Из Википедии, свободной энциклопедии
  (Перенаправлено с Tybost )
Перейти к навигации Перейти к поиску

Cobicistat
Cobicistat structure.svg
Клинические данные
Торговые наименованияTybost
Другие названияGS-9350
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa616029
Данные лицензии
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Идентификаторы
  • 1,3-тиазол-5-илметил [(2 R , 5 R ) -5 - {[(2 S ) -2 - [(метил {[2- (пропан-2-ил) -1,3-тиазол- 4-ил] метил} карбамоил) амино] -4- (морфолин-4-ил) бутаноил] амино} -1,6-дифенилгексан-2-ил] карбамат
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
Химические и физические данные
ФормулаС 40 H 53 N 7 O 5 S 2
Молярная масса776,03  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • CC (C) c1nc (cs1) CN (C) C (= O) NC (CCN2CCOCC2) C (= O) NC (CCC (Cc3ccccc3) NC (= O) OCc4cncs4) Cc5ccccc5
  • InChI = 1S / C40H53N7O5S2 / c1-29 (2) 38-43-34 (27-53-38) 25-46 (3) 39 (49) 45-36 (16-17-47-18-20-51- 21-19-47) 37 (48) 42-32 (22-30-10-6-4-7-11-30) 14-15-33 (23-31-12-8-5-9-13- 31) 44-40 (50) 52-26-35-24-41-28-54-35 / h4-13,24,27-29,32-33,36H, 14-23,25-26H2,1- 3H3, (H, 42,48) (H, 44,50) (H, 45,49) / t32-, 33-, 36 + / м1 / с1 контрольныйY
  • Ключ: ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N контрольныйY
 ☒NконтрольныйY (что это?) (проверить)  

Cobicistat , продаваемый под торговой маркой Tybost , представляет собой лекарство для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека ( ВИЧ / СПИД ). Его основной механизм действия заключается в ингибировании белков CYP3A человека . [1]

Как и ритонавир (Норвир), кобицистат представляет интерес своей способностью подавлять ферменты печени, которые метаболизируют другие лекарства, используемые для лечения ВИЧ, в частности, эльвитегравир , ингибитор интегразы ВИЧ . Комбинируя кобицистат с элвитегравиром, более высокие концентрации последнего достигаются в организме при более низкой дозировке, что теоретически усиливает подавление вируса элвитегравиром при одновременном уменьшении его побочных эффектов. В отличие от ритонавира, единственного другого бустера, одобренного для использования в составе ВААРТ , кобицистат не обладает собственной анти-ВИЧ-активностью. [2]

Cobicistat является компонентом трех комбинированных препаратов для лечения ВИЧ с фиксированными дозами, состоящими из четырех препаратов. Первый, элвитегравир / кобицистат / эмтрицитабин / тенофовир дизопроксил , продается как Стрибилд и был одобрен FDA в августе 2012 года для использования в Соединенных Штатах. [2] [3] Второй, элвитегравир / кобицистат / эмтрицитабин / тенофовир алафенамид, продается как Genvoya и был одобрен FDA в ноябре 2015 года для использования в США. И Стрибильд, и Генвойя принадлежат Gilead Sciences . Третий препарат, кобицистат, дарунавир, эмтрицитабин и тенофовир алафенамид, продается как Symtuza и был одобрен FDA 17 июля 2018 года и принадлежит Janssen Pharmaceuticals. [4]

Кроме того, существуют фиксированная комбинация кобицистата и ингибитора протеазы дарунавир ( дарунавир / кобицистат ; продается как Prezcobix компанией Janssen Therapeutics) и фиксированная комбинация кобицистата и ингибитора протеазы атазанавира ( атазанавир / кобицистат ; продается как Evotaz by Janssen Therapeutics). Бристоль-Майерс Сквибб ). И Prezcobix, и Evotaz были одобрены FDA в январе 2015 года.

Кобицистат является мощным ингибитором ферментов цитохрома P450 3A, включая важный подтип CYP3A4 . Он также подавляет кишечные транспортные белки, увеличивая общую абсорбцию некоторых лекарств от ВИЧ, включая атазанавир , дарунавир и тенофовир алафенамид . [5]

Химия [ править ]

Кобицистат представляет собой лекарственный аналог ритонавира , в котором валиновый фрагмент заменен на 2-морфолиноэтильную группу, а гидроксильная группа основной цепи удалена. Эти изменения эффективно устраняют активность ритонавира против ВИЧ, сохраняя при этом его ингибирующее действие на изофермент семейства белков CYP3A . [6] Таким образом, Cobicistat способен повышать концентрацию в плазме других препаратов против ВИЧ без риска вызвать мутации вируса ВИЧ, устойчивые к кобицистату .

