Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Для химического дескриптора см. Дескриптор (химия) § sec-, tert- .
TERT
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

2BCK , 4B18 , 4MNQ

Идентификаторы
ПсевдонимыTERT , CMM9, DKCA2, DKCB4, EST2, PFBMFT1, TCS1, TP2, TRT, hEST2, hTRT, обратная транскриптаза теломеразы, HTERT
Внешние идентификаторыOMIM : 187270 MGI : 1202709 HomoloGene : 31141 GeneCards : TERT
Расположение гена ( человек )
Хромосома 5 (человек)
Chr.Хромосома 5 (человека) [1]
Хромосома 5 (человек)
Геномное расположение TERT
Геномное расположение TERT
Группа5п15.33Начинать1 253 147 п.н. [1]
Конец1 295 068 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Хромосома 13 (мышь)
Chr.Хромосома 13 (мышь) [2]
Хромосома 13 (мышь)
Геномное расположение TERT
Геномное расположение TERT
Группа13 C1 | 13 40,12 смНачинать73 626 911 п.н. [2]
Конец73 649 843 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
PBB GE TERT 207199 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• трансферазной активности
• связывания ДНК
• нуклеотидилтрансфераза активность
• теломерную ДНК связывания
• связывание тРНК
• ион металла связывания
• РНК-направленный 5'-3' РНК - полимеразной активности
• теломеразы РНК активность обратной транскриптазы
• GO: 0001948 связывание белка
• транскрипции коактиватора связывания
• теломераза связывания РНК
• активность теломеразы
• белок гомодимеризация активности
• компаньонка связывания
• шаблон свободной РНК нуклеотидилтрансфераза
• связывания РНК
• связывание с С-концом протеина
• связывание с N-концом протеина
• идентичное связывание с протеином
• обратная транскриптаза
• РНК-направленная активность ДНК-полимеразы
Сотовый компонент• цитоплазма
• тело PML
• ядерный комплекс теломерной крышки
• РНК-направленный комплекс РНК-полимеразы
• нуклеоплазма
• хромосома
• хромосома, теломерная область
• каталитический основной комплекс теломеразы
• ядрышко
• митохондрия
• комплекс TERT-RMRP
• митохондриальный нуклеоид
• ядерная хромосома, теломерная область
• ядро клетки
• клеточная мембрана
• комплекс холоферментов теломеразы
• цитозоль
• ядерное пятнышко
Биологический процесс• позитивная регуляция локализации белка в ядрышке
• поддержание теломер с помощью теломеразы
• процесс биосинтеза ДНК
• регуляция стабильности белка
• репликативное старение
• РНК-зависимый процесс биосинтеза ДНК
• организация митохондрий
• негативная регуляция экспрессии генов
• транскрипция, РНК-шаблон
• положительная регуляция сигнального пути Wnt
• продукция siRNA, участвующая в РНК-интерференции
• позитивная регуляция активности синтазы оксида азота
• установление локализации белка на теломере
• отрицательная регуляция продукции миРНК, участвующая в интерференции РНК
• удлинение цепи ДНК
• позитивная регуляция связывания с белками
• негативная регуляция внешнего апоптотического сигнального пути в отсутствие лиганда
• поддержание теломер
• процесс биосинтеза РНК
• позитивная регуляция транскрипции pri-миРНК с РНК-полимеразы II промотор
• негативная регуляция клеточного старения
• ответ на ион кадмия
• позитивная регуляция перехода G1 / S митотического клеточного цикла
• сборка комплекса бета-катенин-TCF
• негативная регуляция апоптотического процесса
• положительная регуляция импорта глюкозы
• позитивная регуляция ангиогенеза
• позитивная регуляция миграции клеток гладких мышц, связанных с сосудами
• негативная регуляция пролиферации глиальных клеток
• позитивная регуляция трансдифференцировки
• клеточный ответ на гипоксию
• позитивная регуляция пролиферации гладкомышечных клеток сосудов
• негативная регуляция процесс апоптоза эндотелиальных клеток
• негативная регуляция апоптотического процесса нейронов
• позитивная регуляция цикла волос
• позитивная регуляция пролиферации стволовых клеток
• процесс биосинтеза двухцепочечной РНК
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

7015

21752

Ансамбль

ENSG00000164362

ENSMUSG00000021611

UniProt

O14746

O70372

RefSeq (мРНК)

NM_001193376
NM_198253
NM_198254
NM_198255

NM_009354
NM_001362387
NM_001362388

RefSeq (белок)

NP_001180305
NP_937983

NP_033380
NP_001349316
NP_001349317

Расположение (UCSC)Chr 5: 1,25 - 1,3 МбChr 13: 73,63 - 73,65 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Обратная транскриптаза теломеразы (у человека сокращенно TERT или hTERT ) представляет собой каталитическую субъединицу фермента теломеразы , которая вместе с компонентом теломеразной РНК (TERC) составляет наиболее важную часть теломеразного комплекса. [5] [6]

Теломеразы являются частью отдельной подгруппы РНК-зависимых полимераз. Теломераза удлиняет теломеры в цепях ДНК , тем самым позволяя стареющим клеткам , которые в противном случае стали бы постмитотическими и подверглись апоптозу, превысить предел Хейфлика и стать потенциально бессмертными, как это часто бывает с раковыми клетками. Более конкретно, TERT несет ответственность за катализировать добавление нуклеотидов в последовательности TTAGGG к концам хромосомы «ами теломер . [7] Это добавление повторяющихся последовательностей ДНК предотвращает деградацию концов хромосом после нескольких циклов репликации. [8]

Отсутствие hTERT (обычно в результате хромосомной мутации ) связано с нарушением Cri du chat . [9] [10]

Функция [ править ]

