Ингибитор протеазы (фармакология)

‹Приведенный ниже шаблон ( необходим эксперт ) рассматривается на предмет удаления. См. Шаблоны для обсуждения, чтобы помочь достичь консенсуса. ›

Эта статья требует внимания специалиста по фармакологии . Конкретная проблема: не антивирусные типы в шаблоне: ингибирование ферментов . WikiProject Pharmacology может помочь нанять эксперта. ( Январь 2020 г. )

Ингибиторы протеазы ( Pis ) представляют собой класс противовирусных препаратов , которые широко используются для лечения ВИЧ / СПИДа и гепатита С . Ингибиторы протеаз предотвращают репликацию вируса, избирательно связываясь с вирусными протеазами (например, протеазой ВИЧ-1 ) и блокируя протеолитическое расщепление предшественников белков, которые необходимы для производства инфекционных вирусных частиц .

Ингибиторы протеазы, которые были разработаны и в настоящее время используются в клинической практике, включают:

Антиретровирусные ингибиторы протеазы ВИЧ-1 - класс ствол – навир ^[1]^{: 23}
Ингибиторы протеазы NS3 / 4A вируса гепатита С - класс ствол- превир ^[1]^{: 26}

Учитывая специфичность мишени этих лекарств, существует риск, как и в случае с антибиотиками , развития устойчивых к лекарствам мутировавших вирусов. Чтобы снизить этот риск, обычно используют вместе несколько разных препаратов, каждое из которых нацелено на разные цели.

Антиретровирусные препараты [ править ]

Ингибиторы протеазы были вторым классом разработанных антиретровирусных препаратов . Первые препараты этого класса - саквинавир , ритонавир и индинавир - были одобрены в конце 1995–1996 гг. В течение 2 лет ежегодная смертность от СПИДа в Соединенных Штатах упала с более чем 50 000 до примерно 18 000 ^[2]. До этого ежегодный уровень смертности увеличивался примерно на 20% каждый год.

Число людей в США, умирающих от ВИЧ, снизилось на 60% за 2 года после введения первых ингибиторов протеазы ВИЧ.

Имя	Торговое наименование	Компания	Патент	Дата утверждения FDA	Примечания
Саквинавир	Инвираз, Фортоваза	Хоффманн – Ла Рош	Патент США 5,196,438	6 декабря 1995 г.	Первый ингибитор протеазы, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
Ритонавир	Норвир	AbbVie	Патент США 5,541,206	1 марта 1996 г.	На момент выдачи патента AbbVie входила в состав Abbott Laboratories.
Индинавир	Криксиван	Merck & Co.	Патент США 5,413,999	13 марта 1996 г.	-
Нелфинавир	Вирасепт	Хоффманн – Ла Рош	Патент США 5,484,926	14 марта 1997 г.	-
Ампренавир	Agenerase	GlaxoSmithKline	Патент США 5,585,397	15 апреля 1999 г.	Шестнадцатый антиретровирусный препарат, одобренный FDA. Это был первый ингибитор протеазы, одобренный для приема дважды в день вместо того, чтобы принимать его каждые восемь часов. За удобное дозирование приходилось платить, так как требуемая доза составляет 1200 мг в 8 очень больших гелевых капсулах. Производство было прекращено производителем 31 декабря 2004 г., поскольку он был заменен фосампренавиром.
Лопинавир	Калетра	AbbVie	Патент США 5,914,332	15 сентября 2000 г.	Продается только как комбинация фиксированной дозы с ритонавиром (см. Лопинавир / ритонавир ). На момент выдачи патента AbbVie входила в состав Abbott Laboratories.
Атазанавир	Рейатаз	Бристоль-Майерс Сквибб	Патент США 5,849,911	20 июня 2003 г.	Атазанавир был первым ИП, одобренным для приема один раз в сутки. По-видимому, менее вероятно, что он вызовет липодистрофию и повышение уровня холестерина в качестве побочных эффектов. Он также может не обладать перекрестной устойчивостью с другими ИП.
Фосампренавир	Лексива, Тельзир	GlaxoSmithKline	-	20 октября 2003 г.	Пролекарство из ампренавир. Организм человека метаболизирует фосампренавир с образованием активного ингредиента - ампренавира. Этот метаболизм увеличивает продолжительность доступности ампренавира, что делает фосампренавир версией ампренавира с медленным высвобождением и, таким образом, сокращает количество требуемых таблеток по сравнению со стандартным ампренавиром.
Типранавир	Aptivus	Boehringer Ingelheim	-	22 июня 2005 г.	Также известен как динатрий типранавир.
Дарунавир	Презиста	Janssen Therapeutics	Патент США 6,248,775	23 июня 2006 г.	По состоянию на 2016 год дарунавир является рекомендованным OARAC вариантом лечения для взрослых и подростков, ранее не получавших лечения и проходивших лечение. ^[3] Несколько продолжающихся исследований фазы III показывают высокую эффективность комбинации дарунавир / ритонавир, превосходящей комбинацию лопинавира / ритонавира для терапии первой линии. ^[4] Дарунавир - первый препарат за долгое время, цены на который не повысились. Он обогнал два других одобренных препарата этого типа и соответствует цене третьего. ^[5]^[6]^[7]

