Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Эпителиальные клетки тимуса (ТЭК) - это специализированные клетки с высокой степенью анатомической, фенотипической и функциональной гетерогенности, расположенные во внешнем слое (эпителии) стромы тимуса. Тимуса , как первичный лимфоидный орган , опосредует Т - клетки развития и созревание. Микроокружение тимуса устанавливается сетью TEC, заполненной тимоцитами (предшественниками Т-клеток крови) на разных стадиях развития. ТЭК и тимоциты являются наиболее важными компонентами тимуса, которые необходимы для производства функционально компетентных Т-лимфоцитов и самотолерантности . Дисфункция ТИК вызывает несколько иммунодефицитов иаутоиммунные заболевания . [1] [2]

Группы [ править ]

Окончательное анатомическое расположение вилочковой железы достигается за 6 недель в плоде . ТЭК происходят из негематопоэтических клеток, которые характеризуются отрицательной экспрессией CD45 и положительной экспрессией EpCAM. Затем ТЕС делятся на две фенотипически и функционально разные группы, которые имеют различное местоположение, экспрессию цитокератина, поверхностные маркеры, факторы созревания, протеазы и функции при отборе Т-клеток. Кортикальные эпителиальные клетки тимуса (cTECs) представлены во внешней области коры тимуса , по сравнению с медуллярными эпителиальными клетками тимуса (mTECs), расположенными во внутреннем мозговом веществе тимуса . И cTEC, и mTEC участвуют в формировании центральной и периферической толерантности.. cTEC играют ключевую роль в положительном отборе, а mTEC устраняют аутореактивные тимоциты во время отрицательного отбора . [2] Оба эти типа клеток можно определить и взаимно различить по их экспрессии цитокинов , хемокинов , костимулирующих молекул и факторов транскрипции , которые влияют на развитие тимоцитов. [3] ТЕС, расположенные в кортикомедуллярном соединении, экспрессируют два типа цитокератина : K5 и K8. Из этих незрелых предшественников K5 + K8 + TEC происходят mTEC с типичной экспрессией K5, K14, а также cTEC, характеризующиеся экспрессией K8, K18. [2]

Созревание [ править ]

Созревание медуллярных эпителиальных клеток тимуса [ править ]

Во время созревания mTEC экспрессируются высокие уровни MHCII , CD80, аутоиммунного регулятора Aire и ограниченных тканью антигенов (TRA). Экспрессия катепсина L и катепсина S также типична для mTEC из-за участия этих протеаз в негативном отборе Т-клеток. Типичные поверхностные маркеры - UEA-1 и CD80. После созревания продолжают mTEC до стадии терминальной дифференцировки, которая сопровождается потерей специфических факторов созревания (MHCII, Aire, CD80, TRA) и инициацией экспрессии инволюкрина, маркера терминально дифференцированного эпителия. Оставшаяся подмножество MHCIIhi CD80hi, Aire + mTEC погибнет от апоптоза . [2] [4] [5]

Созревание корковых эпителиальных клеток тимуса [ править ]

Созревание cTEC также опосредуется высокой экспрессией молекул MHCII, но сочетается с протеазами β5t, катепсином L и TSSP. Эти факторы участвуют в позитивном отборе Т-клеток. Специфическими маркерами на поверхности cTEC являются Ly51 и CD 205, и даже группа ТЕС, экспрессирующих маркер CD205, представляет собой один из незрелых клеток-предшественников - коммитированных предшественников cTEC. Эти клетки также называют клетками-предшественниками эпителия тимуса (TEPC), и они обеспечивают, что кортикальные и мозговые эпителиальные тимоциты имеют общее происхождение в постнатальном тимусе. cTEC-предшественник может генерировать как cTEC, так и mTEC, по сравнению с mTEC-предшественником, который способен продуцировать только mTEC. Коммитированные предшественники mTEC описываются экспрессией Clandin 3 и Clandin 4, которые не являются компонентами потомства cTEC. [2][4] [5]

Развитие ТИК [ править ]

Первые шаги развития TEC регулируются факторами транскрипции (Hoxa3, Pax1 / 9, Eya1, Six1 / 4, Tbx1), большинство из которых находятся в постнатальных cTEC и незрелых TEC. Наиболее важным фактором транскрипции для всех стадий развития TEC в эмбриональном и постнатальном тимусе является Foxn1 . Foxn1 контролирует весь процесс, активируя свои целевые гены со связыванием со специфической последовательностью ДНК через его вилку.домен. Выделено более 400 генов-мишеней Foxn1, включая критические локусы для дифференцировки и функции TEC. Развитие TEC требует активности других молекул и регуляторов транскрипции, таких как белок 63 (p63), который участвует в гомеостазе различных эпителиальных клонов, гомолог хромобокса 4 (Cbx4), который регулирует пролиферацию и дифференцировку клеток, факторы роста фибробластов Fgf7 и Fgf10, которые инициируют TEC. экспансия, TNFT, CD40, рецептор лимфотоксина β (LTβR) и сигнальный путь Hedgehog , которые могут снижать TEC-клетки в тимусе плода и постнатальном. [1] [5]Эти типичные молекулы для развития предшественников TEC в основном похожи и общие с cTEC. Ранние стадии cTEC также требуют высокой экспрессии Pax 1/9, Six1 / 4, Hixa3, но они могут быть установлены в отсутствие NFκB . Напротив, развитие mTEC зависит от присутствия сигналов Relb, NFκB и суперсемейства TNFR, но оно может осуществляться в отсутствие Foxn1. [1] [5]