Теломераза - это рибонуклеопротеиновая полимераза, которая поддерживает концы теломер за счет добавления теломерного повтора TTAGGG. Фермент состоит из белкового компонента с активностью обратной транскриптазы , кодируемого этим геном, и компонента РНК, который служит матрицей для теломерного повтора. Экспрессия теломеразы играет роль в клеточном старении, поскольку она обычно подавляется в постнатальных соматических клетках , что приводит к прогрессивному укорачиванию теломер. Исследования на мышах показывают , что теломераза также участвует в хромосомном ремонте, так как De Novo синтез из теломера повторов может происходить при двухцепочечных разрывах. Были идентифицированы альтернативно сплайсированные варианты, кодирующие различные изоформы обратной транскриптазы теломеразы; полноразмерная последовательность некоторых вариантов не определена. Альтернативный сплайсинг в этом локусе считается одним из механизмов регуляции активности теломеразы. [11]

Регулирование hTERT [ править ]

Ген hTERT, расположенный на хромосоме 5, состоит из 16 экзонов и 15 интронов размером 35 т.п.н. Основной промотор hTERT включает 330 пар оснований перед сайтом начала трансляции (AUG, поскольку это РНК с использованием слов «экзоны» и «интроны»), а также 37 пар оснований экзона 2 гена hTERT. [12] [13] [14] Промотор hTERT является GC-богатым и не имеет боксов TATA и CAAT, но содержит много сайтов для нескольких факторов транскрипции, что указывает на высокий уровень регуляции множеством факторов во многих клеточных контекстах. [12] Факторы транскрипции, которые могут активировать hTERT, включают многие онкогены.(вызывающие рак гены), такие как c-Myc , Sp1 , HIF-1 , AP2 и многие другие, в то время как многие гены, подавляющие рак, такие как p53 , WT1 и Menin, производят факторы, подавляющие активность hTERT. [14] [15] Другой формой активации является деметилирование гистонов, проксимальных к промоторной области, имитируя низкую плотность триметилированных гистонов, наблюдаемую в эмбриональных стволовых клетках . [16] Это позволяет задействовать гистонацетилтрансферазу.(HAT), чтобы развернуть последовательность, позволяющую транскрипцию гена. [15]

Дефицит теломер часто связана со старением, рака и в условиях дискератоз Врожденный (DKC) и синдром кошачьего крика . В то же время, избыточная экспрессия из hTERT часто ассоциируется с раком и образованием опухоли. [9] [17] [18] [19] Регуляция hTERT чрезвычайно важна для поддержания стволовых и раковых клеток и может использоваться множеством способов в области регенеративной медицины .

Стволовые клетки [ править ]

hTERT в стволовых клетках [ править ]

hTERT часто активируется в клетках, которые быстро делятся, включая как эмбриональные стволовые клетки, так и взрослые стволовые клетки . [18] Он удлиняет теломеры стволовых клеток , что, как следствие, увеличивает продолжительность жизни стволовых клеток за счет неопределенного деления без укорачивания теломер. Следовательно, он отвечает за самообновляющиеся свойства стволовых клеток. Обнаружено, что теломераза специфически нацелена на более короткие теломеры по сравнению с более длинными теломерами из-за различных регуляторных механизмов внутри клеток, которые снижают сродствотеломеразы на более длинные теломеры. Это предпочтительное сродство поддерживает баланс внутри клетки, так что теломеры имеют достаточную длину для их функции и, в то же время, не вносят вклад в аберрантное удлинение теломер [20].

Высокая экспрессия hTERT также часто используется в качестве ориентира для состояния плюрипотентности и мультипотентности эмбриональных и взрослых стволовых клеток. Было обнаружено, что сверхэкспрессия hTERT увековечивает определенные типы клеток, а также придает различные интересные свойства различным стволовым клеткам. [14] [21]

Бессмертие [ править ]

hTERT увековечивает различные нормальные клетки в культуре, тем самым наделяя не стволовые культуры свойствами самообновления стволовых клеток. [14] [22] Есть несколько способов, которыми может быть достигнута иммортализация не стволовых клеток, одним из которых является введение hTERT в клетки. Дифференцированные клетки часто экспрессируют hTERC и TP1, белок, связанный с теломеразой, который помогает формировать сборку теломеразы, но не экспрессирует hTERT. Следовательно, hTERT действует как лимитирующий фактор для активности теломеразы в дифференцированных клетках [14] [23].Однако при сверхэкспрессии hTERT активная теломераза может образовываться в дифференцированных клетках. Этот метод использовался для иммортализации эпителиальных и стромальных клеток простаты, которые обычно трудно культивировать in vitro . Введение hTERT позволяет культивировать эти клетки in vitro и доступно для возможных будущих исследований. Введение hTERT имеет преимущество перед использованием вирусного белка для иммортализации в том, что оно не включает инактивацию гена-супрессора опухоли , которая может привести к образованию рака. [22]

Улучшение свойств стволовых клеток [ править ]

Чрезмерная экспрессия hTERT в стволовых клетках изменяет свойства клеток. [21] [24] Сверхэкспрессия hTERT увеличивает свойства стволовых клеток мезенхимальных стволовых клеток человека . Профиль экспрессии мезенхимальных стволовых клеток сходится к эмбриональным стволовым клеткам, предполагая, что эти клетки могут иметь свойства, подобные эмбриональным стволовым клеткам. Однако было замечено, что мезенхимальные стволовые клетки претерпевают снижение уровня спонтанной дифференцировки . [21]Это предполагает, что способность к дифференцировке взрослых стволовых клеток может зависеть от активности теломеразы. Следовательно, сверхэкспрессия hTERT, которая сродни увеличению активности теломеразы, может создавать взрослые стволовые клетки с большей способностью к дифференцировке и, следовательно, с большей способностью к лечению.

