| MHC класс II , DQ | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| (гетеродимер) | ||||||||||
 Карман связывания DQ1 с лигандом | ||||||||||
| Тип белка | рецептор клеточной поверхности | |||||||||
| Функция | Распознавание иммунитета и презентация антигена | |||||||||
| ||||||||||
HLA-DQ ( DQ ) представляет собой рецепторный белок клеточной поверхности, обнаруживаемый на антигенпрезентирующих клетках . Это гетеродимер αβ типа MHC класса II . Цепи α и β кодируются двумя локусами , HLA-DQA1 и HLA-DQB1 , которые соседствуют друг с другом на полосе хромосомы 6p21.3 . И α-цепь, и β-цепь сильно различаются. Человек часто производит два варианта α-цепи и два варианта β-цепи и, следовательно, 4 изоформы DQ. Локусы DQ находятся в тесной генетической связи с HLA-DR.и менее тесно связаны с HLA-DP , HLA-A , HLA-B и HLA-C .
Различные изоформы DQ могут связываться и представлять разные антигены Т-клеткам . В этом процессе Т-клетки стимулируются к росту и могут сигнализировать В-клеткам о выработке антител . DQ функционирует в распознавании и представлении чужеродных антигенов (белков, полученных из потенциальных патогенов ). Но DQ также участвует в распознавании общих аутоантигенов и представлении этих антигенов иммунной системе для развития толерантности с самого раннего возраста.
Когда толерантность к собственным белкам теряется, DQ может участвовать в аутоиммунном заболевании . Два аутоиммунных заболевания, в которых участвует HLA-DQ, - это целиакия и сахарный диабет 1 типа . DQ - один из нескольких антигенов, участвующих в отторжении трансплантатов органов . В качестве переменной рецептором клеточной поверхности на иммунных клетках , эти антигены D, первоначально HL-A4 антигены, которые участвуют в реакции трансплантат против хозяина , когда лимфоидные ткани пересаживают между людьми. Серологические исследования DQ показали, что антитела к DQ связываются в первую очередь с β-цепью. В настоящее время используются следующие серотипы :HLA-DQ2 , - DQ3 , - DQ4 , - DQ5 , - DQ6 , - DQ7 , - DQ8 , - DQ9 . HLA-DQ1 представляет собой слабую реакцию на α-цепь и был заменен серологией на DQ5 и DQ6. Серотипирование способно идентифицировать большинство аспектов структуры и функции изоформы DQ, однако в настоящее время ПЦР для конкретных последовательностей является предпочтительным методом определения аллелей HLA-DQA1 и HLA-DQB1 , поскольку серотипирование часто не может разрешить критический вклад α-цепи DQ. . Это можно компенсировать, исследуя серотипы DR, а также серотипы DQ.
Структура, функции, генетика [ править ]
Функция [ править ]
Название «HLA DQ» первоначально описывает трансплантационный антиген категории MHC класса II главного комплекса гистосовместимости человека; однако этот статус - артефакт ранней эры трансплантации органов.
HLA DQ функционирует как рецептор клеточной поверхности для чужеродных или собственных антигенов. Иммунная система исследует антигены на наличие чужеродных патогенов, когда они представлены рецепторами MHC (например, HLA DQ). Антигены MHC класса II обнаруживаются на антигенпрезентирующих клетках.(APC) (макрофаги, дендритные клетки и B-лимфоциты). Обычно эти APC «представляют» рецептор / антигены класса II огромному количеству Т-клеток, каждая из которых имеет уникальные варианты Т-клеточного рецептора (TCR). Несколько вариантов TCR, которые распознают эти комплексы DQ / антиген, находятся на CD4-положительных (CD4 +) Т-клетках. Эти Т-клетки, называемые Т-хелперами, могут способствовать амплификации В-клеток, которые, в свою очередь, распознают разные части одного и того же антигена. Альтернативно, макрофаги и другие мегалоциты потребляют клетки посредством передачи сигналов апоптоза и представляют аутоантигены. Аутоантигены в правильном контексте образуют популяцию регуляторных Т-клеток, которые защищают собственные ткани от иммунной атаки или аутоиммунитета.
Генетика [ править ]
HLA-DQ (DQ) кодируется в области HLA хромосомы 6p 21.3, в том, что было классически известно как область антигена «D». Эта область кодирует субъединицы DP, -Q и -R, которые являются основными антигенами MHC класса II у человека. Каждый из этих белков выполняет несколько разные функции и регулируется немного по-разному.
