Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с MHCII )
Перейти к навигации Перейти к поиску
MHC Класс II
MHC Class 2.svg
Схематическое изображение MHC класса II
Идентификаторы
СимволMHC Класс II
Мембранома63

Молекулы MHC класса II представляют собой класс молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC), которые обычно обнаруживаются только на профессиональных антигенпрезентирующих клетках, таких как дендритные клетки , мононуклеарные фагоциты , некоторые эндотелиальные клетки , эпителиальные клетки тимуса и B-клетки . Эти клетки важны для инициирования иммунных ответов .

Эти антигены , представленный класс II пептидов являются производными от внеклеточных белков (не цитозольный как в МНС класса I ).

Загрузка молекулы MHC класса II происходит путем фагоцитоза ; внеклеточные белки подвергаются эндоцитозу , перевариваются в лизосомах , и полученные эпитопные пептидные фрагменты загружаются на молекулы MHC класса II до их миграции на поверхность клетки .

У человека белковый комплекс MHC класса II кодируется генным комплексом человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) . HLA, соответствующие MHC классу II, - это HLA-DP , HLA-DM , HLA-DOA , HLA-DOB , HLA-DQ и HLA-DR .

Мутации в генном комплексе HLA могут привести к синдрому голых лимфоцитов (BLS), который является типом дефицита MHC класса II.

Структура [ править ]

Подобно молекулам MHC класса I, молекулы класса II также являются гетеродимерами , но в этом случае состоят из двух гомогенных пептидов, цепи α и β, оба из которых кодируются в MHC. [1] Дополнительное обозначение α1, α2 и т. Д. Относится к отдельным доменам в HLA.ген; каждый домен обычно кодируется отдельным экзоном внутри гена, и некоторые гены имеют дополнительные домены, которые кодируют лидерные последовательности, трансмембранные последовательности и т. д. Эти молекулы имеют как внеклеточные области, так и трансмембранную последовательность и цитоплазматический хвост. Области α1 и β1 цепей объединяются, чтобы образовать дистальный к мембране пептид-связывающий домен, тогда как области α2 и β2, оставшиеся внеклеточные части цепей, образуют проксимальный к мембране иммуноглобулиноподобный домен. Канавка связывания антигена, где связывается антиген или пептид, состоит из двух стенок α-спиралей и β-листа. [2]

Поскольку антигенсвязывающая бороздка молекул MHC класса II открыта с обоих концов, в то время как соответствующая бороздка на молекулах класса I закрыта с каждого конца, антигены, представленные молекулами MHC класса II, длиннее, обычно от 15 до 24 аминокислотных остатков. .

Выражение [ править ]

Эти молекулы конститутивно экспрессируются в профессиональных иммунных антигенпредставляющих клетках , но могут также индуцироваться в других клетках интерфероном γ . [3] Они экспрессируются на эпителиальных клетках тимуса и на периферических АПК. Экспрессия MHC класса II тесно регулируется в APC с помощью CIITA , который является трансактиватором MHC класса II. CIITA экспрессируется исключительно на профессиональных APC, однако непрофессиональные APC также могут регулировать активность CIITA и экспрессию MHC II. Как уже упоминалось, интерферон-γ (IFN-γ) запускает экспрессию CIITA, а также отвечает за преобразование моноцитов, которые являются отрицательными клетками MHC класса II, в функциональные APC, которые экспрессируют MHC класса II на своей поверхности. [4]

MHC класса II также экспрессируется на врожденных лимфоидных клетках 3-й группы .

Важность [ править ]

Наличие в молекулах MHC класса II подходящих пептидов, которые стабильно связываются, необходимо для общей иммунной функции.

