VSMC), Т-кадгерин был выделен и идентифицирован как новый рецептор ЛПНП с использованием среды аорты человека и метода блоттинга лигандов . Свойства Т-кадгерина как рецептора ЛПНП заметно отличались от известных в настоящее время типов рецепторов ЛПНП. Связывание ЛПНП с Т-кадгерином приводит к активации тирозинкиназы Erk 1/2 и ядерной транслокации NF-kappaB .
Сверхэкспрессия Т-кадгерина в ЭК способствует спонтанной миграции клеток, формированию стрессовых волокон и изменению фенотипа с покоящегося на промигрирующий . Экспрессия Т-кадгерина приводит к индуцированной ЛПНП миграции клеток, экспрессирующих Т-кадгерин, по сравнению с контролем. Вероятно, что Т-кадгерин регулирует миграцию клеток и фенотип посредством активации малых G-белков с последующей реорганизацией актина . Активация RhoA / ROCK необходима для сокращения клеток, сборки стрессовых волокон и ингибирования распространения, тогда как Rac необходим для образования мембранных выступов и богатых актином ламеллоподий на переднем крае мигрирующих клеток.
Функции сосудистой сети [ править ]
Функция Т-кадгерина in situ , в нормальных условиях и при патологии все еще в значительной степени неизвестна. Т-кадгерин высоко экспрессируется в сердце, стенке аорты, нейронах коры головного и спинного мозга, а также в мелких кровеносных сосудах селезенки и других органов.
Выражение T-кадгерин активируется в атеросклеротических поражениях и пост- ангиопластики повторного стеноза -условий , связанных с патологическим ангиогенезом . Экспрессия Т-кадгерина усиливается в ЭК, перицитах и VSMC атеросклеротических поражений.
Экспрессия Т-кадгерина в стенке артерии после баллонной ангиопластики коррелирует с поздними стадиями формирования неоинтимы и, по совпадению, с пиком пролиферации и дифференцировки сосудистых клеток. Он высоко экспрессируется в адвентициальном vasa vasorum поврежденных артерий, что позволяет предположить участие Т-кадгерина в процессах ангиогенеза после повреждения сосуда. Эти данные предполагают участие Т-кадгерина в регуляции функционирования и ремоделирования сосудов; однако точная роль Т-кадгерина в формировании неоинтимы и развитии атеросклероза плохо изучена.
ЛПНП - не единственный лиганд Т-кадгерина. Было высказано предположение, что высокомолекулярные (HMW) комплексы адипонектина являются специфическим лигандом для Т-кадгерина. Адипонектин ( белок 30 кДа, связанный с комплементом адипоцитов ) - это цитокин, вырабатываемый жировой тканью, и его дефицит связан с метаболическим синдромом, ожирением, диабетом II типа.и атеросклероз. Связывание адипонектина с Т-кадгерином на сосудистых клетках связано с активацией NF-каппа B. Два мембранных рецептора адипонектина с отдаленной гомологией с семью трансмембранными рецепторами, связанными с G-белком, а именно AdipoR1 и AdipoR2, были идентифицированы в нескольких тканях, но Токийский университет объявил, что начинает расследование анонимно сделанных заявлений о сфабрикованных и фальсифицированных данных о идентификация AdipoR1 и AdipoR2 в 2016 г. [5]
Регулирование роста клеток [ править ]
Т-кадгерин in vitro участвует в регуляции роста, выживания и пролиферации клеток. В культивируемых VSMC и первичных астроцитах экспрессия Т-кадгерина зависит от статуса пролиферации с максимумом при конфлюэнтности, что свидетельствует о его регуляции роста клеток посредством контактного ингибирования. Известные митогены, такие как фактор роста тромбоцитов (PDGF) -BB, эпидермальный фактор роста (EGF) или инсулиноподобный фактор роста (IGF), вызывают обратимое дозозависимое и зависимое от времени снижение экспрессии Т-кадгерина в культивируемых VSMC.
Экспрессия Т-кадгерина приводит к полному подавлению роста подкожной опухоли у мышей nude. Посев клеток, экспрессирующих Т-кадгерин, на пластик, покрытый рекомбинантными аминоконцевыми фрагментами Т-кадгерина, приводил к подавлению роста клеток и, как было обнаружено, связан с повышенной экспрессией p21 . В клеточных линиях глиомы С6 с дефицитом Т-кадгерина его сверхэкспрессия приводит к подавлению роста, включая продукцию p21CIP1 / WAF1 и остановку G2 .