Увеличение активности теломеразы в стволовых клетках дает различные эффекты в зависимости от внутренней природы различных типов стволовых клеток. [18] Следовательно, не все стволовые клетки обладают улучшенными свойствами стволовых клеток. Например, исследования показали, что теломераза может активироваться в CD34 + клетках пуповинной крови за счет сверхэкспрессии hTERT. Выживаемость этих стволовых клеток была увеличена, хотя увеличение удвоения популяции не происходило. [24]

Клиническое значение [ править ]

Нарушение регуляции экспрессии теломеразы в соматических клетках может быть вовлечено в онкогенез . [11]

Полногеномные исследования ассоциации показывают, что TERT является геном предрасположенности к развитию многих видов рака [25], включая рак легких. [26]

Роль в раке [ править ]

Теломеразная активность связана с количеством раз, которое клетка может делиться, и играет важную роль в бессмертии клеточных линий, таких как раковые клетки . Фермент комплекс действует за счет добавления теломерных повторов к концам хромосомной ДНК. Это порождает бессмертные раковые клетки. [27] Фактически, существует сильная корреляция между активностью теломеразы и злокачественными опухолями или линиями раковых клеток. [28] Не все виды рака человека обладают повышенной активностью теломеразы. 90% раковых заболеваний характеризуются повышенной активностью теломеразы. [28] Рак легкого - это наиболее хорошо изученный вид рака, связанный с теломеразой. [29]Отсутствует существенная активность теломеразы в некоторых типах клеток, таких как первичные фибробласты человека , которые стареют примерно после 30-50 удвоений популяции. [28] Есть также свидетельства того, что активность теломеразы увеличивается в самообновляющихся тканях, таких как линии зародышевых клеток . С другой стороны, нормальные соматические клетки не обнаруживают активности теломеразы. [30] Поскольку каталитическим компонентом теломеразы является ее обратная транскриптаза, hTERT, и компонент РНК hTERC, hTERT является важным геном, который необходимо исследовать с точки зрения рака и онкогенеза .

Ген hTERT был исследован на предмет мутаций и их связи с риском заболевания раком. Обнаружено более двухсот комбинаций полиморфизма hTERT и развития рака. [29] Было задействовано несколько различных типов рака, и сила корреляции между полиморфизмом и развивающимся раком варьировалась от слабой до сильной. [29] Регуляция hTERT также была исследована для определения возможных механизмов активации теломеразы в раковых клетках. Важно отметить, что мутации в промоторе hTERT были впервые идентифицированы при меланоме, и впоследствии было показано, что они являются наиболее частыми некодирующими мутациями при раке. [31] Гликоген-синтаза киназа 3 ( GSK3), по-видимому, чрезмерно экспрессируется в большинстве раковых клеток. [27] GSK3 участвует в активации промотора, контролируя сеть факторов транскрипции . [27] Лептин также участвует в увеличении экспрессии мРНК hTERT через преобразователь сигнала и активацию транскрипции 3 ( STAT3 ), предлагая механизм увеличения заболеваемости раком у лиц с ожирением. [27] Существует несколько других регуляторных механизмов, которые изменяются или аберрантны в раковых клетках, включая путь передачи сигналов Ras и другие регуляторы транскрипции. [27] Фосфорилированиетакже является ключевым процессом посттранскрипционной модификации, которая регулирует экспрессию мРНК и клеточную локализацию. [27] Очевидно, что существует множество регуляторных механизмов активации и репрессии активности hTERT и теломеразы в клетке, обеспечивающих методы иммортализации в раковых клетках.

Лечебный потенциал [ править ]

Если повышенная активность теломеразы связана со злокачественными новообразованиями , то возможные методы лечения рака могут включать ингибирование его каталитического компонента, hTERT, чтобы снизить активность фермента и вызвать гибель клеток. Поскольку нормальные соматические клетки не экспрессируют TERT, ингибирование теломеразы в раковых клетках может вызывать старение и апоптоз, не затрагивая нормальные клетки человека. [27] Было обнаружено, что доминантно-отрицательные мутанты hTERT могут снижать активность теломеразы в клетке. [28] Это привело к апоптозу и гибели клеток в клетках с короткой длиной теломер , что является многообещающим результатом для лечения рака. [28]Хотя клетки с длинными теломерами не испытали апоптоза, они приобрели смертные характеристики и претерпели укорачивание теломер. [28] Также было обнаружено, что активность теломеразы ингибируется фитохимическими веществами, такими как изопреноиды , генистеин , куркумин и т. Д. [27] Эти химические вещества играют роль в ингибировании пути mTOR посредством подавления фосфорилирования. [27] Путь mTOR очень важен для регуляции синтеза белка, и он взаимодействует с теломеразой, увеличивая ее экспрессию. [27]Было обнаружено, что несколько других химических веществ подавляют активность теломеразы и в настоящее время проходят испытания в качестве потенциальных вариантов клинического лечения, например, аналоги нуклеозидов , производные ретиноевой кислоты , хинолоновые антибиотики и производные катехина . [30] Существуют также другие молекулярно-генетические методы ингибирования теломеразы, такие как антисмысловая терапия и РНК-интерференция . [30]

Было показано, что пептидные фрагменты hTERT индуцируют цитотоксическую Т-клеточную реакцию против теломеразоположительных опухолевых клеток in vitro . [32] Ответ опосредуется дендритными клетками , которые могут отображать hTERT-ассоциированные антигены на рецепторах MHC класса I и II после аденовирусной трансдукции плазмиды hTERT в дендритные клетки, которые опосредуют ответы Т-клеток . [33] Затем дендритные клетки могут представлять антигены, связанные с теломеразой.даже с неопределяемыми количествами теломеразной активности, пока присутствует плазмида hTERT. [34] Иммунотерапия против теломеразоположительных опухолевых клеток - многообещающая область в исследованиях рака, эффективность которых была доказана в исследованиях in vitro и на моделях на мышах . [35]

Медицинские последствия [ править ]

Ячейки iPS [ править ]

Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPS-клетки) представляют собой соматические клетки, которые были перепрограммированы в состояние, подобное стволовым клеткам, путем введения четырех факторов ( Oct3 / 4 , Sox2 , Klf4 и c-Myc ). [36] iPS-клетки обладают способностью к самообновлению на неопределенный срок и вносят вклад во все три зародышевых листка при имплантации в бластоцист или использовании для формирования тератомы . [36]

