ДНК - топоизомеразы 1 представляет собой фермент , который у человека кодируется TOP1 гена . Это ДНК-топоизомераза , фермент, катализирующий временное разрушение и воссоединение одной цепи ДНК .
ТОП1 | |||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | TOP1 , TOPI, топоизомераза (ДНК) I, ДНК-топоизомераза I | ||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | OMIM : 126420 MGI : 98788 HomoloGene : 2467 GeneCards : TOP1 | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Ортологи | |||||||||||||||||||||||||
Разновидность | Человек | Мышь | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
|
| |||||||||||||||||||||||
Ансамбль |
|
| |||||||||||||||||||||||
UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (мРНК) |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (белок) |
|
| |||||||||||||||||||||||
Расположение (UCSC) | Chr 20: 41.03 - 41.12 Мб | Chr 2: 160,65 - 160,72 Мб | |||||||||||||||||||||||
PubMed поиск | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Викиданные | |||||||||||||||||||||||||
|
Функция
Этот ген кодирует ДНК-топоизомеразу, фермент, который контролирует и изменяет топологические состояния ДНК во время транскрипции. Этот фермент катализирует временное разрушение и повторное соединение одной цепи ДНК, что позволяет разорванной цепи вращаться вокруг интактной цепи [5], таким образом изменяя топологию ДНК. Этот ген локализован на хромосоме 20 и имеет псевдогены, расположенные на хромосомах 1 и 22. [6]
Механизм
Как указано в обзоре Champoux [7], топоизомеразы типа IB, включая TOP1, образуют ковалентный промежуточный продукт, в котором тирозин в активном центре прикрепляется к 3'-фосфатному концу расщепленной цепи, а не к 5'-фосфатному концу.
Было обнаружено, что эукариотические топоизомеразы I разрывают ДНК с предпочтением последовательности нуклеотидов, которая простирается от положений -4 до -1 от разрыва. Предпочтительными нуклеотидами в цепи, которую нужно разрезать, являются 5 '- (A / T) (G / C) (A / T) T-3' с ферментом, ковалентно присоединенным к остатку -1 T, хотя иногда остаток C находится в позиции -1.
Белок TOP1 человека подразделяется на четыре области. В N-концевые 214 аминокислот являются необязательными для релаксации суперспирализации активности в пробирке и есть четыре ядерные сигналов локализации и сайты для взаимодействия с другими клеточными белками в пределах N-концевого домена. За N-концевым доменом следует высококонсервативный центральный домен из 421 аминокислоты, содержащий все каталитические остатки, кроме тирозина в активном центре . За ним следует плохо законсервированный линкерный домен из 77 аминокислот. Наконец, имеется С-концевой домен из 53 аминокислот. Активный сайт Тир 723 находится в пределах С-концевого домена.
Как далее резюмировали Pommier и Seol et al., [5] [8] TOP1 разрушает ДНК реакцией переэтерификации, используя тирозин в активном центре в качестве нуклеофила, который атакует фосфодиэфирный остов ДНК. После того, как TOP1 ковалентно присоединяется к 3'-концу разорванной цепи, суперспирализация ДНК расслабляется контролируемым вращением ДНК вокруг интактной цепи. Затем 5'-гидроксильный конец разорванной цепи ДНК может обратить фосфотирозильную связь, обеспечивая высвобождение TOP1 и повторное лигирование ДНК. Реакции закрывания и закрывания бывают быстрыми, и может происходить около 100 циклов в секунду.
Торможение
Кратковременно присоединенная ковалентно связанная структура TOP1-ДНК на 3'-конце расщепленной одиночной цепи ДНК называется комплексом расщепления TOP1-ДНК или TOP1cc. TOP1cc является специфической мишенью ингибиторов TOP1 . Одним из первых ингибиторов, нацеленных на TOP1, является иринотекан . Иринотекан - аналог цитотоксического природного алкалоида камптотецина , полученного из китайского дерева Camptotheca acuminata . [9] Иринотекан особенно эффективен благодаря своему метаболическому продукту SN-38 . Иринотекан и SN-38 действуют, улавливая подмножество комплексов расщепления TOP1-ДНК, содержащих гуанин +1 в последовательности ДНК. [5] Одна молекула иринотекана или SN-38 складывается против пар оснований, фланкирующих сайт расщепления, вызванного топоизомеразой, и отравляет (инактивирует) фермент TOP1. [5] В статье « Камптотецин» перечислены другие аналоги камптотецина, а в статье « Ингибитор топоизомеразы» перечислены другие соединения, которые ингибируют TOP1.
