Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Дарунавир
Дарунавир structure.svg
Дарунавир с мячом и палкой animation.gif
Клинические данные
Торговые наименованияPrezista, Prezcobix и другие [1]
Другие именаTMC114, DRV, этанолат дарунавира
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa607042
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU : S4 (только по рецепту)
  • CA : только ℞
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
  • США : только ℞
  • ЕС : только для рецептов
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Биодоступность37% (без ритонавира ), 82% (с ритонавиром )
Связывание с белками95%
Метаболизмпеченочный ( CYP3A4 )
Ликвидация Период полураспада15 часов (с ритонавиром )
ЭкскрецияКал (80%), моча (14%)
Идентификаторы
  • [(1 R , 5 S , 6 R ) -2,8-диоксабицикло [3.3.0] окт-6-ил] N - [(2 S , 3 R ) -4- [(4-аминофенил) сульфонил- ( 2-метилпропил) амино] -3-гидрокси-1-фенилбутан-2-ил] карбамат
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
  • D03656 проверитьY
  • в виде соли:  D06478 проверитьY
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 367163 проверитьY
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL1323 ☒N
NIAID ChemDB
  • 073035
Лиганд PDB
  • 017 ( PDBe , RCSB PDB )
Панель управления CompTox ( EPA )
  • DTXSID0046779
ECHA InfoCard100.111.730
Химические и физические данные
ФормулаC 27 H 37 N 3 O 7 S
Молярная масса547,67  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Улыбки
  • O = S (= O) (c1ccc (N) cc1) N (CC (C) C) C [C @@ H] (O) [C @@ H] (NC (= O) O [C @ H] 2CO [C @ H] 3OCC [C @@ H] 23) Cc4ccccc4
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C27H37N3O7S / c1-18 (2) 15-30 (38 (33,34) 21-10-8-20 (28) 9-11-21) 16-24 (31) 23 (14-19- 6-4-3-5-7-19) 29-27 (32) 37-25-17-36-26-22 (25) 12-13-35-26 / ч3-11,18,22-26, 31H, 12-17,28H2,1-2H3, (H, 29,32) / t22-, 23-, 24 +, 25-, 26 + / m0 / s1 проверитьY
  • Ключ: CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N проверитьY
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Дарунавир ( DRV ), продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Prezista , представляет собой антиретровирусный препарат, используемый для лечения и профилактики ВИЧ / СПИДа . [1] Обычно рекомендуется для использования с другими антиретровирусными препаратами. [1] [3] Он часто используется с низкими дозами ритонавира или кобицистата для повышения уровня дарунавира. [1] Его можно использовать для профилактики после укола иглой или другого потенциального воздействия. [1] Принимают внутрь от одного до двух раз в день. [1]

Общие побочные эффекты включают диарею , тошноту , боль в животе , головную боль , сыпь и рвоту . [1] [3] К серьезным побочным эффектам относятся аллергические реакции , проблемы с печенью и кожные высыпания, такие как токсический эпидермальный некролиз . [1] Несмотря на то, что во время беременности он мало изучен, он безопасен для ребенка. [2] Он относится к классу ингибиторов протеазы (ИП) и действует путем блокирования протеазы ВИЧ . [1]

Дарунавир был одобрен для медицинского применения в США в 2006 году и в Европейском союзе в феврале 2007 года. [1] [4] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [5] с фиксированной дозой комбинации лекарств дарунавир / cobicistat (Rezolsta) доступен в виде одной таблетки. [6]

Медицинское использование [ править ]

Дарунавир - это вариант лечения, рекомендованный Управлением Консультативного совета по исследованиям в области СПИДа (DHHS) для взрослых и подростков, независимо от того, получали ли они лечение от ВИЧ в прошлом. [7] В исследовании пациентов, которые никогда не получали лечения от ВИЧ, дарунавир был так же эффективен, как лопинавир / ритонавир, через 96 недель при приеме один раз в день. [8] Он был одобрен FDA 21 октября 2008 года для людей, ранее не лечившихся от ВИЧ. [9] Как и другие антиретровирусные препараты , дарунавир не лечит ВИЧ / СПИД. [10]

Он показан для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) у взрослых и детей в возрасте от трех лет и старше при совместном применении с ритонавиром в сочетании с другими антиретровирусными средствами. [3] [4]

Побочные эффекты [ править ]

Дарунавир обычно хорошо переносится людьми. Сыпь - наиболее частый побочный эффект (7% пациентов). [10] Другими частыми побочными эффектами являются диарея (2,3%), головная боль (3,8%), боль в животе (2,3%), запор (2,3%) и рвота (1,5%). [10] Дарунавир также может вызывать аллергические реакции, и люди с аллергией на ритонавир также могут иметь реакцию на дарунавир. [10]

Сообщалось о высоком уровне сахара в крови , диабете или обострении диабета, мышечной боли , болезненности или слабости, а также об увеличении кровотечения у людей с гемофилией у пациентов, принимающих лекарства с ингибиторами протеазы, такие как дарунавир. [10] У некоторых пациентов, принимающих лекарства от ВИЧ, наблюдались изменения в жировой ткани, включая потерю жира на ногах, руках и лице, увеличение жира в животе и других внутренних органах, увеличение груди и жировые образования на спине. шея. Причины и долгосрочные последствия этих состояний для здоровья неизвестны. [10]