Потеря Т-кадгерина в опухолевых клетках связана со злокачественностью опухоли, инвазивностью и метастазированием. Таким образом, прогрессирование опухоли в базально - клеточном раке , кожный плоскоклеточный рак , немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), рак яичника , рак поджелудочной железы , колоректальный рак коррелирует с подавлением экспрессии Т-кадгерин. При обыкновенном псориазе гиперпролиферация кератиноцитов также коррелирует с подавлением экспрессии Т-кадгерина. Механизм подавления Т-кадгерина связан с потерей аллелей или гиперметилированием.промоторной области гена Т-кадгерина .
Трансфекция Т-кадгерин-отрицательных клеток нейробластомы TGW и NH-12 Т-кадгерином приводит к потере у них митогенного пролиферативного ответа на стимуляцию роста эпидермального фактора роста (EGF). Повторная экспрессия Т-кадгерина в клетках рака молочной железы человека (MDAMB435) в культуре, которые изначально не экспрессируют Т-кадгерин, приводит к изменению фенотипа с инвазивной на нормальную эпителиоподобную морфологию. Таким образом, было высказано предположение, что Т-кадгерин действует как фактор, подавляющий опухоль; инактивация Т-кадгерина связана со злокачественными новообразованиями, инвазивностью и метастазированием опухоли.
Однако в других опухолях экспрессия Т-кадгерина может способствовать росту опухоли и метастазированию . В первичных опухолях легких потеря Т-кадгерина не была связана с наличием метастазов в лимфатических узлах , а в остеосаркомах экспрессия Т-кадгерина коррелировала с метастазами. Кроме того, было обнаружено, что сверхэкспрессия Т-кадгерина является общей чертой астроцитом высокой степени злокачественности у человека и связана со злокачественной трансформацией астроцитов. Гетезиготность по супрессору опухоли NF1 ( нейрофиброматоз 1), приводящая к уменьшению прикрепления и распространения и увеличению подвижности, также совпадает с усиленной экспрессией Т-кадгерина.
Данные показывают, что клетки HUVEC, сверхэкспрессирующие Т-кадгерин после аденовирусной инфекции, быстрее переходят в S-фазу и проявляют повышенный потенциал пролиферации. Экспрессия Т-кадгерина увеличивается в HUVEC в условиях окислительного стресса , а продукция активных форм кислорода (АФК) способствует повышенной экспрессии Т-кадгерина. Т-кадгерин избыточной экспрессия в HUVEC приводит к более высокому фосфорилированию из фосфатидилинозита - 3-киназы (PIK3) - мишень Akt и MTOR - мишень p70S6K (выживание регулятора пути), что приводит к снижению уровней каспазов активации и увеличение выживаемости после воздействия окислительного стресса. [ требуется разъяснение ]Было высказано предположение, что в клетках сосудов Т-кадгерин выполняет защитную роль против стресс-индуцированного апоптоза .
Опухолевые клетки могут регулировать экспрессию генов в растущих сосудах и окружающей строме во время неоваскуляризации опухоли. Было обнаружено, что экспрессия Т-кадгерина изменена в сосудах опухоли: при метастазах в легкие карциномы Льюиса экспрессия Т-кадгерина повышалась в кровеносных сосудах, проникающих в опухоль, в то время как Т-кадгерин не обнаруживался в окружающей опухолевой ткани. При неоваскуляризации опухоли гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) Т-кадгерин активируется во внутриопухолевом эндотелиальном капилляре.клетки, тогда как в окружающей опухолевой ткани, а также в нормальной печени Т-кадгерин обнаружить не удалось. Было показано, что увеличение экспрессии Т-кадгерина в эндотелиальных клетках при ГЦК коррелирует с прогрессированием опухоли. Предположительно, Т-кадгерин может играть роль навигации в растущих опухолевых сосудах, которые в отсутствие контактного торможения со стороны стромальных клеток прорастают в окружающую опухолевую ткань.
Направляющие молекулы в сосудистой и нервной системах [ править ]
Т-кадгерин был первоначально клонирован из мозга куриного эмбриона, где он был задействован в качестве негативного ориентира для двигательного аксона, проецируемого через сомитный склеротом и, предположительно, для миграции клеток нервного гребня . В качестве субстрата или в растворимой форме Т-кадгерин ингибирует рост нейритов двигательными нейронами in vitro, подтверждая предположение, что Т-кадгерин действует как негативная направляющая молекула в развивающейся нервной системе.