DQ состоит из двух разных субъединиц, образующих αβ-гетеродимер. Каждая субъединица кодируется собственным «геном» (кодирующим локусом). Субъединица DQ α кодируется геном HLA-DQA1 , а субъединица DQ β кодируется геном HLA-DQB1 . Оба локуса изменчивы в человеческой популяции (см. Региональную эволюцию ).
Обнаружение изоформ DQ [ править ]
В человеческой популяции DQ сильно варьирует, субъединица β более вариабельна, чем альфа-цепь. Варианты кодируются генами HLA DQ и являются результатом однонуклеотидных полиморфизмов (SNP). Некоторые SNP не приводят к изменению аминокислотной последовательности. Другие приводят к изменениям в областях, которые удаляются, когда белки обрабатываются на поверхности клетки, третьи приводят к изменению нефункциональных областей белка, а некоторые изменения приводят к изменению функции продуцируемой изоформы DQ. . Изоформы обычно изменяют пептиды, которые они связывают и представляют Т-клеткам. Большая часть вариаций изоформ DQ находится в пределах этих «функциональных» областей.
Серотипирование . Антитела против DQ имеют тенденцию распознавать эти функциональные области, в большинстве случаев β-субъединицу. В результате эти антитела могут различать различные классы DQ на основе распознавания сходных белков DQβ, известных как серотипы .
Пример серотипа - DQ2 .
- Распознавать продукты гена HLA-DQB1 * 02, которые включают генные продукты следующих аллелей:
- HLA-DQB1 * 02: 01
- HLA-DQB1 * 02: 02
- HLA-DQB1 * 02: 03
Иногда антитела к DQ2 распознают продукты других генов, такие как DQB1 * 03: 03, что приводит к ошибкам серотипирования. Из-за этой ошибки серотипирование не так надежно, как секвенирование генов или SSP-PCR.
Хотя изоформы DQ2 распознаются одними и теми же антителами, и все DQB1 * 02 функционально подобны, они могут связывать разные субъединицы α, и эти варианты изоформ αβ могут связывать разные наборы пептидов. Это различие в связывании - важная особенность, помогающая понять аутоиммунное заболевание.
Первыми идентифицированными DQ были от DQw1 до DQw3. DQw1 (DQ1) распознал альфа-цепь аллелей DQA1 * 01. Позже эта группа была разделена на DQ5 и DQ6 в результате распознавания бета-цепи. DQ3 известен как серотипы широких антигенов, потому что они распознают широкую группу антигенов. Однако из-за такого широкого распознавания антигенов их специфичность и полезность несколько менее желательны.
Для наиболее современного набора текста используется набор DQ2, DQ4 - DQ9.
| DQ | DQ | DQ | Частота | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Серотип | цис-изоформа | Подтип | A1 | B1 | % [1] | классифицировать | ||
| DQ2 | α 5 - β 2 | 2,5 | 05:01 ♣ | 02:01 | 13. | 16 | 2-й | |
| α 2 - β 2 | 2.2 | 02:01 | 02:02 | 11. | 08 | 3-й | ||
| α 3 - β 2 | 2.3 | 03:02 ♠ | 02:02 | 0. | 08 | |||
| DQ4 | α 3 - β 4 | 4.3 | 03:01 | 04:02 | 0. | 03 | ||
| 03:02 ♠ | 04:02 | 0. | 11 | |||||
| α 4 - β 4 | 4.4 | 04:01 | 04:02 | 2. | 26 год | |||
| DQ5 | α 1 - β 5,1 | 5.1 | 01:01 | 05:01 | 10. | 85 | 5-й | |
| 01:02 | 05:01 | 0. | 03 | |||||
| 01:03 | 05:01 | 0. | 03 | |||||
| 01:04 | 05:01 | 0. | 71 | |||||
| α 1 - β 5,2 | 5.2 | 01:02 | 05:02 | 1. | 20 | |||
| 01:03 | 05:02 | 0. | 05 | |||||
| α 1 - β 5,3 | 5,3 | 01:04 | 05:03 | 2. | 03 | |||
| α 1 - β 5,4 | 5,4 | 01:02 | 05:04 | 0. | 08 | |||
| DQ6 | α 1 - β 6,1 | 6.1 | 01:03 | 06:01 | 0. | 66 | ||
| α 1 - β 6,2 | 6.2 | 01:02 | 06:02 | 14. | 27 | 1-й | ||
| 01:03 | 06:02 | 0. | 03 | |||||
| 01:04 | 06:02 | 0. | 03 | |||||
| α 1 - β 6,3 | 6.3 | 01:02 | 06:03 | 0. | 27 | |||
| 01:03 | 06:03 | 5. | 66 | 8-е | ||||