Раннее развитие линий iPS-клеток не было эффективным, поскольку они давали до 5% соматических клеток, успешно перепрограммированных в состояние, подобное стволовым клеткам. [37] При использовании иммортализованных соматических клеток ( дифференцированных клеток с повышенной регуляцией hTERT ) репрограммирование iPS-клеток было увеличено в двадцать раз по сравнению с репрограммированием с использованием смертных клеток. [37]

Реактивация hTERT, а затем и теломеразы в iPS-клетках человека использовалась как показатель плюрипотентности и перепрограммирования до состояния, подобного ES (эмбриональные стволовые) клетки, при использовании смертных клеток. [36] Перепрограммированные клетки, которые не экспрессируют достаточный уровень hTERT, переходят в состояние покоя после ряда репликаций в зависимости от длины теломер, сохраняя при этом способность дифференцироваться, подобную стволовым клеткам. [37] реактивации TERT активности может быть достигнуто с использованием только три из четырех перепрограммирования факторов , описанных Такахаши и Яманака: быть конкретными, Oct3 / 4 , Sox2 иKlf4 важен, тогда как c-Myc - нет. [16] Однако это исследование было проведено с клетками, содержащими эндогенные уровни c-Myc , которых могло быть достаточно для перепрограммирования.

Длина теломер в здоровых взрослых клетках удлиняется и приобретает эпигенетические характеристики, аналогичные характеристикам ES-клеток при перепрограммировании в iPS-клетки. Некоторые эпигенетические характеристики ES-клеток включают низкую плотность триметилированных гистонов H3K9 и H4K20 на теломерах, а также повышенное детектируемое количество транскриптов TERT и активность белка. [16] Без восстановления TERT и связанных белков теломеразы эффективность iPS-клеток резко снизилась бы. iPS-клетки также теряют способность к самообновлению и в конечном итоге стареют . [16]

Все пациенты с DKC ( врожденный дискератоз ) характеризуются нарушением содержания теломер, что приводит к проблемам с регенерацией стволовых клеток . [17] iPS-клетки, полученные от пациентов с DKC с гетерозиготной мутацией в гене TERT, демонстрируют 50% снижение активности теломеразы по сравнению с iPS-клетками дикого типа . [38] И наоборот, мутации в гене TERC (часть РНК теломеразного комплекса) могут быть преодолены за счет повышения регуляции из-за перепрограммирования, пока ген hTERT не поврежден и функционирует. [39] Наконец, iPS-клетки, созданные с помощьюКлетки DKC с мутированным геном дискерина ( DKC1 ) не могут собрать комплекс hTERT / РНК и, следовательно, не имеют функциональной теломеразы. [38]

Функциональность и эффективность перепрограммированной iPS-клетки определяется способностью клетки повторно активировать комплекс теломеразы и удлинять свои теломеры, обеспечивая самообновление. hTERT является основным ограничивающим компонентом комплекса теломеразы, а дефицит интактного hTERT препятствует активности теломеразы, что делает iPS-клетки непригодным путем для лечения теломер-дефицитных расстройств. [38]

Андрогенная терапия [ править ]

Хотя механизм до конца не изучен, воздействие андрогенов на TERT-дефицитные гемопоэтические клетки приводит к повышению уровня активности TERT. [40] Клетки с гетерозиготной мутацией TERT, такие как клетки у пациентов с DKC (врожденный дискератоз) , которые обычно демонстрируют низкие исходные уровни TERT, могут быть восстановлены до нормальных уровней, сравнимых с контрольными клетками. Уровни мРНК TERT также увеличиваются при воздействии андрогенов. [40] Андрогенная терапия может стать подходящим методом лечения заболеваний системы кровообращения, таких как дегенерация костного мозга и низкий показатель крови, связанный с DKC.и другие состояния с дефицитом теломеразы. [40]

Старение [ править ]

По мере старения организмов и размножения клеток теломеры укорачиваются с каждым раундом репликации. Клетки, ограниченные определенной линией, способны делиться только определенное количество раз, определяемое длиной теломер, прежде чем они стареют . [41] Истощение и вскрытие теломер было связано с дегенерацией органов, отказом от них и фиброзом из-за того, что предшественники стали неподвижными и неспособными к дифференцировке . [20] [41] Используя модель мышей с дефицитом TERT in vivo , реактивация гена TERT в состоянии покояпопуляции во многих органах реактивировали теломеразу и восстанавливали способность клеток к дифференцировке . [42] Реактивация TERT подавляет сигналы повреждения ДНК, связанные с клеточными митотическими контрольными точками, обеспечивая пролиферацию и устранение дегенеративного фенотипа . [42] В другом исследовании введение гена TERT здоровым годовалым мышам с использованием сконструированного аденоассоциированного вируса привело к увеличению продолжительности жизни на 24% без какого-либо увеличения заболеваемости раком. [43]

Связь с эпигенетическими часами [ править ]

Как ни парадоксально, генетические варианты в локусе TERT, которые связаны с большей длиной теломер лейкоцитов, связаны с более быстрыми темпами эпигенетического старения в крови в соответствии с молекулярным биомаркером старения, известным как эпигенетические часы . [44] Точно так же экспрессия человеческого TERT не останавливала эпигенетическое старение в человеческих фибробластах. [44]

Генная терапия [ править ]

HTERT ген стал основным центром для генной терапии с участием рака из - за его экспрессию в опухолевых клетках , но не соматические взрослые клетки. [45] Один из способов заключается в предотвращении перевода из hTERT мРНК путем введения миРНК , которые являются комплементарными последовательностями , которые связываются с мРНК , предотвращающие обработку гена после транскрипции . [46] Этот метод не устраняет полностью теломеразную активность, но снижает активность теломеразы и уровни мРНК hTERT в цитоплазме . [46] Были замечены более высокие показатели успехав пробирке при объединении использования антисмысловой последовательности hTERT с введением опухоли подавляющих плазмид с помощью аденовирусной инфекции , таких как PTEN . [47]

