Ингибитор протеасомы

Химическая структура из бортезомиба , первый ингибитор протеаса одобрен для использования.

Ингибиторы протеасом - это препараты, блокирующие действие протеасом , клеточных комплексов, расщепляющих белки . Они изучаются при лечении рака ; и три одобрены для использования при лечении множественной миеломы .

Механизм [ править ]

Вероятно, задействовано множество механизмов, но ингибирование протеасом может предотвратить деградацию проапоптотических факторов, таких как белок p53 , что позволяет активировать запрограммированную гибель клеток в неопластических клетках в зависимости от подавления проапоптотических путей. Например, бортезомиб вызывает быстрое и резкое изменение уровней внутриклеточных пептидов. ^[1]

Примеры [ править ]

Первым обнаруженным непептидным ингибитором протеасом был натуральный продукт - лактацистин . ^[2]
Дисульфирам был предложен в качестве другого ингибитора протеасом. ^[3]^[4]^[5]
Также был предложен эпигаллокатехин-3-галлат . ^[6]
Маризомиб (салиноспорамид А) начал клинические испытания множественной миеломы .
Опрозомиб (ONX-0912), деланзомиб (CEP-18770) также начали клинические испытания. ^[7]
Эпоксомицин - это природный селективный ингибитор. ^[8]
MG132 - это синтезированный пептид, обычно используемый для исследований in vitro .
Бета-гидрокси-бета-метилбутират является ингибитором протеасом в скелетных мышцах человека ^[9]^[10] in vivo . ^[11]

Утвержденные лекарства [ править ]

Бортезомиб ( Velcade ) был одобрен в 2003 году. Это был первый ингибитор протеасомы, одобренный для использования в США. Его атом бора связывает каталитический сайт протеасомы 26S . ^[12]
Карфилзомиб ( Кипролис ) был одобрен FDA для лечения рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы в 2012 году. ^[13] Он необратимо связывается и ингибирует химотрипсиноподобную активность протеасомы 20S .
Иксазомиб ( Нинларо ) был одобрен FDA в 2015 году для использования в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном для лечения множественной миеломы после по крайней мере одного предшествующего лечения. Это первый ингибитор протеасом, доступный для перорального применения ^[14]

Ссылки [ править ]