Учитывая, что максимальная экспрессия Т-кадгерина наблюдалась в нервной и сердечно-сосудистой системах, вполне вероятно, что Т-кадгерин также участвует в управлении растущим сосудом. Механизм опосредованного Т-кадгерином негативного наведения в нервной системе включает гомофильное взаимодействие и контактное торможение; в сосудистой системе предполагается, что кровеносные сосуды, экспрессирующие Т-кадгерин, будут избегать тканей, экспрессирующих Т-кадгерин.
Ссылки [ править ]
- ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000140945 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031841 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Университет Токио расследовать обвинения против манипулирования данными шести известных исследовательских групп ScienceInsider, Деннис Normile, Сен 20, 2016
Библиография [ править ]
 | Эта статья включает в себя список общих ссылок , но он остается в значительной степени непроверенным, поскольку в нем отсутствует достаточное количество соответствующих встроенных ссылок . ( Декабрь 2008 г. ) ( Узнайте, как и когда удалить этот шаблон сообщения ) |
- Ranscht B, Dours-Zimmermann MT (1991). «Т-кадгерин, новая молекула адгезии кадгериновых клеток в нервной системе, лишена консервативной области цитоплазмы» . Нейрон . 7 (3): 391–402. DOI : 10.1016 / 0896-6273 (91) 90291-7 . PMID 1654948 .
- Angst BD, Маркоцци С., Маги А.И. (15 февраля 2001 г.). «Надсемейство кадгеринов: разнообразие форм и функций» . J. Cell Sci . 114 (Pt 4): 629–41. PMID 11171368 .
- Angst BD, Маркоцци С., Маги А.И. (15 февраля 2001 г.). «Надсемейство кадгеринов» . J. Cell Sci . 114 (Pt 4): 625–6. PMID 11171365 .
- Такеучи Т., Оцуки Ю. (2001). «Недавний прогресс в исследованиях Т-кадгерина (CDH13, H-кадгерина)». Histol. Histopathol . 16 (4): 1287–93. PMID 11642747 .
Дальнейшее чтение [ править ]
- Такеучи Т., Оцуки Ю. (2002). «Недавний прогресс в исследованиях Т-кадгерина (CDH13, H-кадгерина)». Histol. Histopathol . 16 (4): 1287–93. PMID 11642747 .
- Сузуки С., Сано К., Танихара Х (1991). «Разнообразие семейства кадгеринов: данные о восьми новых кадгеринах в нервной ткани» . Cell Regul . 2 (4): 261–70. DOI : 10.1091 / mbc.2.4.261 . PMC 361775 . PMID 2059658 .
- Танихара Х., Сано К., Хеймарк Р.Л. и др. (1995). «Клонирование пяти человеческих кадгеринов проясняет характерные особенности внеклеточного домена кадгерина и предоставляет дополнительные доказательства двух структурно различных типов кадгерина». Сотовые клеи. Commun . 2 (1): 15–26. DOI : 10.3109 / 15419069409014199 . PMID 7982033 .
- Ли SW (1996). «H-кадгерин, новый кадгерин с функциями ингибирования роста и пониженной экспрессией при раке груди человека». Nat. Med . 2 (7): 776–82. DOI : 10.1038 / nm0796-776 . PMID 8673923 . S2CID 26741373 .
- Ткачук В.А., Бочков В.Н., Филиппова М.П. и др. (1998). «Идентификация атипичного липопротеин-связывающего белка гладкой мускулатуры аорты человека как Т-кадгерин». FEBS Lett . 421 (3): 208–12. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (97) 01562-7 . PMID 9468307 . S2CID 26099158 .
- Креммидиотис Г., Бейкер Э., Кроуфорд Дж. И др. (1998). «Локализация генов кадгерина человека в областях хромосом, демонстрирующих связанную с раком потерю гетерозиготности». Геномика . 49 (3): 467–71. DOI : 10.1006 / geno.1998.5281 . PMID 9615235 .
- Филиппова М.П., Бочков В.Н., Стамболский Д.В. и др. (1998). «Т-кадгерин и молекулы, передающие сигнал, совместно локализуются в богатых кавеолином мембранных доменах гладкомышечных клеток сосудов». FEBS Lett . 429 (2): 207–10. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (98) 00598-5 . PMID 9650591 . S2CID 18838349 .