Другой метод, который был изучен, - это манипулирование промотором hTERT для индукции апоптоза в опухолевых клетках. Последовательности плазмидной ДНК могут быть получены с использованием промотора hTERT, за которым следуют гены, кодирующие специфические белки. Белок может быть токсином, фактором апоптоза или вирусным белком. Токсины, такие как токсин дифтерии, мешают клеточным процессам и в конечном итоге вызывают апоптоз. [45] Факторы апоптотической смерти, такие как FADD (Fas-ассоциированный белок с доменом смерти), могут быть использованы для того, чтобы заставить клетки, экспрессирующие hTERT, подвергнуться апоптозу. [48] Вирусные белки, такие как вирусная тимидинкиназа, могут использоваться для специфического нацеливания лекарства. [49]Путем введения пролекарства, активируемого только вирусным ферментом, может быть достигнуто специфическое нацеливание на клетки, экспрессирующие hTERT. [49] При использовании промотора hTERT будут затронуты только клетки, экспрессирующие hTERT, и это позволяет специфически воздействовать на опухолевые клетки. [45] [48] [49]

Помимо лечения рака, ген hTERT использовался для стимулирования роста волосяных фолликулов. [50] Ниже представлена ​​схематическая анимация генной терапии.

Взаимодействия [ править ]

Было показано, что обратная транскриптаза теломеразы взаимодействует с:

  • HSP90AA1 , [51] [52]
  • Ku70 , [53]
  • Ku80 , [53]
  • MCRS1 , [54]
  • Нуклеолин , [55]
  • PINX1 , [56] и
  • YWHAQ . [57]
  • PAWR [58]

См. Также [ править ]