^ Гельман JS, Сирони Дж, Berezniuk я, Дасгупта S, Кастро Л.М., Gozzo ФК, Ферро Е.С., Фрикер LD (2013). «Изменения внутриклеточного пептидома в ответ на ингибитор протеасом бортезомиб» . PLOS ONE . 8 (1): e53263. DOI : 10.1371 / journal.pone.0053263 . PMC 3538785 . PMID 23308178 .
^ Fenteany G, Standaert РФ, Lane WS, Choi S, Corey EJ, Schreiber SL (1995). «Ингибирование активности протеасом и субъединично-специфической модификации аминоконцевого треонина с помощью лактацистина». Наука . 268 (5211): 726–31. DOI : 10.1126 / science.7732382 . PMID 7732382 .
^ Lövborg Н, Р Оберг, Rickardson л, Gullbo Дж, Нигрен Р, Р Ларссон (март 2006 г.). «Ингибирование активности протеасом, транслокации ядерного фактора-KappaB и выживания клеток дисульфирамом антиалкогольного препарата» . Международный журнал рака . 118 (6): 1577–80. DOI : 10.1002 / ijc.21534 . PMID 16206267 .
^ Викстрём М., Даниэльссон К., Рикардсон Л. и др. (Январь 2007 г.). «Фармакологическое профилирование дисульфирама с использованием линий опухолевых клеток человека и опухолевых клеток человека от пациентов». Биохимическая фармакология . 73 (1): 25–33. DOI : 10.1016 / j.bcp.2006.08.016 . PMID 17026967 .
^ Cvek B, Dvorak Z (август 2008). «Значение ингибирования протеасом при раке. Может ли старый препарат, дисульфирам, иметь светлое будущее в качестве нового ингибитора протеасом?». Открытие наркотиков сегодня . 13 (15–16): 716–22. DOI : 10.1016 / j.drudis.2008.05.003 . PMID 18579431 .
^ Осанаи K, Landis-Piwowar KR, Dou QP, Chan TH (август 2007). «Пара-амино заместитель на D-кольце полифенола зеленого чая эпигаллокатехин-3-галлат в качестве нового ингибитора протеасом и индуктора апоптоза раковых клеток» . Биоорг. Med. Chem . 15 (15): 5076–82. DOI : 10.1016 / j.bmc.2007.05.041 . PMC 2963865 . PMID 17544279 .
^ «Текущие достижения в новых подходах на основе ингибиторов протеасом к лечению рецидивирующей / рефрактерной множественной миеломы» . 2011 г.
^ Meng, L .; и другие. (1999). «Эпоксомицин, мощный и селективный ингибитор протеасом, проявляет противовоспалительную активность in vivo» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 96 (18): 10403–10408. DOI : 10.1073 / pnas.96.18.10403 . PMC 17900 . PMID 10468620 .
↑ Wilson JM, Fitschen PJ, Campbell B, Wilson GJ, Zanchi N, Taylor L, Wilborn C, Kalman DS, Stout JR, Hoffman JR, Ziegenfuss TN, Lopez HL, Kreider RB, Smith-Ryan AE, Antonio J (февраль 2013 г. ). «Позиционный стенд Международного общества спортивного питания: бета-гидрокси-бета-метилбутират (HMB)» . J. Int. Soc. Спортивный. Nutr . 10 (1): 6. DOI : 10,1186 / 1550-2783-10-6 . PMC 3568064 . PMID 23374455 . Протеолиз скелетных мышц увеличивается при катаболических состояниях, таких как голодание, иммобилизация, старение и болезни [77]. Было показано, что HMB снижает деградацию белков скелетных мышц как in vitro [72,73], так и in vivo [78]. ... Действительно, было показано, что HMB снижает экспрессию протеасом [72] и активность [72,78-80] во время катаболических состояний, тем самым ослабляя деградацию белков скелетных мышц через убиквитин-протеасомный путь.
^ Luckose F, Пандей MC, Радхакришна K (2015). «Влияние производных аминокислот на физическую, умственную и физиологическую активность». Крит. Rev. Food Sci. Nutr . 55 (13): 1793–1807. DOI : 10.1080 / 10408398.2012.708368 . PMID 24279396 . HMB, производное лейцина, предотвращает повреждение мышц и увеличивает мышечную силу за счет уменьшения протеолиза в мышцах, вызванного физической нагрузкой, а также помогает увеличить безжировую массу тела.
^ Wilkinson DJ, Hossain T, Hill DS, Phillips BE, Crossland H, Williams J, Loughna P, Churchward-Venne TA, Breen L, Phillips SM, Etheridge T, Rathmacher JA, Smith K, Szewczyk NJ, Atherton PJ (июнь 2013 г. ). «Влияние лейцина и его метаболита β-гидрокси-β-метилбутирата на метаболизм белков скелетных мышц человека» (PDF) . J. Physiol . 591 (11): 2911–2923. DOI : 10.1113 / jphysiol.2013.253203 . PMC 3690694 . PMID 23551944 . Проверено 27 мая 2016 . хотя пероральный прием HMB не вызывал увеличения инсулина в плазме, он вызывал снижение MPB (-57%). Обычно постпрандиальное снижение MPB (примерно на 50%) приписывается азотсберегающим эффектам инсулина, поскольку фиксация инсулина при постабсорбтивных концентрациях (5 мкЕд / мл) при непрерывном введении АК (18 г / ч) не подавляет MPB (Greenhaff et al. 2008), поэтому мы решили не измерять MPB в группе Leu из-за ожидаемой гиперинсулинемии (рис. 3C). Таким образом, HMB снижает MPB аналогично инсулину, но не зависит от него. Эти данные согласуются с сообщениями об антикатаболических эффектах HMB, подавляющих MPB в доклинических моделях, посредством ослабления протеасомно-опосредованного протеолиза в ответ на LPS (Eley et al. 2008).^{[ постоянная мертвая ссылка ]}
^ Bonvini P, Zorzi E, G Basso, Rosolen A (2007). «Опосредованное бортезомибом ингибирование 26S протеасомы вызывает остановку клеточного цикла и индуцирует апоптоз в анапластической крупноклеточной лимфоме CD-30 +» . Лейкоз . 21 (4): 838–42. DOI : 10.1038 / sj.leu.2404528 . PMID 17268529 .
^ "Объявления для прессы - FDA одобряет Кипролис для некоторых пациентов с множественной миеломой" . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 20 июля 2012 . Проверено 24 апреля 2016 года .
^ «Объявления для прессы - FDA одобряет Нинларо, новый пероральный препарат для лечения множественной миеломы» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . Проверено 24 апреля 2016 года .

[pmid23308178-1] Гельман JS, Сирони Дж, Berezniuk я, Дасгупта S, Кастро Л.М., Gozzo ФК, Ферро Е.С., Фрикер LD (2013). «Изменения внутриклеточного пептидома в ответ на ингибитор протеасом бортезомиб» . PLOS ONE . 8 (1): e53263. DOI : 10.1371 / journal.pone.0053263 . PMC 3538785 . PMID 23308178 .

[Fenteany-2] Fenteany G, Standaert РФ, Lane WS, Choi S, Corey EJ, Schreiber SL (1995). «Ингибирование активности протеасом и субъединично-специфической модификации аминоконцевого треонина с помощью лактацистина». Наука . 268 (5211): 726–31. DOI : 10.1126 / science.7732382 . PMID 7732382 .

[3] Lövborg Н, Р Оберг, Rickardson л, Gullbo Дж, Нигрен Р, Р Ларссон (март 2006 г.). «Ингибирование активности протеасом, транслокации ядерного фактора-KappaB и выживания клеток дисульфирамом антиалкогольного препарата» . Международный журнал рака . 118 (6): 1577–80. DOI : 10.1002 / ijc.21534 . PMID 16206267 .