| α 1 - β 6,4 | 6.4 | 01:02 | 06:04 | 3. | 40 | 10-е | ||
| α 1 - β 6,9 | 6.9 | 01:02 | 06:09 | 0. | 71 | |||
| DQ7 | α 2 - β 7 | 7.2 | 02:01 | 03:01 | 0. | 05 | ||
| α 3 - β 7 | 7.3 | 03:01 | 03:01 | 0. | 16 | |||
| 03:03 ♠ | 03:01 | 6. | 45 | 7-е | ||||
| 03:01 | 03:04 | 0. | 09 | |||||
| 03:02 ♠ | 03:04 | 0. | 09 | |||||
| α 4 - β 7 | 7,4 | 04:01 | 03:01 | 0. | 03 | |||
| α 5 - β 7 | 7,5 | 05:05 ♣ | 03:01 | 11. | 06 | 4-й | ||
| α 6 - β 7 | 7,6 | 06:01 | 03:01 | 0. | 11 | |||
| DQ8 | α 3 - β 8 | 8.1 | 03:01 | 03:02 | 9. | 62 | 6-е | |
| 03:02 ♠ | 03:02 | 0. | 93 | |||||
| DQ9 | α 2 - β 9 | 9.2 | 02:01 | 03:03 | 3. | 66 | 9-е | |
| α 3 - β 9 | 9,3 | 03:02 | 03:03 | 0. | 79 | |||
| ♠ DQA1 * 03: 02 & * 03: 03 не разрешено; ♣ DQB1 * 05: 01 и * 05: 05 , а некоторые * 03: 03 разрешимы по гаплотипу | ||||||||
Генетическая типизация . За исключением DQ2 (* 02: 01), который имеет способность обнаружения 98%, серотипирование имеет недостатки в отношении относительной точности. Кроме того, для многих исследований HLA генетическое типирование не дает гораздо большего преимущества по сравнению с серотипированием, но в случае DQ существует потребность в точной идентификации HLA-DQB1 и HLA-DQA1, которая не может быть обеспечена серотипированием.
Функциональность изоформы зависит от состава αβ. Большинство исследований указывают на хромосомную связь между генами DQA1 и DQB1, вызывающими заболевание. Следовательно, компонент DQA1, α, так же важен, как и DQB1. Примером этого является DQ2, DQ2 опосредует целиакию и диабет 1 типа, но только при наличии субъединицы α 5 . Этот подблок может кодироваться либо DQA1 * 05: 01, либо DQA1 * 05: 05. Когда ген β-цепи, кодирующий DQ2, находится на той же хромосоме, что и изоформа субъединицы α 5 , тогда люди, у которых есть эта хромосома, имеют гораздо более высокий риск этих двух заболеваний. Когда аллели DQA1 и DQB1 связаны таким образом, они образуют гаплотип. Гаплотип DQA1 * 05: 01-DQB1 * 02: 01 называется гаплотипом DQ2.5, а DQ, который дает α 5β² - это «цис-гаплотип» или «цис-хромосомная» изоформа DQ2.5.
Для обнаружения этих потенциальных комбинаций используется метод, называемый SSP-PCR (полимеразная цепная реакция с праймером, специфичным для последовательности). Этот метод работает, потому что за пределами нескольких регионов Африки мы знаем подавляющее большинство всех аллелей DQ в мире. Праймеры специфичны для известного DQ и, таким образом, если продукт виден, это означает, что присутствует мотив гена. Это приводит к почти 100% точному типированию аллелей DQA1 и DQB1.
«Как узнать, какие изоформы функционально уникальны, а какие изоформы функционально синонимичны другим изоформам»? . База данных IMGT / HLA также предоставляет выравнивания для различных аллелей, эти выравнивания показывают вариабельные области и консервативные области. Изучая структуру этих вариабельных областей с различными связанными лигандами (например, MMDB), можно увидеть, какие остатки вступают в тесный контакт с пептидами, а какие имеют боковые цепи, которые являются дистальными. Эти изменения на расстоянии более 10 ангстрем обычно не влияют на связывание пептидов. Структуру пептида HLA-DQ8 / инсулина в NCBI можно просмотреть с помощью Cn3D или Rasmol.. В Cn3D можно выделить пептид, а затем выбрать аминокислоты в пределах 3 или более ангстрем от пептида. Боковые цепи, которые подходят к пептиду, могут быть идентифицированы и затем исследованы на выравнивании последовательностей в базе данных IMGT / HLA. Кто угодно может скачать программное обеспечение и последовательность. Повеселись!