  • теломераза
  • обратная транскриптаза

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000164362 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021611 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Weinrich SL, Pruzan R, Ma L, Ouellette M, Tesmer VM, Holt SE и др. (Декабрь 1997 г.). «Восстановление теломеразы человека с матричным компонентом РНК hTR и субъединицей каталитического белка hTRT». Генетика природы . 17 (4): 498–502. DOI : 10.1038 / ng1297-498 . PMID 9398860 . S2CID 2558116 .  
  6. ^ Киркпатрик KL, Mokbel K (декабрь 2001). «Значение обратной транскриптазы теломеразы человека (hTERT) при раке». Европейский журнал хирургической онкологии . 27 (8): 754–60. DOI : 10.1053 / ejso.2001.1151 . PMID 11735173 . 
  7. ^ Shampay Дж, Blackburn EH (январь 1988). «Генерация неоднородности длины теломер в Saccharomyces cerevisiae» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 85 (2): 534–8. Bibcode : 1988PNAS ... 85..534S . DOI : 10.1073 / pnas.85.2.534 . PMC 279585 . PMID 3277178 .  
  8. ^ Poole JC, Andrews LG, Tollefsbol TO (май 2001). «Активность, функция и генная регуляция каталитической субъединицы теломеразы (hTERT)». Джин . 269 (1–2): 1–12. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (01) 00440-1 . PMID 11376932 . 
  9. ^ а б Чжан А., Чжэн С., Хоу М., Линдвалл С., Ли К.Дж., Эрландссон Ф. и др. (Апрель 2003 г.). «Делеция гена обратной транскриптазы теломеразы и гаплонедостаточность поддержания теломер при синдроме Кри дю Чат» . Американский журнал генетики человека . 72 (4): 940–8. DOI : 10.1086 / 374565 . PMC 1180356 . PMID 12629597 .  
  10. ^ Cerruti Mainardi P (сентябрь 2006). «Синдром Кри дю Шат» . Журнал "Орфанет редких болезней" . 1 : 33. DOI : 10,1186 / 1750-1172-1-33 . PMC 1574300 . PMID 16953888 .  
  11. ^ a b «Ген Entrez: обратная транскриптаза теломеразы TERT» .
  12. ^ a b Cong YS, Wen J, Bacchetti S (январь 1999 г.). «Каталитическая субъединица теломеразы человека hTERT: организация гена и характеристика промотора» . Молекулярная генетика человека . 8 (1): 137–42. DOI : 10.1093 / HMG / 8.1.137 . PMID 9887342 . 
  13. Перейти ↑ Bryce LA, Morrison N, Hoare SF, Muir S, Keith WN (2000). «Картирование гена обратной транскриптазы теломеразы человека, hTERT, на хромосоме 5p15.33 путем флуоресцентной гибридизации in situ» . Неоплазия . 2 (3): 197–201. DOI : 10.1038 / sj.neo.7900092 . PMC 1507564 . PMID 10935505 .  
  14. ^ a b c d e Цукусич А., Скробот Видачек Н., Сопта М., Рубель И. (2008). «Регуляция теломеразы на перекрестке клеточных судеб». Цитогенетические и геномные исследования . 122 (3–4): 263–72. DOI : 10.1159 / 000167812 . PMID 19188695 . S2CID 46652078 .  
  15. ^ a b Kyo S, Takakura M, Fujiwara T, Inoue M (август 2008). «Понимание и использование регуляции промотора hTERT для диагностики и лечения рака человека» . Наука о раке . 99 (8): 1528–38. DOI : 10.1111 / j.1349-7006.2008.00878.x . hdl : 2297/45975 . PMID 18754863 . S2CID 20774974 .  
  16. ^ а б в г Марион Р.М., Страти К., Ли Х., Техера А., Шёфтнер С., Ортега С. и др. (Февраль 2009 г.). «Теломеры приобретают характеристики эмбриональных стволовых клеток в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках». Стволовая клетка . 4 (2): 141–54. DOI : 10.1016 / j.stem.2008.12.010 . PMID 19200803 . 
  17. ^ a b Walne AJ, Dokal I (апрель 2009 г.). «Достижения в понимании врожденного дискератоза» . Британский журнал гематологии . 145 (2): 164–72. DOI : 10.1111 / j.1365-2141.2009.07598.x . PMC 2882229 . PMID 19208095 .  
  18. ^ a b c Флорес I, Benetti R, Blasco MA (июнь 2006 г.). «Регуляция теломеразы и поведение стволовых клеток». Текущее мнение в клеточной биологии . 18 (3): 254–60. DOI : 10.1016 / j.ceb.2006.03.003 . PMID 16617011 . 
  19. ^ Calado R, Young N (2012). «Теломеры в болезни» . F1000 Медицинские отчеты . 4 : 8. DOI : 10,3410 / M4-8 . PMC 3318193 . PMID 22500192 .  
  20. ^ a b Флорес I, Бласко MA (сентябрь 2010 г.). «Роль теломер и теломеразы в старении стволовых клеток». Письма FEBS . 584 (17): 3826–30. DOI : 10.1016 / j.febslet.2010.07.042 . PMID 20674573 . S2CID 22993253 .  
  21. ^ a b c Цай СС, Чен К.Л., Лю Х.С., Ли Ю.Т., Ван Х.В., Хоу Л.Т., Хунг СК (июль 2010 г.). «Сверхэкспрессия hTERT увеличивает стволовые свойства и снижает спонтанную дифференцировку в линиях мезенхимальных стволовых клеток человека» . Журнал биомедицинских наук . 17 : 64. DOI : 10,1186 / 1423-0127-17-64 . PMC 2923118 . PMID 20670406 .  
  22. ^ a b Коган И., Голдфингер Н., Милявский М., Коэн М., Шац И., Доблер Г. и др. (Апрель 2006 г.). «hTERT-иммортализованные эпителиальные и стромальные клетки простаты: аутентичная модель дифференцировки и канцерогенеза in vitro» . Исследования рака . 66 (7): 3531–40. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-2183 . PMID 16585177 . 
  23. ^ Накаяма Дж, Тахара Х, Тахара Э, Сайто М, Ито К., Накамура Х и др. (Январь 1998 г.). «Активация теломеразы hTRT в нормальных фибробластах человека и гепатоцеллюлярных карциномах». Генетика природы . 18 (1): 65–8. DOI : 10.1038 / ng0198-65 . PMID 9425903 . S2CID 8856414 .  
  24. ^ a b Элвуд, штат Нью-Джерси, Цзян XR, Чиу С.П., Лебковски Дж. С., Смит, Калифорния (март 2004 г.). «Повышенная долговременная выживаемость, но без увеличения репликативной способности, после ретровирусной трансдукции CD34 + клеток пуповинной крови человека с помощью обратной транскриптазы теломеразы человека». Haematologica . 89 (3): 377–8. PMID 15020288 . 
  25. Перейти ↑ Baird DM (май 2010 г.). «Вариация локуса TERT и предрасположенность к раку». Обзоры экспертов в области молекулярной медицины . 12 : e16. DOI : 10.1017 / S146239941000147X . PMID 20478107 . 