[5] Поскольку класс II MHC загружен внеклеточными белками, он в основном связан с представлением внеклеточных патогенов (например, бактерий, которые могут инфицировать рану или кровь). Молекулы класса II взаимодействуют в основном с иммунными клетками, такими как Т-хелперные клетки (CD4 +). Представленный пептид регулирует реакцию Т-клеток на инфекцию. [5] Стабильное связывание пептида необходимо для предотвращения отщепления и деградации пептида, которые могут происходить без надежного связывания с молекулой MHC. [5] Это предотвратит распознавание антигена Т-клетками, привлечение Т-клеток и правильный иммунный ответ. [5] Спровоцированный соответствующий иммунный ответ может включать локализованное воспаление.и набухание из-за рекрутирования фагоцитов или может привести к полному иммунному ответу антител из-за активации В-клеток .

Синтез [ править ]

Во время синтеза MHC класса II в эндоплазматическом ретикулуме, α- и β-цепи образуются и образуются в комплексе со специальным полипептидом, известным как инвариантная цепь . У зарождающегося белка MHC класса II в грубом ER есть его пептид-связывающая щель, заблокированная инвариантной цепью (Ii; тример), чтобы предотвратить его связывание клеточных пептидов или пептидов эндогенного пути (например, тех, которые будут загружены в класс Я MHC).

Инвариантная цепь также способствует экспорту MHC класса II из ER в golgi с последующим слиянием с поздней эндосомой, содержащей эндоцитозированные, деградированные белки. Затем инвариантная цепь поэтапно разрушается протеазами, называемыми катепсинами , оставляя только небольшой фрагмент, известный как CLIP, который поддерживает блокировку пептид-связывающей щели на молекуле MHC. Структура, подобная MHC класса II, HLA-DM , облегчает удаление CLIP и позволяет связывать пептиды с более высоким сродством. Затем стабильный MHC класса II представлен на поверхности клетки.

Переработка комплексов МНС класса II [ править ]

После того, как комплексы MHC класса II синтезированы и представлены на APC, они не могут бесконечно экспрессироваться на поверхности клетки из-за интернализации плазматической мембраны APC. В некоторых клетках антигены связываются с переработанными молекулами MHC класса II, когда они находятся в ранних эндосомах , в то время как другие клетки, такие как дендритные клетки, интернализуют антигены посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза и создают молекулы MHC класса II плюс пептид в компартменте процессинга эндосомно-лизосомного антигена который не зависит от синтеза новых комплексов MHC класса II. Это предполагает, что после интернализации антигена уже существующие комплексы MHC класса II на зрелых дендритных клетках могут быть переработаны и превращены в новые молекулы MHC класса II плюс пептид.[4]

Обработка и представление антигена [ править ]

В отличие от MHC I, MHC II предназначен для представления внеклеточных патогенов, а не внутриклеточных. Кроме того, первым шагом является приобретение патогена через фагоцитоз. Затем патоген расщепляется в лизосоме, и желаемый компонент затем приобретается и загружается в молекулу MHC II. Затем молекула MHC II перемещается на поверхность, чтобы представить антиген вспомогательной Т-клетке. Активные Т-хелперные Т-клетки MHC II, которые помогают высвобождать цитокины и другие вещества, которые помогают индуцировать другие клетки, которые помогают бороться с патогенами вне клеток.

Гены [ править ]

АльфаБета
HLA-DMHLA-DMAHLA-DMB
HLA-DOHLA-DOAHLA-DOB
HLA-DPHLA-DPA1HLA-DPB1
HLA-DQHLA-DQA1 , HLA-DQA2HLA-DQB1 , HLA-DQB2
HLA-DRHLA-DRAHLA-DRB1 , HLA-DRB3 , HLA-DRB4 , HLA-DRB5

Пути, контролирующие презентацию антигена MHC класса II [ править ]

Путь: PSD4 – ARL14 / ARF7 – MYO1E [ править ]

Вовлеченные молекулы [ править ]

В этом пути участвует несколько молекул. [6]

  • PIK3R2 [7] и PIP5K1A [8] - две киназы, которые создают субстраты для PSD4.
  • PSD4 [9] [10] ( Р leckstrin и S EC7 D omain , содержащий 4 ) является ГЭФ ( G uanine нуклеотид Е Xchange F актер) , который загружает ARL14 / ARF7 с ГТФ.
  • ARL14 / ARF7 [11] представляет собой белок малой GTPase, который избирательно экспрессируется в иммунных клетках. Этот белок локализован в компартментах MHC-II незрелых дендритных клеток .
  • ARF7EP [12] является эффектором ARL14 / ARF7, который взаимодействует с MYO1E .
  • MYO1E [13] - это белок, который контролирует компартменты MHC-II с помощью актинового механизма.