Рак
С 1985 года TOP1 был известен как мишень для лечения рака человека. [9] Аналоги камптотецина иринотекан и топотекан , которые ингибируют TOP1, являются одними из наиболее эффективных одобренных FDA противоопухолевых химиотерапевтических средств, используемых в клинической практике. Более высокая экспрессия TOP1 при немелкоклеточном раке легкого с мутантным KRAS и корреляция с выживаемостью предполагают, что ингибиторы TOP1 могут иметь повышенный эффект при введении для лечения пациентов с мутантной опухолью KRAS. [10]
Синтетическая летальность
Синтетическая летальность возникает, когда комбинация недостатков экспрессии двух или более генов приводит к гибели клеток, тогда как недостаток только одного из этих генов этого не делает. Недостатки могут возникать в результате мутации , эпигенетических изменений или ингибирования экспрессии гена.
Инактивация иринотеканом TOP1 оказывается синтетически летальной в сочетании с недостаточностью экспрессии некоторых специфических генов репарации ДНК.
Инактивация иринотеканом TOP1 была синтетически летальной из-за недостаточной экспрессии гена WRN репарации ДНК у пациентов с раком толстой кишки. [11] В исследовании 2006 года у 45 пациентов были опухоли толстой кишки с гиперметилированными промоторами гена WRN (подавление экспрессии WRN ), а у 43 пациентов были опухоли с неметилированными промоторами гена WRN , так что экспрессия белка WRN была высокой. [11] Иринотекан был более эффективен для пациентов с гиперметилированными промоторами WRN (выживаемость 39,4 месяца), чем для пациентов с неметилированными промоторами WRN (выживаемость 20,7 месяцев). ПРПЖД промотор гена гиперметилированы в около 38% колоректального рака . [11]
Инактивация иринотеканом TOP1 может быть синтетически летальной при недостаточной экспрессии гена репарации ДНК MRE11 . Недавнее исследование было проведено с участием 1264 пациентов с раком толстой кишки III стадии. [12] Пациенты получали послеоперационную еженедельную адъювантную болюсную терапию 5-фторурацил / лейковорин (FU / LV) или иринотекан + FU / LV и наблюдались в течение 8 лет. Одиннадцать процентов опухолей имели дефицит фермента репарации ДНК MRE11 из-за делеции цепочки тимидинов в последовательности ДНК гена MRE11 . Добавление иринотекана к FU / LV в протоколе лечения привело к тому, что пациенты с дефицитом MRE11 имели лучшую долгосрочную выживаемость без болезни, чем пациенты с MRE11 дикого типа (хотя эффект был небольшим), что указывает на некоторую степень синтетической летальности между иринотеканом- индуцировала инактивацию TOP1 и дефицит MRE11 . [12]
Существует ряд доклинических исследований, показывающих синтетическую летальность иринотекана с другими генетическими или эпигенетическими недостатками репарации ДНК, часто встречающимися при раке. Например, ген репарации ДНК ATM часто гиперметилирован (заглушен) при многих формах рака (см. Гиперметилирование ATM при раке ). Исследование 2016 года показало, что низкая экспрессия белка ATM в клетках рака желудка in vitro и на модели мыши вызывает повышенную чувствительность к инактивации иринотеканом по сравнению с клетками с высокой экспрессией ATM. [13] Это указывает на синтетическую летальность дефицита ATM с иринотеканом-опосредованным дефицитом TOP1. [13]
Другим доклиническим усилием было скрининговое исследование с целью найти соединение, которое могло бы быть синтетически летальным при недостаточности экспрессии N-myc нижестоящего регулируемого гена 1 ( NDRG1 ). NDRG1 является геном-супрессором метастазов при раке простаты [14] и, по-видимому, играет роль в репарации ДНК. [15] Скрининг 3360 соединений показал, что иринотекан-опосредованный дефицит TOP1 (и еще одного соединения, цетримония бромида) проявляет синтетическую летальность с дефицитом NDRG1 в клетках рака простаты. [14]
Ремонт ДНК
Воздействие УФ-В- излучения на человеческие клетки HeLA специфически стимулирует образование ковалентных комплексов между топоизомеразой I и ДНК . [16] Топоизомераза I, по-видимому, играет непосредственную роль в эксцизионной репарации нуклеотидов , процессе, который устраняет вызванные УФ-В и другие повреждения ДНК. [16]
Взаимодействия
TOP1 взаимодействует с:
- ASF / SF2 , [17] [18]
- BTBD1 , [19]
- BTBD2 , [19]
- Нуклеолин , [20] [21]
- P53 , [22] [23] и
- UBE2I . [24]
Смотрите также
- Топоизомераза I типа
- Топоизомераза
Рекомендации
- ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000198900 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000070544 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ а б в г Помье Y (2013). «Применение топоизомераз: уроки и проблемы» . ACS Chem. Биол . 8 (1): 82–95. DOI : 10.1021 / cb300648v . PMC 3549721 . PMID 23259582 .
