Телапревир

Телапревир
Клинические данные

Торговые наименования	Incivek, Incivo
AHFS / Drugs.com	Информация о лекарствах для потребителей
MedlinePlus	a611038
Данные лицензии	FDA США : Телапревир
Пути администрирования	Устный ^[1]
Код УВД	J05AP02 ( ВОЗ )
Легальное положение
Легальное положение	США : только ℞
Фармакокинетические данные
Связывание с белками	59–76% ^[2]
Метаболизм	обширный печеночный
Ликвидация Период полураспада	9–11 часов ^[2]
Экскреция	90% (желчь), 9% (выдыхаемый воздух), 1% (моча)
Идентификаторы
Название ИЮПАК (1 S , 3a R , 6a S ) -2 - [(2 S ) -2 - [[(2 S ) -2-Циклогексил-2- (пиразин-2-карбониламино) ацетил] амино] -3,3- диметилбутаноил] - N - [(3 S ) -1- (циклопропиламино) -1,2-диоксогексан-3-ил] -3,3a, 4,5,6,6a-гексагидро-1 H -циклопента [c] пиррол -1-карбоксамид
Количество CAS	402957-28-2^N
PubChem CID	3010818
IUPHAR / BPS	7871
DrugBank	DB05521^N
ChemSpider	2279948^Y
UNII	655M5O3W0U
КЕГГ	D09012^Y
ЧЭБИ	ЧЕБИ: 68595^N
ЧЭМБЛ	ChEMBL231813^Y
NIAID ChemDB	213006
CompTox Dashboard ( EPA )	DTXSID40193304
ECHA InfoCard	100,129,857
Химические и физические данные
Формула	C ₃₆H ₅₃N ₇O ₆
Молярная масса	679,863 г · моль ^-1
3D модель ( JSmol )	Интерактивное изображение Интерактивное изображение
Улыбки CCC [C @@ H] (C (= O) C (= O) NC1CC1) NC (= O) [C @@ H] 2 [C @ H] 3CCC [C @ H] 3CN2C (= O) [C @H] (C (C) (C) C) NC (= O) [C @ H] (C4CCCCC4) NC (= O) c5cnccn5 C0CC0NC (= O) C (= O) [C @ H] (CCC) NC (= O) [C @@ H] 1 [C @ H] 2CCC [C @ H] 2CN1C (= O) [C @ H ] (C (C) (C) C) NC (= O) [C @ H] (C3CCCCC3) NC (= O) c4nccnc4
ИнЧИ InChI = 1S / C36H53N7O6 / c1-5-10-25 (29 (44) 34 (48) 39-23-15-16-23) 40-33 (47) 28-24-14-9-13-22 ( 24) 20-43 (28) 35 (49) 30 (36 (2,3) 4) 42-32 (46) 27 (21-11-7-6-8-12-21) 41-31 (45) 26-19-37-17-18-38-26 / ч17-19,21-25,27-28,30H, 5-16,20H2,1-4H3, (H, 39,48) (H, 40, 47) (H, 41,45) (H, 42,46) / t22-, 24-, 25-, 27-, 28-, 30 + / m0 / s1^Y Ключ: BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N^Y
^NY (что это?) (проверить)

Телапревир ( VX-950 ), продаваемый под торговыми марками Incivek и Incivo , представляет собой фармацевтический препарат для лечения гепатита C, совместно разработанный Vertex Pharmaceuticals и Johnson & Johnson . Он является членом класса противовирусных препаратов, известных как ингибиторы протеазы . ^[3] В частности, телапревир ингибирует вирусный гепатит С фермент NS3 / 4A протеазы серина . ^[4] Телапревир показан только для лечения генотипа гепатита С.1, и не было доказано, что они влияют на другие генотипы вируса или являются безопасными при их использовании. Стандартная терапия пегилированным интерфероном и рибавирином менее эффективна, чем телапревир, у пациентов с генотипом 1.

Клинические испытания и разрешения [ править ]

В рандомизированном контролируемом исследовании (PROVE3) пациентов, у которых стандартное лечение пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином не помогло , повторное лечение с добавлением телапревира с большей вероятностью дало устойчивый вирусологический ответ (УВО), чем повторное лечение пегинтерфероном альфа- 2а и только рибавирин. ^[5]У пациентов, получавших пегинтерферон альфа-2а и рибавирин в течение года, добавление телапревира в течение 24 недель позволило достичь УВО 53% по сравнению с 14% у пациентов, которые не получали телапревир. В этом исследовании кратковременное лечение с использованием всего трех месяцев телапревира и шести месяцев лечения пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином позволило достичь УВО 51%. Во втором рандомизированном контролируемом исследовании (REALIZE) пациентов, у которых ранее был рецидив или имелся только частичный ответ, частота УВО была выше у пациентов, получавших телапревир (от 83% до 88%) по сравнению с 24% в контрольной группе. ^[6] В третьем исследовании (ADVANCE) с участием ранее не леченных пациентов ^[7] пациенты, принимавшие телапревир, имели УВО (от 69% до 75%) по сравнению с 44% в контрольной группе.