Взаимодействие с лекарствами [ править ]

Дарунавир может взаимодействовать с лекарствами, обычно принимаемыми людьми с ВИЧ / СПИДом, такими как другие антиретровирусные препараты, и антацидами, такими как ингибиторы протонной помпы и антагонисты рецепторов H2 . [10] Зверобой может снизить эффективность дарунавира, увеличивая расщепление дарунавира метаболическим ферментом CYP3A . [10]

Механизм действия [ править ]

Дарунавир - это непептидный ингибитор протеазы (PR), который оседает в активном центре PR через ряд водородных связей. [11] Он был разработан для усиления взаимодействия с протеазой ВИЧ-1 и повышения устойчивости к мутациям протеазы ВИЧ-1. При K d ( константа диссоциации ) 4,5 x 10 -12 M дарунавир имеет гораздо более сильное взаимодействие с PR, а его константа диссоциации составляет от 1/100 до 1/1000 от других ингибиторов протеаз. [12]Это сильное взаимодействие происходит из-за увеличения водородных связей между дарунавиром и основной цепью активного центра PR (рис. 2). Структура Дарунавира позволяет ему создавать больше водородных связей с активным центром PR, чем большинство ИП, которые были разработаны и одобрены FDA. [13] Кроме того, основа протеазы ВИЧ-1 сохраняет свою пространственную конформацию в присутствии мутаций. [14] Поскольку дарунавир взаимодействует с этой стабильной частью протеазы, взаимодействие PR-PI с меньшей вероятностью будет нарушено мутацией. [13]

Рис. 3. Ленточная структура PR с дарунавиром в активном центре: структуры, окрашенные, как на рис. 1., с дополнительным выделением некоторых остатков, участвующих в водородных связях. Каталитические аспартаты 25 и 25 'обозначены оранжевым цветом, а другие взаимодействующие остатки - зеленым. Правое изображение - это увеличенный вид изображения слева (PDB 4qdb).

Каталитический сайт [ править ]

Химическая активность протеазы ВИЧ-1 зависит от двух остатков в активном сайте, Asp25 и Asp25 ', по одному от каждой копии гомодимера. [15] Дарунавир взаимодействует с этими каталитическими аспартатами и основной цепью активного центра через водородные связи, специфически связываясь с остатками Asp25, Asp25 ', Asp 29, Asp 30, Asp 30' и Gly 27 (рис. 3). Это взаимодействие предотвращает репликацию вируса, поскольку оно конкурентно препятствует доступу вирусных полипептидов к активному центру и прочно связывается с ферментативными частями этого белка. [11]

Стоимость [ править ]

В США и Великобритании затраты на здравоохранение были ниже при использовании усиленного дарунавира, чем при использовании контролируемых ингибиторов протеазы, выбранных исследователем, у пациентов, прошедших лечение. [16]

История [ править ]

Рис. 2. Водородные связи между дарунавиром и протеазой ВИЧ-1. Связи с красными остатками указывают на водородные связи, которые также присутствуют между ИП саквинавиром и протеазой ВИЧ-1. Водородные связи с синим остатком уникальны для дарунавира.

Дарунавир был одобрен для использования в Соединенных Штатах в июне 2006 года и для использования в Европейском Союзе в феврале 2007 года. [17] [18] [19] [20] [4]

Разработка клинических ингибиторов первого поколения была основана на создании большего количества взаимодействий протеаза-лиганд за счет водородных связей и гидрофобных взаимодействий. [11] Первым ингибитором протеазы ВИЧ, одобренным FDA, был саквинавир, который был разработан для воздействия на протеазу ВИЧ-1 дикого типа. [21] Однако этот ингибитор больше не эффективен из-за вызывающих резистентность мутаций в структуре протеазы ВИЧ-1. Геном ВИЧ обладает высокой пластичностью, поэтому он смог стать устойчивым к нескольким ингибиторам протеазы ВИЧ-1. [22] После саквинавира FDA одобрило несколько ИП, включая дарунавир. [19]

См. Также [ править ]