Эффекты гетерогенности спаривания изоформ [ править ]
Как антигенпредставляющий рецептор MHC класса II, DQ функционирует как димер, содержащий две белковые субъединицы, альфа (продукт гена DQA1) и бета (продукт гена DQB1), гетеродимер DQ . Эти рецепторы могут быть созданы из наборов альфа + бета двух разных гаплотипов DQ , один набор из материнской и отцовской хромосомы . Если один из них несет гаплотип -AB- от одного родителя и -ab- от другого, этот человек образует 2 альфа- изоформы (A и a) и 2 бета-изоформы (B и b). Это может производить 4 немного разных гетеродимера рецептора (или, проще говоря, изоформы DQ). Две изоформы находятся в паре цис- гаплотипов (AB и ab), а 2 - в транс-гаплотипе.спаривание (Ab и aB). Такой человек является двойной гетерозиготой по этим генам, по DQ наиболее популярная ситуация. Если человек несет гаплотипы -A- B- и -A- b - тогда он может образовывать только 2 DQ (AB и Ab), но если человек несет гаплотипы -AB- и -AB-, то он может образовывать только изоформу DQ AB. , называется двойной гомозиготой . При целиакии некоторые гомозиготы подвержены более высокому риску заболевания и некоторых специфических осложнений целиакии, таких как Т-клеточная лимфома, связанная с глютен-чувствительной энтеропатией
Гомозиготы и двойные гомозиготы
Гомозиготы по локусам DQ могут изменять риск заболевания. У мышей, например, мыши с 2 копиями DQ-подобного гаплотипа Ia b более склонны к развитию смертельного заболевания по сравнению с мышами, гетерозиготными только по бета-аллелю (MHC IA α b / IA α b , IA β b / IA β bm12 ). У людей с глютеновой болезнью гомозиготы DQ2.5 / DQ2 в несколько раз чаще страдают глютеновой болезнью, чем люди с DQ2.5 / DQX. [2] Гомозиготы DQ2 / DQ2 имеют повышенный риск тяжелых осложнений заболевания. [3] Объяснение связи риска см .:Обсуждение: HLA-DQ # Эффекты гетерогенности спаривания изоформ - Расширены
Вовлечение траншаплотипов в заболевание
В литературе есть некоторые разногласия относительно актуальности транс-изоформ. Недавние генетические исследования целиакии показали, что генные продукты DQA1 * 05: 05: X / Y: DQB1 * 02: 02 объясняют заболевание, не связанное с гаплотипом, который продуцирует DQ8 и DQ2.5, что позволяет предположить, что транс-изоформы могут быть вовлечены в болезнь. Но в этом примере известно, что транспродукт почти идентичен известной цис-изоформе, продуцируемой DQ2.5. Есть и другие доказательства того, что некоторые гаплотипы связаны с заболеванием, но показывают нейтральную связь с другими конкретными гаплотипами. В настоящее время смещение относительной частоты изоформ в сторону цис-спаривания неизвестно, известно, что встречаются некоторые транс-изоформы. видеть:Обсуждение: HLA-DQ # Эффекты гетерогенности спаривания изоформ - Расширены
Функция DQ при аутоиммунитете [ править ]
Гены HLA D (-P, -Q, -R) являются членами семейства генов главного комплекса гистосовместимости (MHC) и имеют аналоги у других видов млекопитающих. У мышей локус MHC, известный как IA, гомологичен HLA DQ человека. Некоторые аутоиммунные заболевания, которые возникают у людей и которые опосредованы DQ, также могут быть вызваны у мышей и опосредованы IA. Одним из примеров такого заболевания является миастения . [4] Связывание конкретных сайтов на аутоантигенах у людей сложнее из-за сложных вариаций гетерологичных людей, но наблюдаются тонкие различия в стимуляции Т-клеток, связанные с DQ-типами. [5]Эти исследования показывают, что потенциально небольшое изменение или увеличение презентации потенциального аутоантигена может привести к аутоиммунитету. Это может объяснить, почему часто существует связь с DR или DQ, но эта связь часто бывает слабой.