- ^ «Энтрез Ген: ТОП1 топоизомераза (ДНК) I» .
- ^ Шампу Дж. Дж. (2001). «Топоизомеразы ДНК: структура, функция и механизм». Анну. Rev. Biochem . 70 : 369–413. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.70.1.369 . PMID 11395412 .
- ^ Соль И, Чжан Х, Помье И, Нойман К.С. (2012). «Кинетическое сцепление управляет религированием топоизомераз типа IB и определяет чувствительность к камптотецину» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 109 (40): 16125–30. DOI : 10.1073 / pnas.1206480109 . PMC 3479559 . PMID 22991469 .
- ^ а б Лю Й.К., Ли В.К., Моррис-Натчке С.Л., Цянь К., Ян Л., Чжу Г.Х., Ву ХБ, Чен А.Л., Чжан С.И, Нань Х, Ли К.Х. (2015). «Перспективы биологически активных производных камптотецина» . Med Res Rev . 35 (4): 753–89. DOI : 10.1002 / med.21342 . PMC 4465867 . PMID 25808858 .
- ^ Надь, Адам; Понгор, Леринк Шандор; Сабо, Андраш; Сантарпиа, Мариакармела; Дьёрфи, Балаж (15.02.2017). «Сигнатура экспрессии, управляемая KRAS, имеет прогностическую силу, превосходящую статус мутации при немелкоклеточном раке легкого» . Международный журнал рака . 140 (4): 930–937. DOI : 10.1002 / ijc.30509 . ISSN 1097-0215 . PMC 5299512 . PMID 27859136 .
- ^ а б в Agrelo R, Cheng WH, Setien F, Ropero S, Espada J, Fraga MF, Herranz M, Paz MF, Sanchez-Cespedes M, Artiga MJ, Guerrero D, Castells A, von Kobbe C, Bohr VA, Esteller M (2006) . «Эпигенетическая инактивация гена синдрома Вернера преждевременного старения при раке человека» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 103 (23): 8822–7. DOI : 10.1073 / pnas.0600645103 . PMC 1466544 . PMID 16723399 .
- ^ а б Павелиц Т., Ренфро Л., Фостер Н. Р., Караколь А., Велш П., Лаос В. В., Грейди В. Б., Недзвецки Д., Зальц Л. Б., Бертаньолли М. М., Голдберг Р. М., Рабинович П. С., Эмонд М., Моннат Р. Дж., Майзелс Н. (2014). «Дефицит MRE11, связанный с улучшением долгосрочной выживаемости без болезней и общей выживаемости в подгруппе пациентов с раком толстой кишки стадии III в рандомизированном исследовании CALGB 89803» . PLOS ONE . 9 (10): e108483. DOI : 10.1371 / journal.pone.0108483 . PMC 4195600 . PMID 25310185 .
- ^ а б Субхаш В.В., Тан Ш., Йео М.С., Ян Ф.Л., Питала ПК, Лием Н., Кришнан В., Йонг В.П. (2016). «Экспрессия ATM предсказывает чувствительность к Велипарибу и Иринотекану при раке желудка, опосредуя независимую от P53 регуляцию клеточного цикла и апоптоза» . Мол. Рак Тер . 15 (12): 3087–3096. DOI : 10.1158 / 1535-7163.MCT-15-1002 . PMID 27638859 .
- ^ а б Wissing MD, Mendonca J, Kim E, Kim E, Shim JS, Kaelber NS, Kant H, Hammers H, Commes T, Van Diest PJ, Liu JO, Kachhap SK (2013). «Идентификация цетримония бромида и иринотекана как соединений с синтетической летальностью против клеток рака предстательной железы, дефицитных по NDRG1» . Cancer Biol. Ther . 14 (5): 401–10. DOI : 10,4161 / cbt.23759 . PMC 3672184 . PMID 23377825 .