Другая деятельность [ править ]

Антипротозойная активность [ править ]

Исследователи изучают применение ингибиторов протеазы , разработанные для лечения ВИЧ - инфекции в качестве анти - protozoals для применения против малярии и желудочно - кишечных инфекций протозойных:

Было обнаружено, что комбинация ритонавира и лопинавира имеет некоторую эффективность против инфекции Giardia . ^[8]
Было обнаружено, что препараты саквинавир, ритонавир и лопинавир обладают противомалярийными свойствами. ^[9]
Было обнаружено, что ингибитор цистеиновой протеазы излечивает болезнь Шагаса у мышей. ^[10]

Противораковая активность [ править ]

Исследователи изучают, можно ли использовать ингибиторы протеазы для лечения рака. Например, нелфинавир и атазанавир способны убивать опухолевые клетки в культуре (в чашке Петри). ^[11]^[12] Этот эффект еще не изучался на людях; но исследования на лабораторных мышах показали, что нелфинавир способен подавлять рост опухолей у этих животных, что также является многообещающим направлением для тестирования этого препарата на людях. ^[12]

Ингибиторы протеасомы , такие как бортезомиб, в настоящее время являются препаратами первой линии для лечения множественной миеломы .

Таномастат - один из ингибиторов матриксной металлопротеиназы, который можно использовать для лечения рака. Батимастат был также хорошо известен из книги Ледникера.

Побочные эффекты [ править ]

Ингибиторы протеазы могут вызывать синдром липодистрофии , гиперлипидемии , сахарный диабет 2 типа и камни в почках . ^[13] Эта липодистрофия в просторечии известна как «живот Крикс » после индинавира (Криксивана). ^[14]

См. Также [ править ]

Карта протеолиза
Ингибитор обратной транскриптазы
Открытие и разработка ингибиторов NS5A

Ссылки [ править ]