28 апреля 2011 г. Консультативный комитет FDA по противовирусным препаратам проголосовал 18–0 за рекомендацию одобрения телапревира для людей с хроническим гепатитом C генотипа 1. Комитет рассмотрел данные клинических испытаний (включая результаты исследований фазы III ADVANCE, ILLUMINATE и REALIZE. ), показывающий, что сочетание телапревира с пегилированным интерфероном и рибавирином дает более высокий уровень излечения - и за меньшее время - чем только стандартная терапия. Это улучшение особенно заметно для пациентов с тяжелым лечением, включая пациентов с генотипом 1 HCV, людей с циррозом печени и тех, кто не ответил на предыдущий курс терапии на основе интерферона. Мерка боцепревир , а также новый препарат Антигепатит C, получил положительную рекомендацию по той же комиссии, в предыдущий день. ^[8] Телапревир был полностью одобрен для использования в США в мае 2011 года ^[9].

Гипотеза о том, что генетика хозяина играет важную роль в способности не только вылечить острую инфекцию гепатита С, но также и достичь устойчивого вирусологического ответа (УВО) на терапию интерфероном, была подтверждена недавним открытием двух однонуклеотидных полиморфизмов на хромосома 19. Варианты минорного аллеля rs8099917 и ближайшего полиморфизма rs12979860, 3 т.п.н. выше гена интерлейкина (IL) -28B, который кодирует эндогенный противовирусный цитокин IFN-λ, связаны с УВО и естественным клиренсом вируса. Несопоставимые частоты этих аллелей в этнических группах по всему миру вполне могут объяснить разную частоту УВО среди них. Тест на один из этих полиморфизмов теперь коммерчески доступен и может служить мощным предиктором шансов пациента на достижение УВО. Возможно, что еще более важно, тест может помочь клиницисту лично подобрать продолжительность и даже тип терапии, наиболее подходящий для конкретного пациента, недавно или хронически инфицированного вирусом гепатита С.

Побочные эффекты [ править ]

Самый частый побочный эффект - сыпь. Нежелательные явления 3 степени (в основном анемия и лейкопения / нейтропения ) чаще встречались в группах телапревира, чем в контрольной группе (37% против 22%). После получения сообщений о серьезных кожных реакциях, в том числе со смертельным исходом, у пациентов, принимающих препарат против гепатита С Инсивек (телапревир) в сочетании с препаратами пегинтерферон альфа и рибавирин (комбинированное лечение Инсивек), Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) добавило черный ящик предупреждение на этикетке этого продукта Vertex Pharmaceutical Inc. 1 19 декабря 2012 года Vertex объявила, что добавит предупреждение в рамке.о возможных побочных эффектах на американских этикетках телапревира после «сообщений о небольшом количестве фатальных кожных реакций у пациентов, которые продолжали получать комбинированную терапию Инсивек после того, как была выявлена серьезная кожная реакция». FDA сообщило, что два человека умерли от серьезных кожных реакций, вызванных комбинированным лечением Incivek, и в общей сложности у 112 пациентов развились серьезные кожные реакции двух разных типов. ^[10]

Доступность [ править ]

Стоимость тройной терапии гепатита С на основе телапревира составляет 189 000 долларов за один устойчивый вирусный ответ. ^[11]

12 августа 2014 года Vertex Pharmaceuticals объявила, что прекращает производство своего бренда телапревира, Incivek, из-за падения спроса на препарат, вызванного конкуренцией со стороны более новых препаратов для лечения гепатита С. ^[12]

Ссылки [ править ]