  • Бреканавир

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h i j "Дарунавир" . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Архивировано 10 ноября 2016 года . Проверено 28 ноября +2016 .
  2. ^ a b c «Дарунавир (Презиста) Использование во время беременности» . Drugs.com . 23 октября 2018 . Проверено 21 апреля 2020 года .
  3. ^ a b c «Презиста-дарунавир таблетка, суспензия презиста-дарунавира, покрытая пленочной оболочкой» . DailyMed . 6 июня 2019 . Проверено 21 апреля 2020 года .
  4. ^ a b c "Презиста EPAR" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Проверено 21 апреля 2020 года . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  5. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный перечень Всемирной организации здравоохранения основных лекарственных средств: список двадцать первых 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения. ЛВП : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  6. ^ "Дарунавир / Cobicistat" . AIDSinfo . Министерство здравоохранения и социальных служб США.
  7. ^ Группа по руководящим принципам антиретровирусной терапии для взрослых и подростков (18 декабря 2019 г.). «Рекомендации по использованию антиретровирусных препаратов у взрослых и подростков с ВИЧ» (PDF) . Департамент здравоохранения и социальных служб . Проверено 21 апреля 2020 года . Выложите резюме . Cite journal requires |journal= (help)
  8. ^ Hivandhepatitis.com архивации 2007-07-13 в Wayback Machine , эффективности и безопасности форсированного Дарунавира (Prezista) превосходит Лопинавир / ритонавир (Калетр) в 96 неделях: ARTEMIS Trial, 2008-10-28, URL архивированного 2009- 07-19 у Wayback Machine .
  9. ^ Hivandhepatitis.com архивации 2007-07-13 в Wayback Machine , Дарунавир (Prezista) получает полную традиционное утверждение, доза Набор для нелеченных больных, предостерегать призвало для беременных женщин, 2008-10-24, URL Архивированных 2009-05- 19 у Wayback Machine .
  10. ^ a b c d e f g h "Монография по наркотикам, Презиста" . Архивировано 11 ноября 2016 года.
  11. ^ a b c Леонис, G .; Czyznikowska, Z .; и другие. (2012). «Вычислительные исследования Дарунавира в протеазе ВИЧ-1 и двойном слое DMPC: необходимые условия для эффективного связывания и роль створок». J. Chem. Инф. Модель . 52 (6): 1542–1558. DOI : 10.1021 / ci300014z . PMID 22587384 . 
  12. ^ Кинг, Нью-Мексико; Prabu-Jeyabalan, M .; и другие. (2004). «Структурные и термодинамические основы связывания TMC114, ингибитора протеазы вируса иммунодефицита человека нового поколения типа 1» . Журнал вирусологии . 78 (21): 12012–21. DOI : 10,1128 / JVI.78.21.12012-12021.2004 . PMC 523255 . PMID 15479840 . S2CID 828919 .   
  13. ^ a b Lefebvre, E .; Шиффер, Калифорния (2008). «Устойчивость к устойчивости к ингибиторам протеазы ВИЧ-1: профиль дарунавира» . Rev СПИДа . 10 (3): 131–142. PMC 2699666 . PMID 18820715 .  
  14. ^ Lascar, RM; Бенн, П. (2009). «Роль дарунавира в лечении ВИЧ-инфекции» . ВИЧ СПИД (Окл) . 1 : 31–39. DOI : 10.2147 / hiv.s5397 . PMC 3218677 . PMID 22096377 .  
  15. ^ Ли, Д .; Zhang, Y .; и другие. (2014). «Исследование механизма связывания и устойчивости к лекарствам дикого типа и мутаций остатка G86 в протеазе ВИЧ-1 в комплексе с Дарунавиром с помощью молекулярно-динамического моделирования и расчета свободной энергии». J. Молекулярное моделирование . 20 (2): 2122. DOI : 10.1007 / s00894-014-2122-у . PMID 24526384 . S2CID 23262721 .  
  16. ^ Маккидж, K; Перри, СМ; Ким, SJ (2009). «Дарунавир». Наркотики . 69 (4): 477–503. DOI : 10.2165 / 00003495-200969040-00007 . PMID 19323590 . 
  17. ^ Макартур, Rodger D (2007). «Дарунавир: многообещающие первые результаты». Ланцет . 369 (9568): 1143–1144. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (07) 60499-1 . PMID 17416241 . S2CID 31175809 .  
  18. ^ «FDA одобряет новое лечение ВИЧ для пациентов, которые не реагируют на существующие лекарства» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (Пресс - релиз). Архивировано из оригинального 13 ноября 2016 года . Проверено 10 ноября +2016 .
  19. ^ a b «Историческая хронология ВИЧ / СПИДа с 2000 по 2010 год» . США продовольствия и медикаментов . 5 января 2018. Архивировано из оригинала на 1 июня 2019 года . Проверено 21 апреля 2020 года .
  20. ^ "Пакет одобрения лекарственных средств: Prezista (Дарумавир) NDA # 021976" . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 6 сентября 2006 . Проверено 21 апреля 2020 года .
  21. ^ Лю, Ф .; Ковалевский, А.Ю. (2008). «Влияние мутаций лоскута на структуру протеазы ВИЧ-1 и ингибирование саквинавиром и дарунавиром» . J. Mol. Биол . 381 (1): 102–115. DOI : 10.1016 / j.jmb.2008.05.062 . PMC 2754059 . PMID 18597780 .  
  22. ^ Эрон, J (2000). «Ингибиторы протеазы ВИЧ-1» . Оксфордский журнал клинических инфекционных болезней . 30 : 160–170. DOI : 10.1086 / 313853 . PMID 10860901 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Группа экспертов по антиретровирусным препаратам для взрослых и подростков (18 декабря 2019 г.). «Рекомендации по использованию антиретровирусных препаратов у взрослых и подростков с ВИЧ» (PDF) . Департамент здравоохранения и социальных служб. Выложите резюме . Cite journal requires |journal= (help)

Внешние ссылки [ править ]

  • «Дарунавир» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.