Региональная эволюция
| Известен | HLA-DQ | Потенциал | |
|---|---|---|---|
| Локус: | A1 | B1 | Комбинации |
| Аллели | 33 | 78 | 2475 |
| Подразделение: | α | β | изоформы |
| Зрелые цепи | 24 | 58 | 1392 |
| Варианты контактов * | ~ 9 | 40 | 360 |
| Кавказский (США) | |||
| Варианты контактов (CV) | 7 | 12 | 84 |
| CV-гаплотипы | 30 | ||
| * Субъединицы варьируются в пределах 9 от пептида в DQ2.5 или DQ8 | |||
Многие HLA DQ находились под положительным отбором 10 000 потенциально 100 000 лет в некоторых регионах. По мере того, как люди перемещаются, они имеют тенденцию терять гаплотипы и в процессе этого терять аллельное разнообразие. С другой стороны, по прибытии в новые отдаленные места отбор будет предлагать неизвестные селективные силы, которые изначально благоприятствовали бы разнообразию прибытий. За счет неизвестного процесса происходит быстрая эволюция, как это было замечено в коренном населении Южной Америки (Parham and Ohta, 1996, Watkins 1995), и быстро появляются новые аллели. Этот процесс может принести немедленную пользу, будучи положительно селективным в этой новой среде, но эти новые аллели также могут быть «небрежными» в селективной перспективе, имея побочные эффекты, если выбор изменится.Таблица слева демонстрирует, как абсолютное разнообразие на глобальном уровне преобразуется в относительное разнообразие на региональном уровне.
-
Гетерозиготные комбинации DQ и болезнь [ править ]
| DQ2.5 | DQ8 | DQ2.5 / 8 | |
|---|---|---|---|
| Швеция | 15,9 | 18,7 | 5.9 |
| Халиско | 11,4 | 22,8 | 5.2 |
| Англия | 12,4 | 16,8 | 4.2 |
| Казахский | 13,1 | 11 | 2,9 |
| Уйгурский | 12,6 | 11,4 | 2,9 |
| Финляндия | 9 | 15,7 | 2,8 |
| Польша | 10,7 | 9.9 | 2.1 |
Гетерозиготы DQ2.5 / DQ8 [ править ]
Распространение этого фенотипа во многом является результатом смешения народов восточного или центральноазиатского происхождения и народов западного или центральноазиатского происхождения. Самая высокая частота случайного спаривания ожидается в Швеции, но очаги высокого уровня также встречаются в Мексике, а риск с большим диапазоном значений существует в Центральной Азии.
Заболевания, которые, по-видимому, увеличиваются у гетерозигот, - это целиакия и диабет 1 типа. Новые доказательства [ сроки? ] демонстрирует повышенный риск позднего диабета типа 1 у гетерозигот (который включает неоднозначный диабет типа I / типа II). 95% пациентов с целиакией имеют положительный результат на DQ2 или DQ8. [6]
Ссылки [ править ]
- ^ Klitz W, Maiers M, Spellman S и др. (Октябрь 2003 г.). «Новые эталонные стандарты частоты гаплотипов HLA: типирование с высоким разрешением и большой выборкой гаплотипов HLA DR-DQ в выборке американцев европейского происхождения». Тканевые антигены . 62 (4): 296–307. DOI : 10.1034 / j.1399-0039.2003.00103.x . PMID 12974796 .
- ^ Джорес Р.Д., фрау Ф., Кукка Ф. и др. (2007). «Гомозиготный HLA-DQB1 * 0201 предрасполагает к тяжелому поражению кишечника при целиакии». Сканд. J. Gastroenterol . 42 (1): 48–53. DOI : 10.1080 / 00365520600789859 . PMID 17190762 . S2CID 7675714 .
- ^ Аль-Тома А, Verbeek WH, Хадитхи М, фон Бломберг БМ, Малдер CJ (2007). «Выживаемость при рефрактерной целиакии и Т-клеточной лимфоме, ассоциированной с энтеропатией: ретроспективная оценка опыта одноцентровых исследований» . Кишечник . 56 (10): 1373–8. DOI : 10.1136 / gut.2006.114512 . PMC 2000250 . PMID 17470479 .
- ^ Atassi М.З., Осима М, Р Deitiker (2001). «в качестве первоначального триггера миастении и подавления заболевания антителами против пептидной области MHC, участвующей в презентации патогенного Т-клеточного эпитопа». Crit Rev Immunol . 21 (1–3): 1–27. DOI : 10,1615 / CritRevImmunol.v21.i1-3.10 . PMID 11642597 .
- ^ Deitiker PR, Осима M, Smith RG, Мосьер DR, Atassi MZ (2006). «Незначительные различия в HLA DQ гаплотип-ассоциированной презентации пептидов альфа-цепи AChR могут быть достаточными для опосредования миастении». Аутоиммунитет . 39 (4): 277–288. DOI : 10.1080 / 08916930600738581 . PMID 16891216 . S2CID 23462117 .
- Перейти ↑ Fasano, Alessio (2011). «Доктор» . Физиология Ред . 91 . CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )
Внешние ссылки [ править ]
- База данных частот аллелей и гаплотипов HLA
- База данных IMGT-HLA