^ Ким, Дженни; Калли, Коллин; Мохаммад Рима, Телапревир (2012). «Оральный ингибитор протеазы для вирусной инфекции гепатита С». Am J Health Syst Pharm . 69 (1): 19–33. DOI : 10,2146 / ajhp110123 . PMID 22180548 .
^ а б Кисер Дж. Дж., Бертон Дж. Р., Андерсон П. Л., Эверсон Г. Т. (май 2012 г.). «Обзор» . Гепатология . 55 (5): 1620–8. DOI : 10.1002 / hep.25653 . PMC 3345276 . PMID 22331658 .
^ Ревилл Р, Serradell Н, J Болос, Роза Е (2007). «Телапревир» . Наркотики будущего . 32 (9): 788. DOI : 10,1358 / dof.2007.032.09.1138229 .
^ Lin C, Квон AD, Perni РБ (март 2006). «Открытие и разработка VX-950, нового, ковалентного и обратимого ингибитора сериновой протеазы NS3.4A вируса гепатита С». Заразить мишени лекарств Disord . 6 (1): 3–16. DOI : 10.2174 / 187152606776056706 . PMID 16787300 .
^ McHutchison JG, Manns MP, Muir AJ и др. (2010). «Телапревир для лечения хронической инфекции ВГС, которая ранее лечилась». N Engl J Med . 362 (14): 1292–303. DOI : 10.1056 / NEJMoa0908014 . hdl : 1887/117348 . PMID 20375406 .
^ Zeuzem S, Andreone P, Pol S и др. (2011). «Телапревир для повторного лечения ВГС-инфекции». N Engl J Med . 364 (25): 2417–28. DOI : 10.1056 / NEJMoa1013086 . hdl : 1854 / LU-1850472 . PMID 21696308 .
^ Якобсон И.М., МакХатчисон Дж. Г., Душейко Г. и др. (2011). «Телапревир для лечения ранее нелеченой хронической инфекции вируса гепатита С» (PDF) . N Engl J Med . 364 (25): 2405–16. DOI : 10.1056 / NEJMoa1012912 . hdl : 2318/97842 . PMID 21696307 .
^ «FDA рекомендует одобрение для телапревира и боцепревира» . 3 мая 2011 г.
^ «FDA утверждает телапревир для лечения ВГС» . 23 мая 2011 г.
^ Персонал, Boston.com. 19 декабря 2012 г. Vertex обновляет этикетку препарата против гепатита С после сообщений о «небольшом количестве смертельных кожных реакций».
Перейти ↑ Tucker, Miriam E (13 ноября 2013 г.). «Стоимость лечения гепатита С резко возрастает» . Медицинские новости Medscape .
Рианна Сильверман, Эд (12 августа 2014 г.). «От богатства к тряпкам: Vertex прекращает выпуск Incivek, поскольку продажи испаряются» . Фармалот (Блог). Доу Джонс и компания . Проверено 13 августа 2014 года .

[1] Ким, Дженни; Калли, Коллин; Мохаммад Рима, Телапревир (2012). «Оральный ингибитор протеазы для вирусной инфекции гепатита С». Am J Health Syst Pharm . 69 (1): 19–33. DOI : 10,2146 / ajhp110123 . PMID 22180548 .

[PMC3345276-2] а б Кисер Дж. Дж., Бертон Дж. Р., Андерсон П. Л., Эверсон Г. Т. (май 2012 г.). «Обзор» . Гепатология . 55 (5): 1620–8. DOI : 10.1002 / hep.25653 . PMC 3345276 . PMID 22331658 .

[3] Ревилл Р, Serradell Н, J Болос, Роза Е (2007). «Телапревир» . Наркотики будущего . 32 (9): 788. DOI : 10,1358 / dof.2007.032.09.1138229 .

[pmid16787300-4] Lin C, Квон AD, Perni РБ (март 2006). «Открытие и разработка VX-950, нового, ковалентного и обратимого ингибитора сериновой протеазы NS3.4A вируса гепатита С». Заразить мишени лекарств Disord . 6 (1): 3–16. DOI : 10.2174 / 187152606776056706 . PMID 16787300 .

[5] McHutchison JG, Manns MP, Muir AJ и др. (2010). «Телапревир для лечения хронической инфекции ВГС, которая ранее лечилась». N Engl J Med . 362 (14): 1292–303. DOI : 10.1056 / NEJMoa0908014 . hdl : 1887/117348 . PMID 20375406 .

[6] Zeuzem S, Andreone P, Pol S и др. (2011). «Телапревир для повторного лечения ВГС-инфекции». N Engl J Med . 364 (25): 2417–28. DOI : 10.1056 / NEJMoa1013086 . hdl : 1854 / LU-1850472 . PMID 21696308 .

[7] Якобсон И.М., МакХатчисон Дж. Г., Душейко Г. и др. (2011). «Телапревир для лечения ранее нелеченой хронической инфекции вируса гепатита С» (PDF) . N Engl J Med . 364 (25): 2405–16. DOI : 10.1056 / NEJMoa1012912 . hdl : 2318/97842 . PMID 21696307 .

[m11-8] «FDA рекомендует одобрение для телапревира и боцепревира» . 3 мая 2011 г.

[9] «FDA утверждает телапревир для лечения ВГС» . 23 мая 2011 г.

[10] Персонал, Boston.com. 19 декабря 2012 г. Vertex обновляет этикетку препарата против гепатита С после сообщений о «небольшом количестве смертельных кожных реакций».

[11] Перейти ↑ Tucker, Miriam E (13 ноября 2013 г.). «Стоимость лечения гепатита С резко возрастает» . Медицинские новости Medscape .

[12] Рианна Сильверман, Эд (12 августа 2014 г.). «От богатства к тряпкам: Vertex прекращает выпуск Incivek, поскольку продажи испаряются» . Фармалот (Блог). Доу Джонс и компания . Проверено 13 августа 2014 года .

[1]