  26. ^ Маккей JD, Хунг RJ, Gaborieau В, Боффетта Р, Шабрие А, Бирнс G, и др. (Декабрь 2008 г.). «Локус восприимчивости к раку легких в 5p15.33» . Генетика природы . 40 (12): 1404–6. DOI : 10.1038 / ng.254 . PMC 2748187 . PMID 18978790 .  
  27. ^ a b c d e f g h i j Сундин Т., Хентош П. (март 2012 г.). «Связь InTERTesting между теломеразой, mTOR и фитохимическими веществами». Обзоры экспертов в области молекулярной медицины . 14 : e8. DOI : 10.1017 / erm.2012.1 . PMID 22455872 . 
  28. ^ Б с д е е Zhang X, Mar V, W, Zhou L Harrington, Robinson MO (сентябрь 1999 г.). «Укорочение теломер и апоптоз в опухолевых клетках человека, ингибирующих теломеразу» . Гены и развитие . 13 (18): 2388–99. DOI : 10.1101 / gad.13.18.2388 . PMC 317024 . PMID 10500096 .  
  29. ^ a b c Mocellin S, Verdi D, Pooley KA, Landi MT, Egan KM, Baird DM, et al. (Июнь 2012 г.). «Полиморфизм локуса обратной транскриптазы теломеразы и риск рака: полевой синопсис и метаанализ» . Журнал Национального института рака . 104 (11): 840–54. DOI : 10,1093 / JNCI / djs222 . PMC 3611810 . PMID 22523397 .  
  30. ^ a b c Глухов А.И., Свинарева Л.В., Северин С.Е., Швец В.И. (2011). «Ингибиторы теломеразы как новые противоопухолевые препараты». Прикладная биохимия и микробиология . 47 (7): 655–660. DOI : 10.1134 / S0003683811070039 . S2CID 36207629 . 
  31. ^ Хуан FW, Hodis E, Xu MJ, Крюков Г.В., Чин L, Garraway LA (февраль 2013 г. ). «Часто повторяющиеся мутации промотора TERT в меланоме человека» . Наука . 339 (6122): 957–9. DOI : 10.1126 / science.1229259 . PMC 4423787 . PMID 23348506 .  
  32. ^ Minev В, Hipp Дж, Фират Н, Шмидта JD, Langlade-Demoyen Р, М Дзанетти (апрель 2000 г.). «Цитотоксический Т-клеточный иммунитет против обратной транскриптазы теломеразы у людей» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (9): 4796–801. Bibcode : 2000PNAS ... 97.4796M . DOI : 10.1073 / pnas.070560797 . PMC 18312 . PMID 10759561 .  
  33. ^ Фролькис M, Fischer MB, Ван Z, Lebkowski JS, Чиу CP, Majumdar AS (март 2003). «Дендритные клетки, восстановленные геном теломеразы человека, вызывают мощный цитотоксический Т-клеточный ответ против различных типов опухолей» . Генная терапия рака . 10 (3): 239–49. DOI : 10.1038 / sj.cgt.7700563 . PMID 12637945 . 
  34. ^ Vonderheide RH, Hahn WC, Шульц JL, Недлер LM (июнь 1999). «Каталитическая субъединица теломеразы представляет собой широко экспрессируемый ассоциированный с опухолью антиген, распознаваемый цитотоксическими Т-лимфоцитами». Иммунитет . 10 (6): 673–9. DOI : 10.1016 / S1074-7613 (00) 80066-7 . PMID 10403642 . 
  35. ↑ Розенберг С.А. (март 1999 г.). «Новая эра иммунотерапии рака, основанная на генах, кодирующих раковые антигены». Иммунитет . 10 (3): 281–7. DOI : 10.1016 / S1074-7613 (00) 80028-X . PMID 10204484 . 
  36. ^ a b c Такахаши К., Танабе К., Охнуки М., Нарита М., Ичисака Т., Томода К., Яманака С. (ноябрь 2007 г.). «Индукция плюрипотентных стволовых клеток из фибробластов взрослого человека определенными факторами». Cell . 131 (5): 861–72. DOI : 10.1016 / j.cell.2007.11.019 . hdl : 2433/49782 . PMID 18035408 . S2CID 8531539 .  
  37. ^ a b c Утикал Дж., Поло Дж. М., Штадтфельд М., Махерали Н., Кулалерт В., Уолш Р. М. и др. (Август 2009 г.). «Иммортализация устраняет препятствия при перепрограммировании клеток в iPS-клетки» . Природа . 460 (7259): 1145–8. Bibcode : 2009Natur.460.1145U . DOI : 10,1038 / природа08285 . PMC 3987892 . PMID 19668190 .  
  38. ^ а б в Батиста Л.Ф., Печ М.Ф., Чжун Флорида, Нгуен Х.Н., Се К.Т., Зауг А.Дж. и др. (Май 2011 г.). «Укорочение теломер и потеря самообновления в плюрипотентных стволовых клетках, вызванных врожденным дискератозом» . Природа . 474 (7351): 399–402. DOI : 10,1038 / природа10084 . PMC 3155806 . PMID 21602826 .  
  39. ^ Agarwal S, Loh YH, McLoughlin EM, Huang J, Park IH, Miller JD и др. (Март 2010 г.). «Удлинение теломер в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках от пациентов с врожденным дискератозом» . Природа . 464 (7286): 292–6. Bibcode : 2010Natur.464..292A . DOI : 10,1038 / природа08792 . PMC 3058620 . PMID 20164838 .  
  40. ^ a b c Calado RT, Yewdell WT, Wilkerson KL, Regal JA, Kajigaya S, Stratakis CA, Young NS (сентябрь 2009 г.). «Половые гормоны, действуя на ген TERT, увеличивают активность теломеразы в первичных гемопоэтических клетках человека» . Кровь . 114 (11): 2236–43. DOI : 10.1182 / кровь-2008-09-178871 . PMC 2745844 . PMID 19561322 .  
  41. ^ Б Sahin E, DePinho RA (март 2010). «Связь функционального снижения теломер, митохондрий и стволовых клеток во время старения» . Природа . 464 (7288): 520–8. Bibcode : 2010Natur.464..520S . DOI : 10,1038 / природа08982 . PMC 3733214 . PMID 20336134 .  
  42. ^ a b Яскелиофф М., Мюллер Флорида, Пайк Дж. Х., Томас Э, Цзян С., Адамс А. С. и др. (Январь 2011 г.). «Реактивация теломеразы обращает вспять дегенерацию тканей у старых мышей с дефицитом теломеразы» . Природа . 469 (7328): 102–6. Bibcode : 2011Natur.469..102J . DOI : 10,1038 / природа09603 . PMC 3057569 . PMID 21113150 .  
  43. Перейти ↑ Bernardes de Jesus B, Vera E, Schneeberger K, Tejera AM, Ayuso E, Bosch F, Blasco MA (август 2012). «Генная терапия теломеразой у взрослых и старых мышей замедляет старение и увеличивает продолжительность жизни без увеличения рака» . EMBO Молекулярная медицина . 4 (8): 691–704. DOI : 10.1002 / emmm.201200245 . PMC 3494070 . PMID 22585399 .  
  44. ^ а б Лу А.Т., Сюэ Л., Салфати Е.Л., Чен Б.Х., Ферруччи Л., Леви Д. и др. (Январь 2018). «GWAS скорости эпигенетического старения в крови показывает критическую роль TERT» . Nature Communications . 9 (1): 387. Bibcode : 2018NatCo ... 9..387L . DOI : 10.1038 / s41467-017-02697-5 . PMC 5786029 . PMID 29374233 .  
  45. ^ a b c Абдул-Гани Р., Охана П., Матук И., Айеш С., Айеш Б., Ластер М. и др. (Декабрь 2000 г.). «Использование транскрипционных регуляторных последовательностей теломеразы (hTER и hTERT) для селективного уничтожения раковых клеток» . Молекулярная терапия . 2 (6): 539–44. DOI : 10.1006 / mthe.2000.0196 . PMID 11124054 . 