Путь [ править ]

PIK3R2 и PIP5K1A - две киназы, которые фосфорилируют фосфатидилинозитол (PIP), обеспечивая PSD4 субстратами для его способности загружать GTP. PSD4 как фактор обмена гуанина загружает ARL14 / ARF7 с GTP. Впоследствии ARF7EP взаимодействует с MYO1E, которая связывается с актиновыми миофибриллами. В целом, этот комплекс способствует поддержанию везикул, нагруженных MHC-II, в незрелой дендритной клетке , препятствуя ее перемещению к клеточной мембране.

Путь, показывающий, как распределение MHC-II контролируется в незрелых дендритных клетках.

Синдром голых лимфоцитов [ править ]

Один из типов дефицита MHC класса II, также называемый синдромом голых лимфоцитов, возникает из-за мутаций в генах, которые кодируют факторы транскрипции, которые регулируют экспрессию генов MHC класса II. [14] Это приводит к истощению CD4 T-клеток и некоторых изотипов иммуноглобулинов, даже если присутствуют нормальные уровни как CD8- клеток, так и B-клеток . Дефицитные молекулы MHC класса II не могут представлять антигены Т-клеткам и должным образом активировать Т-клетки. Тогда Т-клетки не могут пролиферировать и секретировать цитокины.которые обычно участвуют в иммунном ответе. Не только дефицитные молекулы MHC класса II влияют на активацию и пролиферацию Т-клеток, но также и на остальную часть каскада иммунного ответа, который включает В-клетки. Следовательно, с этим уменьшением количества Т-клеток, Т-клетки не могут взаимодействовать и активировать В-клетки. Обычно, когда B-клетки активируются, они делятся, пролиферируют и дифференцируются, что включает дифференцировку этих клеток в плазматические клетки, которые отвечают за выработку антител. [15] Однако при дефиците молекул MHC класса II B-клетки не активируются и не могут дифференцироваться в плазматические клетки, что приводит к дефициту антител.которые не могут работать так, как от них ожидают. Единственная современная форма лечения - это трансплантация костного мозга, однако даже это не излечивает болезнь, и большинство пациентов не доживают до десяти лет. [16]

Диабет MHC класса II и типа I [ править ]

Гены и молекулы MHC класса II связаны с множеством различных заболеваний, одним из которых является диабет I типа . Гены HLA класса II являются наиболее важными генами, связанными с риском наследования диабета I типа, на которые приходится около 40-50% наследуемости . Аллели этих генов, которые влияют на связывание пептидов с молекулами MHC класса II, по-видимому, больше всего влияют на риск диабета I типа. Выявлены определенные полиморфизмы аллелей , повышающие риск (например, DRB1 и DQB1). Другие были связаны с сопротивлением болезни. [17]

См. Также [ править ]

  • Перекрестная презентация
  • Синдром голых лимфоцитов

Ссылки [ править ]