Синтез [ править ]

Кобицистат можно синтезировать из любого количества коммерчески доступных исходных материалов. В приведенном ниже синтезе в качестве исходных материалов используются L-метионин и бромуксусная кислота . [7]

Открытие и развитие [ править ]

Cobicistat был разработан на основе исследований взаимосвязи структуры и активности с использованием ритонавира и дезоксиритонавира в качестве основных соединений. Эти исследования были проведены учеными Gilead Sciences и успешно превратили ритонавир в мощный ингибитор CYP3A, не обладающий активностью против ВИЧ. Cobicistat демонстрирует сильное избирательное ингибирование семейства изоферментов CYP3A ( IC 50 0,15 мкМ) по сравнению с некоторыми изоферментами CYP1A и CYP2C . [8] Поскольку кобицистат был открыт с помощью исследований взаимосвязи структура-активность, его связывание с CYP3A все еще плохо изучено; однако исследования взаимодействия белок-лиганд между CYP3A4и аналоги ритонавира [9] демонстрируют, что остатки CYP 3A4 Ile369 , Ala370 , Met371 , а также Arg105 и Ser119 играют важную роль в ингибировании аналогом ритонавира CYP3A4. [10] [11]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Mathias AA, German P, Murray BP, Wei L, Jain A, West S и др. (Март 2010 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика GS-9350: новый фармакокинетический усилитель без активности против ВИЧ». Клиническая фармакология и терапия . 87 (3): 322–9. DOI : 10.1038 / clpt.2009.228 . PMID  20043009 . S2CID  29197109 .
  2. ^ a b Хайлиман, Л. Эльвитегравир "Quad" , состоящий из одной таблетки, демонстрирует продолжающееся подавление ВИЧ через 48 недель . ВИЧ и гепатит.com
  3. ^ R Elion, J Gathe, В Рашбаум, и другие. Схема приема одной таблетки элвитегравира / кобицистата / эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата (EVG / COBI / FTC / TDF; Quad) поддерживает высокий уровень вирусологического подавления, а кобицистат (COBI) является эффективным фармакоэнсификатором в течение 48 недель. 50-я международная конференция по противомикробным препаратам и химиотерапии (ICAAC 2010). Бостон, 12–15 сентября 2010 г.
  4. ^ «Симтуза (кобицистат, дарунавир, эмтрицитабин и тенофовир алафенамид) FDA одобрения» . Drugs.com . Проверено 30 октября 2019 года .
  5. ^ Lepist Е.И., Phan Т.К., Roy A, Tong L, Макленнан K, Мюррей B, Ray AS (октябрь 2012). «Cobicistat увеличивает всасывание в кишечнике транспортных субстратов, включая ингибиторы протеазы ВИЧ и GS-7340, in vitro» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 56 (10): 5409–13. DOI : 10,1128 / AAC.01089-12 . PMC 3457391 . PMID 22850510 .  
  6. ^ Сюй Л., Лю Х., Мюррей Б.П., Каллебаут С, Ли М.С., Хонг А. и др. (Август 2010 г.). «Cobicistat (GS-9350): мощный и селективный ингибитор человеческого CYP3A в качестве нового фармакоэнхансера» . Письма по медицинской химии ACS . 1 (5): 209–13. DOI : 10.1021 / ml1000257 . PMC 4007915 . PMID 24900196 .  
  7. ^ WO 2016128885
  8. ^ Сюй Л., Лю Х., Хонг А., Вивиан Р., Мюррей Б. П., Каллебаут С. и др. (Февраль 2014 года). «Взаимосвязь между структурой и активностью диаминовых ингибиторов цитохрома P450 (CYP) 3A как новых фармакоусилителей. Часть II: область P2 / P3 и открытие кобицистата (GS-9350)». Письма по биоорганической и медицинской химии . 24 (3): 995–9. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2013.12.057 . PMID 24412072 . 
  9. ^ Sevrioukova IF, Поулос TL (июль 2013). «Рассечение взаимодействий цитохрома P450 3A4-лиганда с использованием аналогов ритонавира». Биохимия . 52 (26): 4474–81. DOI : 10.1021 / bi4005396 . PMID 23746300 . 
  10. ^ Sevrioukova IF, Поулос TL (октябрь 2010). «Структура и механизм комплекса между цитохромом P4503A4 и ритонавиром» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (43): 18422–7. Bibcode : 2010PNAS..10718422S . DOI : 10.1073 / pnas.1010693107 . PMC 2973003 . PMID 20937904 .  
  11. ^ PDB 3NXU

Внешние ссылки [ править ]

  • «Кобицистат» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.