^ a b «Использование стеблей в выборе международных непатентованных наименований (МНН) для фармацевтических субстанций» (PDF) . Всемирная организация здравоохранения . Проверено 5 ноября +2016 .
^ "Эпиднадзор за ВИЧ --- Соединенные Штаты, 1981-2008" . Проверено 8 ноября 2013 года .
^ «Рекомендации по использованию антиретровирусных препаратов у взрослых и подростков, инфицированных ВИЧ-1» (PDF) . Разработано Группой DHHS по руководящим принципам антиретровирусной терапии для взрослых и подростков - Рабочей группой Управления Консультативного совета по исследованиям СПИДа (OARAC). 14 июля 2016 . Проверено 5 ноября +2016 .
^ Мадруга СП, Бергер Д, McMurchie М., и др. (Июль 2007 г.). «Эффективность и безопасность дарунавира-ритонавира по сравнению с лопинавиром-ритонавиром через 48 недель у ВИЧ-инфицированных пациентов, прошедших лечение в TITAN: рандомизированное контролируемое исследование III фазы». Ланцет . 370 (9581): 49–58. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (07) 61049-6 . PMID 17617272 .
^ Лиз Хайлиман, Адвокаты пациентов рекомендуют ценообразование на новый ИП Дарунавир, http://www.hivandhepatitis.com/recent/2006/ad1/063006_a.html
^ Дарунавир - первая молекула лечение лекарственной устойчивости ВИЧ
Перейти ↑ Borman S (2006). «Сохранение эффективности против уклончивого ВИЧ: аналог Дарунавира оборотням вируса СПИДа: сопротивление может быть бесполезным» . Новости химии и машиностроения . 84 (34): 9. DOI : 10.1021 / Сеп-v084n034.p009 .
^ Данн Л.А., Эндрюс К.Т., Маккарти Дж. С. и др. (2007). «Активность ингибиторов протеаз против Giardia duodenalis и метронидазол-резистентной Trichomonas vaginalis». Int. J. Antimicrob. Агенты . 29 (1): 98–102. DOI : 10.1016 / j.ijantimicag.2006.08.026 . PMID 17137752 .
^ Эндрюс К.Т., Фэрли Д.П., Мадала П.К. и др. (2006). «Возможности ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека in vitro против Plasmodium falciparum и in vivo против малярии мышей» . Противомикробный. Агенты Chemother . 50 (2): 639–48. DOI : 10,1128 / AAC.50.2.639-648.2006 . PMC 1366900 . PMID 16436721 .
Перейти ↑ Doyle PS, Zhou YM, Engel JC, McKerrow JH (2007). «Ингибитор цистеиновой протеазы излечивает болезнь Шагаса в модели инфекции на мышах с иммунодефицитом» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 51 (11): 3932–9. DOI : 10,1128 / AAC.00436-07 . PMC 2151429 . PMID 17698625 .
^ JJ Gills и др. (2007). «Нелфинавир, ведущий ингибитор протеазы ВИЧ, представляет собой противоопухолевый агент широкого спектра действия, который вызывает стресс эндоплазматической сети, аутофагию и апоптоз in vitro и in vivo» . Клинические исследования рака . 13 (17): 5183–94. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-07-0161 . PMID 17785575 .
^ a b Пырко, П .; Кардош, А; Ванга, Вт; Сюн, Вт; Schönthal, AH; Чен, TC (2007). «Ингибиторы протеазы ВИЧ-1, нелфинавир и атазанавир, вызывают гибель злокачественной глиомы, вызывая стресс эндоплазматического ретикулума» . Исследования рака . 67 (22): 10920–8. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-0796 . PMID 18006837 .
^ Fantry, LE (2003). «Сахарный диабет, связанный с ингибиторами протеазы: потенциальная причина заболеваемости и смертности». Журнал синдромов приобретенного иммунодефицита . 32 (3): 243–4. DOI : 10.1097 / 00126334-200303010-00001 . PMID 12626882 .
^ Capaldini, Л. (1997). «Метаболические побочные эффекты ингибиторов протеазы: холестерин, триглицериды, сахар в крови и« живот Крикс » ». Новости лечения СПИДа (277): 1–4. PMID 11364559 .

Внешние ссылки [ править ]

Краткая история развития ингибиторов протеазы от Hoffman La Roche, Abbott и Merck
Рекомендации по лечению ВИЧ / СПИДа Министерство здравоохранения и социальных служб США

[Stem_Book-1] «Использование стеблей в выборе международных непатентованных наименований (МНН) для фармацевтических субстанций» (PDF) . Всемирная организация здравоохранения . Проверено 5 ноября +2016 .

[2] "Эпиднадзор за ВИЧ --- Соединенные Штаты, 1981-2008" . Проверено 8 ноября 2013 года .