  1. ^ «Гистосовместимость» . Архивировано из оригинала на 2008-12-26 . Проверено 21 января 2009 .
  2. ^ Джонс EY, Fugger L, Стромингер JL, Siebold C (апрель 2006). «Белки MHC класса II и болезнь: структурная перспектива». Обзоры природы. Иммунология . 6 (4): 271–82. DOI : 10.1038 / nri1805 . PMID 16557259 . 
  3. ^ Ting JP, Trowsdale J (апрель 2002). «Генетический контроль экспрессии MHC класса II». Cell . 109 Приложение (2): С21-33. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (02) 00696-7 . PMID 11983150 . 
  4. ^ a b Roche PA, Furuta K (апрель 2015 г.). «Тонкости обработки и презентации антигена, опосредованных MHC класса II» . Обзоры природы. Иммунология . 15 (4): 203–16. DOI : 10.1038 / nri3818 . PMC 6314495 . PMID 25720354 .  
  5. ^ a b c d Оуэн Дж. А., Пунт Дж., Стрэнфорд С. А., Джонс П. П., Куби Дж. (2013). Кубы Иммунология (7-е изд.). Нью-Йорк: ISBN WH Freeman & Co. 978-1-4641-1991-0. OCLC  820117219 .
  6. ↑ Paul P, van den Hoorn T, Jongsma ML, Bakker MJ, Hengeveld R, Janssen L, Cresswell P, Egan DA, van Ham M, Ten Brinke A, Ovaa H, Beijersbergen RL, Kuijl C, Neefjes J (апрель 2011 г.) . «Полногеномный многомерный скрининг РНКи выявляет пути, контролирующие презентацию антигена MHC класса II» . Cell . 145 (2): 268–83. DOI : 10.1016 / j.cell.2011.03.023 . PMID 21458045 . 
  7. ^ «PIK3R2 фосфоинозитид-3-киназа, регуляторная субъединица 2 (бета) [Homo sapiens (человек) & # 93» . Entrez Gene .
  8. ^ «PIP5K1A фосфатидилинозитол-4-фосфат-5-киназа, тип I, альфа [Homo sapiens (человек)» . Entrez Gene .
  9. ^ PSD4 плекстрин и домен Sec7, содержащий 4 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI
  10. ^ Prigent М, Т Дюбуа, Рапозо G, Derrien В, D TENZA, Rosse С, Camonis Дж, Chavrier Р (декабрь 2003 г.). «ARF6 контролирует постэндоцитарную рециркуляцию через его эффекторный комплекс экзоцисты ниже по течению» . Журнал клеточной биологии . 163 (5): 1111–21. DOI : 10,1083 / jcb.200305029 . PMC 2173613 . PMID 14662749 .  
  11. ^ «ARL14 ADP-фактор рибозилирования, подобный 14 [Homo sapiens (human)» . Entrez Gene .
  12. ^ «ARL14EP ADP-фактор рибозилирования, подобный 14 эффекторному белку [Homo sapiens (human)» . Entrez Gene .
  13. ^ «MYO1E миозин IE [Homo sapiens (человек)» . Entrez Gene .
  14. ^ Steimle V, Оттена Л.А., Zufferey M Мах B (июнь 2007). «Комплементационное клонирование трансактиватора MHC класса II, мутировавшего в результате наследственной недостаточности MHC класса II (или синдрома голых лимфоцитов). 1993». Журнал иммунологии . 178 (11): 6677–88. PMID 17513710 . 
  15. ^ Mak TW, Сондерс ME (2006). Основные и клинические принципы иммунного ответа . Амстердам: Elsevier / Academic. ISBN 978-0-12-088451-3. OCLC  986987876 .
  16. ↑ Серрано-Мартин М.М., Морено-Перес Д., Гарсия-Мартин Ф.Дж., Хурадо-Ортис А. (март 2007 г.). «[Дефицит класса II главного комплекса гистосовместимости]». Anales de Pediatria (на испанском языке). 66 (3): 305–8. DOI : 10.1157 / 13099694 . PMID 17349258 . 
  17. ↑ Xie Z, Chang C, Zhou Z (октябрь 2014 г.). «Молекулярные механизмы аутоиммунного диабета 1 типа: критический обзор». Клинические обзоры в аллергии и иммунологии . 47 (2): 174–92. DOI : 10.1007 / s12016-014-8422-2 . PMID 24752371 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Гистосовместимость + антигены + класс + II в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • MHC + Class + II + Genes в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)