  46. ^ а б Чжан PH, Ту З.Г., Ян М.К., Хуанг В.Ф., Цзоу Л., Чжоу Ю.Л. (июнь 2004 г.). «[Экспериментальное исследование направленного действия на ген hTERT, ингибируемое при терапии гепатоцеллюлярной карциномы с помощью РНК-интерференции]». AI Zheng = Aizheng = Китайский журнал рака (на китайском языке). 23 (6): 619–25. PMID 15191658 . 
  47. ↑ You Y, Geng X, Zhao P, Fu Z, Wang C, Chao S и др. (Март 2007 г.). «Оценка комбинированной генной терапии с PTEN и антисмысловым hTERT для злокачественной глиомы in vitro и ксенотрансплантатов». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 64 (5): 621–31. DOI : 10.1007 / s00018-007-6424-4 . PMID 17310280 . S2CID 23250809 .  
  48. ^ а б Кога С., Хирохата С., Кондо Ю., Комата Т., Такакура М., Иноуэ М. и др. (2001). «Генная терапия FADD с использованием промотора гена каталитической субъединицы теломеразы человека (hTERT) для ограничения индукции апоптоза опухолей in vitro и in vivo». Противораковые исследования . 21 (3B): 1937–43. PMID 11497281 . 
  49. ^ a b c Сон Дж. С., Ким Х. П., Юн В. С., Ли К. В., Ким М. Х., Ким К. Т. и др. (Ноябрь 2003 г.). «Аденовирус-опосредованная генная терапия суицида с использованием промотора гена каталитической субъединицы теломеразы человека (hTERT), индуцированного апоптозом линии клеток рака яичника» . Биология, биотехнология и биохимия . 67 (11): 2344–50. DOI : 10.1271 / bbb.67.2344 . PMID 14646192 . 
  50. ^ Jan HM, Wei MF, Peng CL, Лин SJ, Лай PS, Shieh MJ (январь 2012). «Использование полиэтиленимин-ДНК для местной доставки hTERT для стимуляции роста волос» . Генная терапия . 19 (1): 86–93. DOI : 10.1038 / gt.2011.62 . PMID 21593794 . 
  51. ^ Haendeler J, Hoffmann J, S Рахман, Zeiher AM, Dimmeler S (февраль 2003). «Регулирование активности теломеразы и антиапоптотической функции посредством белок-белкового взаимодействия и фосфорилирования» . Письма FEBS . 536 (1–3): 180–6. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (03) 00058-9 . PMID 12586360 . S2CID 26111467 .  
  52. ^ Kawauchi K, Ihjima K, Ямада O (май 2005). «IL-2 увеличивает активность обратной транскриптазы теломеразы человека транскрипционно и посттрансляционно через фосфатидилинозитол-3'-киназу / Akt, белок теплового шока 90 и мишень рапамицина млекопитающих в трансформированных NK-клетках» . Журнал иммунологии . 174 (9): 5261–9. DOI : 10.4049 / jimmunol.174.9.5261 . PMID 15843522 . 
  53. ^ а б Чай В., Форд LP, Ленерц Л., Райт В. Е., Шей Дж. В. (декабрь 2002 г.). «Человеческий Ku70 / 80 физически связывается с теломеразой через взаимодействие с hTERT» . Журнал биологической химии . 277 (49): 47242–7. DOI : 10.1074 / jbc.M208542200 . PMID 12377759 . 
  54. ^ Сонг Х, Ли И, Чен Г, Син З, Чжао Дж, Йокояма К.К. и др. (Апрель 2004 г.). «Человеческий MCRS2, белок, зависящий от клеточного цикла, связывается с LPTS / PinX1 и уменьшает длину теломер». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 316 (4): 1116–23. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2004.02.166 . PMID 15044100 . 
  55. ^ Хурц С., Масутоми К., Делгермаа Л., Араи К., Оиси Н., Мизуно Н. и др. (Декабрь 2004 г.). «Нуклеолин взаимодействует с теломеразой» . Журнал биологической химии . 279 (49): 51508–15. DOI : 10.1074 / jbc.M407643200 . PMID 15371412 . 
  56. ↑ Zhou XZ, Lu KP (ноябрь 2001 г.). «Взаимодействующий с Pin2 / TRF1 белок PinX1 является мощным ингибитором теломеразы». Cell . 107 (3): 347–59. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (01) 00538-4 . PMID 11701125 . S2CID 6822193 .  
  57. ^ Seimiya Н, Савад Н, Мураматс Y, Shimizu М, Ohko К, Яман К, Т Tsuruo (июнь 2000 г.). «Участие 14-3-3 белков в ядерной локализации теломеразы» . Журнал EMBO . 19 (11): 2652–61. DOI : 10.1093 / emboj / 19.11.2652 . PMC 212742 . PMID 10835362 .  
  58. ^ Шэн JF, Чэнь W, Y Ю., Лю J, Тао ZZ (декабрь 2010). «Экспрессия PAR-4 и hTERT отрицательно коррелирует после РНК-интерференции, направленной на hTERT в клетках ларингокарциномы». Ткани и клетки . 42 (6): 365–9. DOI : 10.1016 / j.tice.2010.08.002 . PMID 20970818 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Маттсон МП, Фу В., Чжан П. (май 2001 г.). «Новые роли теломеразы в регулировании дифференцировки и выживания клеток: взгляд нейробиолога» . Механизмы старения и развития . 122 (7): 659–71. DOI : 10.1016 / S0047-6374 (01) 00221-4 . PMID  11322991 . S2CID  23242866 .
  • Кастильо Урета H, Баррера Салдана HA, Мартинес Родригес HG (2003). «[Теломераза: фермент с множеством применений в исследованиях рака]». Revista de Investigacion Clinica . 54 (4): 342–8. PMID  12415959 .
  • Янкнехт Р. (апрель 2004 г.). «На пути к бессмертию: активация hTERT в раковых клетках» . Письма FEBS . 564 (1–2): 9–13. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (04) 00356-4 . PMID  15094035 . S2CID  37540149 .
  • Кристофари Дж., Сикора К., Лингнер Дж. (Март 2007 г.). «Теломераза отключена» . ACS Химическая биология . 2 (3): 155–8. DOI : 10.1021 / cb700037c . PMID  17373762 .
  • Беливо А., Ясвен П. (июнь 2007 г.). «Успокаивает сторожа: теломераза снижает р53-зависимую реакцию клеток на стресс» . Клеточный цикл . 6 (11): 1284–7. DOI : 10.4161 / cc.6.11.4298 . PMID  17534147 .
  • Беллон М., Никот С. (2007). «Теломераза: решающий игрок в индуцированном HTLV-I лейкемии Т-клеток человека». Геномика и протеомика рака . 4 (1): 21–5. PMID  17726237 .

Внешние ссылки [ править ]

  • GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о врожденном дискератозе
  • GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о легочном фиброзе, семейном
  • TERT + белок, + человек по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)