[OARAC-3] «Рекомендации по использованию антиретровирусных препаратов у взрослых и подростков, инфицированных ВИЧ-1» (PDF) . Разработано Группой DHHS по руководящим принципам антиретровирусной терапии для взрослых и подростков - Рабочей группой Управления Консультативного совета по исследованиям СПИДа (OARAC). 14 июля 2016 . Проверено 5 ноября +2016 .

[4] Мадруга СП, Бергер Д, McMurchie М., и др. (Июль 2007 г.). «Эффективность и безопасность дарунавира-ритонавира по сравнению с лопинавиром-ритонавиром через 48 недель у ВИЧ-инфицированных пациентов, прошедших лечение в TITAN: рандомизированное контролируемое исследование III фазы». Ланцет . 370 (9581): 49–58. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (07) 61049-6 . PMID 17617272 .

[5] Лиз Хайлиман, Адвокаты пациентов рекомендуют ценообразование на новый ИП Дарунавир, http://www.hivandhepatitis.com/recent/2006/ad1/063006_a.html

[6] Дарунавир - первая молекула лечение лекарственной устойчивости ВИЧ

[7] Перейти ↑ Borman S (2006). «Сохранение эффективности против уклончивого ВИЧ: аналог Дарунавира оборотням вируса СПИДа: сопротивление может быть бесполезным» . Новости химии и машиностроения . 84 (34): 9. DOI : 10.1021 / Сеп-v084n034.p009 .

[pmid17137752-8] Данн Л.А., Эндрюс К.Т., Маккарти Дж. С. и др. (2007). «Активность ингибиторов протеаз против Giardia duodenalis и метронидазол-резистентной Trichomonas vaginalis». Int. J. Antimicrob. Агенты . 29 (1): 98–102. DOI : 10.1016 / j.ijantimicag.2006.08.026 . PMID 17137752 .

[pmid16436721-9] Эндрюс К.Т., Фэрли Д.П., Мадала П.К. и др. (2006). «Возможности ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека in vitro против Plasmodium falciparum и in vivo против малярии мышей» . Противомикробный. Агенты Chemother . 50 (2): 639–48. DOI : 10,1128 / AAC.50.2.639-648.2006 . PMC 1366900 . PMID 16436721 .

[pmid17698625-10] Перейти ↑ Doyle PS, Zhou YM, Engel JC, McKerrow JH (2007). «Ингибитор цистеиновой протеазы излечивает болезнь Шагаса в модели инфекции на мышах с иммунодефицитом» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 51 (11): 3932–9. DOI : 10,1128 / AAC.00436-07 . PMC 2151429 . PMID 17698625 .

[11] JJ Gills и др. (2007). «Нелфинавир, ведущий ингибитор протеазы ВИЧ, представляет собой противоопухолевый агент широкого спектра действия, который вызывает стресс эндоплазматической сети, аутофагию и апоптоз in vitro и in vivo» . Клинические исследования рака . 13 (17): 5183–94. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-07-0161 . PMID 17785575 .

[Pyrko-12] Пырко, П .; Кардош, А; Ванга, Вт; Сюн, Вт; Schönthal, AH; Чен, TC (2007). «Ингибиторы протеазы ВИЧ-1, нелфинавир и атазанавир, вызывают гибель злокачественной глиомы, вызывая стресс эндоплазматического ретикулума» . Исследования рака . 67 (22): 10920–8. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-0796 . PMID 18006837 .

[13] Fantry, LE (2003). «Сахарный диабет, связанный с ингибиторами протеазы: потенциальная причина заболеваемости и смертности». Журнал синдромов приобретенного иммунодефицита . 32 (3): 243–4. DOI : 10.1097 / 00126334-200303010-00001 . PMID 12626882 .

[14] Capaldini, Л. (1997). «Метаболические побочные эффекты ингибиторов протеазы: холестерин, триглицериды, сахар в крови и« живот Крикс » ». Новости лечения СПИДа (277): 1–4. PMID 11364559 .

[1]