- ^ Доминик Дж., Боуман Дж., Ли Х, Миллер Р.А., Гарсия Дж. Г. (2016). «mTOR регулирует экспрессию ферментов ответа на повреждение ДНК у долгоживущих мышей Snell dwarf, GHRKO и PAPPA-KO» . Ячейка старения . 16 (1): 52–60. DOI : 10.1111 / acel.12525 . PMC 5242303 . PMID 27618784 .
- ^ а б Subramanian, D .; Rosenstein, BS; Мюллер, MT (1998). «Ультрафиолетовое повреждение ДНК стимулирует образование комплекса топоизомераза I-ДНК in vivo: возможная связь с репарацией ДНК». Исследования рака . 58 (5): 976–84. PMID 9500459 .
- ^ Лабурье Э., Росси Ф., Галлузи И.Е., Аллеманд Э., Дивита Дж., Тази Дж. (Июнь 1998 г.). «Взаимодействие между N-концевым доменом топоизомеразы I ДНК человека и аргинин-сериновым доменом ее субстрата определяет фосфорилирование фактора сплайсинга SF2 / ASF» . Исследования нуклеиновых кислот . 26 (12): 2955–62. DOI : 10.1093 / NAR / 26.12.2955 . PMC 147637 . PMID 9611241 .
- ^ Андерсен Ф. Ф., Танге Тё, Синнатхамби Т., Олесен Дж. Р., Андерсен К. Э., Вестергард О., Кьемс Дж., Кнудсен Б. Р. (сентябрь 2002 г.). «Фактор сплайсинга РНК ASF / SF2 ингибирует опосредованную топоизомеразой I человека релаксацию ДНК». Журнал молекулярной биологии . 322 (4): 677–86. DOI : 10.1016 / s0022-2836 (02) 00815-X . PMID 12270705 .
- ^ а б Сюй Л., Ян Л., Хашимото К., Андерсон М., Кольхаген Г., Помье И., Д'Арпа П. (2002). «Характеристика BTBD1 и BTBD2, двух похожих белков Kelch, содержащих домен BTB, которые взаимодействуют с топоизомеразой I» . BMC Genomics . 3 : 1. DOI : 10.1186 / 1471-2164-3-1 . PMC 64781 . PMID 11818025 .
- ^ Халуска П., Салим А., Эдвардс Т.К., Рубин Э.Х. (апрель 1998 г.). «Взаимодействие между N-концом топоизомеразы I человека и большим Т-антигеном SV40» . Исследования нуклеиновых кислот . 26 (7): 1841–7. DOI : 10.1093 / NAR / 26.7.1841 . PMC 147454 . PMID 9512561 .
- ^ Бхарти А.К., Олсон МО, Куфе Д.В., Рубин Э.Х. (январь 1996 г.). «Идентификация сайта связывания нуклеолина в топоизомеразе I человека» . Журнал биологической химии . 271 (4): 1993–7. DOI : 10.1074 / jbc.271.4.1993 . PMID 8567649 .
- ^ Гоберт С., Складановски А., Ларсен А.К. (август 1999 г.). «Взаимодействие между p53 и ДНК-топоизомеразой I регулируется по-разному в клетках с диким типом и мутантным p53» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (18): 10355–60. DOI : 10.1073 / pnas.96.18.10355 . PMC 17892 . PMID 10468612 .
- ^ Мао Й., Мель И. Р., Мюллер М. Т. (февраль 2002 г.). «Субъядерное распределение топоизомеразы I связано с текущей транскрипцией и статусом p53» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (3): 1235–40. DOI : 10.1073 / pnas.022631899 . PMC 122173 . PMID 11805286 .
- ^ Мао Ю., Сунь М., Десаи С.Д., Лю Л.Ф. (апрель 2000 г.). «Конъюгация SUMO-1 с топоизомеразой I: возможный ответ репарации на опосредованное топоизомеразой повреждение ДНК» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (8): 4046–51. DOI : 10.1073 / pnas.080536597 . PMC 18143 . PMID 10759568 .
Внешние ссылки
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P11387 (ДНК-топоизомераза 1) в PDBe-KB .