- Сато М., Мори Й., Сакурада А. и др. (1998). «Ген H-кадгерина (CDH13) инактивирован при раке легких человека». Гм. Genet . 103 (1): 96–101. DOI : 10.1007 / s004390050790 . PMID 9737784 . S2CID 30812156 .
- Сато М., Мори Й., Сакурада А. и др. (1999). «Полиморфизм динуклеотидных повторов GT в интроне 1 гена H-кадгерина (CDH13)» . J. Hum. Genet . 43 (4): 285–6. DOI : 10.1007 / s100380050093 . PMID 9852687 .
- Ресинк Т.Дж., Кузьменко Ю.С., Керн Ф. и др. (2000). «ЛПНП связывается с экспрессируемым на поверхности человеческим Т-кадгерином в трансфицированных клетках HEK293 и влияет на гомофильные адгезивные взаимодействия» . FEBS Lett . 463 (1–2): 29–34. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (99) 01594-X . PMID 10601632 . S2CID 5950399 .
- Такеучи Т., Мисаки А., Лян С.Б. и др. (2000). «Экспрессия Т-кадгерина (CDH13, H-кадгерин) в мозге человека и его характеристики в качестве негативного регулятора роста эпидермального фактора роста в клетках нейробластомы» . J. Neurochem . 74 (4): 1489–97. DOI : 10.1046 / j.1471-4159.2000.0741489.x . PMID 10737605 . S2CID 35138858 .
- Нирманн Т., Керн Ф, Эрн П., Ресинк Т. (2000). «Якорь гликозилфосфатидилинозитола человеческого Т-кадгерина связывает липопротеины». Биохим. Биофиз. Res. Commun . 276 (3): 1240–7. DOI : 10.1006 / bbrc.2000.3465 . PMID 11027617 .
- Иванов Д., Филиппова М., Антропова Ю. и др. (2001). «Экспрессия молекулы клеточной адгезии Т-кадгерина в сосудистой сети человека». Histochem. Cell Biol . 115 (3): 231–42. DOI : 10.1007 / s004180100252 . PMID 11326751 . S2CID 24818598 .
- Чжоу С., Мацуёши Н., Лян С.Б. и др. (2002). «Экспрессия Т-кадгерина в базальных кератиноцитах кожи». J. Invest. Дерматол . 118 (6): 1080–4. DOI : 10.1046 / j.1523-1747.2002.01795.x . PMID 12060406 .
- Тойока С., Тойока К.О., Харада К. и др. (2002). «Аберрантное метилирование промоторной области CDH13 (H-кадгерин) при колоректальном раке и аденомах». Cancer Res . 62 (12): 3382–6. PMID 12067979 .
- Такеучи Т., Лян С.Б., Мацуёси Н. и др. (2002). «Потеря экспрессии Т-кадгерина (CDH13, H-кадгерин) при плоскоклеточном раке кожи» . Лаборатория. Инвестируйте . 82 (8): 1023–9. DOI : 10.1097 / 01.lab.0000025391.35798.f1 . PMID 12177241 .
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al. (2003). «Создание и первоначальный анализ более 15 000 полноразмерных последовательностей кДНК человека и мыши» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 99 (26): 16899–903. DOI : 10.1073 / pnas.242603899 . PMC 139241 . PMID 12477932 .
- Такеучи Т., Лян С.Б., Оцуки Ю. (2003). «Подавление экспрессии новой молекулы кадгерина, Т-кадгерина, в базально-клеточной карциноме кожи». Мол. Канцерогенный . 35 (4): 173–9. DOI : 10.1002 / mc.10088 . PMID 12489108 . S2CID 20534335 .
- Роман-Гомес Дж., Кастильехо Дж. А., Хименес А. и др. (2003). «Кадгерин-13, медиатор кальций-зависимой межклеточной адгезии, подавляется метилированием при хроническом миелоидном лейкозе и коррелирует с профилем риска до лечения и цитогенетическим ответом на интерферон альфа». J. Clin. Онкол . 21 (8): 1472–9. DOI : 10.1200 / JCO.2003.08.166 . PMID 12697869 .
Внешние ссылки [ править ]
- Т-кадгерин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Расположение человеческого гена CDH13 в браузере генома UCSC .
- Подробная информация о человеческом гене CDH13 в браузере генома UCSC .