Положительный и отрицательный выбор [ править ]

Положительный выбор [ править ]

Двойные отрицательные (DN) Т-клетки в качестве предшественников с экспрессией CD44 и CD25, но без экспрессии корецепторов CD4 и CD8 , пролиферируют и дифференцируются до стадий двойных положительных (DP). Эти CD4 + и CD8 + дважды положительные Т-лимфоциты уже экспрессируют полностью рекомбинированные TCR, которые тестируются на распознавание собственных и чужих молекул с помощью MHCI и презентации MHCII аутоантигенов на cTEC. Тимоциты, которые адекватно взаимодействуют с комплексом MHC, выживают и направляются либо на CD4 +, либо на CD8 + одиночные положительные (SP) Т-лимфоциты. Эти единичные положительные клетки мигрируют из коры в мозговой слой, где этот процесс продолжается как отрицательный отбор. [6]

Отрицательный выбор [ править ]

Без отрицательной селекции тимоциты не могут реагировать на запуск TCR путем пролиферации из-за возможности присутствия аутореактивных клонов Т-клеток. Во время отрицательного отбора Т-лимфоциты приобретают способность элиминировать потенциально самореактивные клетки путем апоптоза. Таким образом, если TCR демонстрирует высокое или несоответствующее сродство к аутоантигену, экспрессируемому на mTEC, тимоцит будет разрушен. mTEC экспрессировал широкий репертуар собственных пептидов, представленных на молекулах MHC. Медулла также важен для реализации самотолерантности, которая опосредуется клетками CD4 + CD25 + Foxp3 nTreg . Развитие Foxp3 Treg поддерживается mTEC во время отрицательной селекции, когда тимоциты обладают специфичностью TCR с промежуточным сродством к аутоантигенам. [1] [6]

Заболевания [ править ]

ТЭК, как компонент тимуса, играют ключевую роль в развитии тимоцитов и самотолерантности, поэтому их дисфункция вызывает множество аутоиммунных заболеваний, опухолей иммунодефицитов. Чаще всего встречаются эпителиальные опухоли, образованные из ТЕС и тимоцитов - тимомы и карцинома тимуса . Нарушения созревания ТЕС вызывают хронические воспалительные заболевания, а снижение количества mTEC и cTEC приводит к хроническому воспалительному заболеванию кишечника ( ВЗК).). Развитие аутоиммунного заболевания является результатом нарушения самотолерантности посредством Aire-опосредованной экспрессии TRA на mTEC или негативной регуляторной системы, образованной клетками CD4 + CD25 + Foxp3 nTreg. Aire опосредует отрицательную селекцию аутореактивных Т-клеток и экспрессию органоспецифических антигенов на mTEC. Результатом мутации одного гена в аутоиммунном регуляторе Aire является систематическое заболевание APECED (APS-1), которое проявляется кандидозом слизистых оболочек кожи, гипопаратиреозом и надпочечниковой недостаточностью. Существует множество аутоиммунных заболеваний, вызванных недостаточной переносимостью TRA на mTEC, например аутоиммунный тиреоидит., ревматоидный артрит или рассеянный склероз. Диабет 1 типа является результатом отсутствия самотолерантности, которая характеризуется сниженной экспрессией инсулина 1 и инсулина 2 (TRA) на mTEC. Повреждение mTEC и cTEC наблюдается при болезни Грейвса , миастении или ВИЧ. [2]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d Абрамсон, Якуб; Андерсон, Грэм (26 апреля 2017 г.). «Эпителиальные клетки тимуса». Ежегодный обзор иммунологии . 35 (1): 85–118. DOI : 10,1146 / annurev-Immunol-051116-052320 . PMID  28226225 .
  2. ^ a b c d e f Солнце, Лина; Ли, Хонгран; Ло, Хайин; Чжао, Юн (2014). «Развитие клеток эпителия тимуса и его дисфункция при заболеваниях человека» . BioMed Research International . 2014 : 206929. дои : 10,1155 / 2014/206929 . PMC 3929497 . PMID 24672784 .  
  3. ^ Takahama, Yousuke; Охигаши, Идзуми; Байк, Песня; Андерсон, Грэм (20 марта 2017 г.). «Генерация разнообразия эпителиальных клеток тимуса» (PDF) . Обзоры природы Иммунология . 17 (5): 295–305. DOI : 10.1038 / nri.2017.12 .
  4. ^ a b Андерсон, Грэм; Такахама, Юске (июнь 2012 г.). «Эпителиальные клетки тимуса: герои рабочего класса для развития Т-клеток и отбора репертуара». Направления иммунологии . 33 (6): 256–263. DOI : 10.1016 / j.it.2012.03.005 . PMID 22591984 . 
  5. ^ a b c d Солнце, Лина; Ло, Хайин; Ли, Хонгран; Чжао, Юн (15 апреля 2013 г.). «Развитие и дифференциация клеток эпителия тимуса: клеточная и молекулярная регуляция» . Белки и клетки . 4 (5): 342–355. DOI : 10.1007 / s13238-013-3014-0 . PMC 4883051 . PMID 23589020 .  
  6. ^ a b Александропулос, Константина; Данзл, Николь М. (28 марта 2012 г.). «Эпителиальные клетки тимуса: антигенпрезентирующие клетки, которые регулируют репертуар Т-клеток и развитие толерантности». Иммунологические исследования . 54 (1–3): 177–190. DOI : 10.1007 / s12026-012-8301-у . PMID 22454100 .