[4] Викстрём М., Даниэльссон К., Рикардсон Л. и др. (Январь 2007 г.). «Фармакологическое профилирование дисульфирама с использованием линий опухолевых клеток человека и опухолевых клеток человека от пациентов». Биохимическая фармакология . 73 (1): 25–33. DOI : 10.1016 / j.bcp.2006.08.016 . PMID 17026967 .

[5] Cvek B, Dvorak Z (август 2008). «Значение ингибирования протеасом при раке. Может ли старый препарат, дисульфирам, иметь светлое будущее в качестве нового ингибитора протеасом?». Открытие наркотиков сегодня . 13 (15–16): 716–22. DOI : 10.1016 / j.drudis.2008.05.003 . PMID 18579431 .

[pmid17544279-6] Осанаи K, Landis-Piwowar KR, Dou QP, Chan TH (август 2007). «Пара-амино заместитель на D-кольце полифенола зеленого чая эпигаллокатехин-3-галлат в качестве нового ингибитора протеасом и индуктора апоптоза раковых клеток» . Биоорг. Med. Chem . 15 (15): 5076–82. DOI : 10.1016 / j.bmc.2007.05.041 . PMC 2963865 . PMID 17544279 .

[Lonial2011-7] «Текущие достижения в новых подходах на основе ингибиторов протеасом к лечению рецидивирующей / рефрактерной множественной миеломы» . 2011 г.

[Meng-8] Meng, L .; и другие. (1999). «Эпоксомицин, мощный и селективный ингибитор протеасом, проявляет противовоспалительную активность in vivo» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 96 (18): 10403–10408. DOI : 10.1073 / pnas.96.18.10403 . PMC 17900 . PMID 10468620 .

[Review_Feb_2013-9] Wilson JM, Fitschen PJ, Campbell B, Wilson GJ, Zanchi N, Taylor L, Wilborn C, Kalman DS, Stout JR, Hoffman JR, Ziegenfuss TN, Lopez HL, Kreider RB, Smith-Ryan AE, Antonio J (февраль 2013 г. ). «Позиционный стенд Международного общества спортивного питания: бета-гидрокси-бета-метилбутират (HMB)» . J. Int. Soc. Спортивный. Nutr . 10 (1): 6. DOI : 10,1186 / 1550-2783-10-6 . PMC 3568064 . PMID 23374455 . Протеолиз скелетных мышц увеличивается при катаболических состояниях, таких как голодание, иммобилизация, старение и болезни [77]. Было показано, что HMB снижает деградацию белков скелетных мышц как in vitro [72,73], так и in vivo [78]. ... Действительно, было показано, что HMB снижает экспрессию протеасом [72] и активность [72,78-80] во время катаболических состояний, тем самым ослабляя деградацию белков скелетных мышц через убиквитин-протеасомный путь.

[Effects_of_amino_acid_derivatives_2015_review-10] Luckose F, Пандей MC, Радхакришна K (2015). «Влияние производных аминокислот на физическую, умственную и физиологическую активность». Крит. Rev. Food Sci. Nutr . 55 (13): 1793–1807. DOI : 10.1080 / 10408398.2012.708368 . PMID 24279396 . HMB, производное лейцина, предотвращает повреждение мышц и увеличивает мышечную силу за счет уменьшения протеолиза в мышцах, вызванного физической нагрузкой, а также помогает увеличить безжировую массу тела.

[HMB_in_vivo_human_pharmacodynamics-11] Wilkinson DJ, Hossain T, Hill DS, Phillips BE, Crossland H, Williams J, Loughna P, Churchward-Venne TA, Breen L, Phillips SM, Etheridge T, Rathmacher JA, Smith K, Szewczyk NJ, Atherton PJ (июнь 2013 г. ). «Влияние лейцина и его метаболита β-гидрокси-β-метилбутирата на метаболизм белков скелетных мышц человека» (PDF) . J. Physiol . 591 (11): 2911–2923. DOI : 10.1113 / jphysiol.2013.253203 . PMC 3690694 . PMID 23551944 . Проверено 27 мая 2016 . хотя пероральный прием HMB не вызывал увеличения инсулина в плазме, он вызывал снижение MPB (-57%). Обычно постпрандиальное снижение MPB (примерно на 50%) приписывается азотсберегающим эффектам инсулина, поскольку фиксация инсулина при постабсорбтивных концентрациях (5 мкЕд / мл) при непрерывном введении АК (18 г / ч) не подавляет MPB (Greenhaff et al. 2008), поэтому мы решили не измерять MPB в группе Leu из-за ожидаемой гиперинсулинемии (рис. 3C). Таким образом, HMB снижает MPB аналогично инсулину, но не зависит от него. Эти данные согласуются с сообщениями об антикатаболических эффектах HMB, подавляющих MPB в доклинических моделях, посредством ослабления протеасомно-опосредованного протеолиза в ответ на LPS (Eley et al. 2008).^{[ постоянная мертвая ссылка ]}

[pmid17268529-12] Bonvini P, Zorzi E, G Basso, Rosolen A (2007). «Опосредованное бортезомибом ингибирование 26S протеасомы вызывает остановку клеточного цикла и индуцирует апоптоз в анапластической крупноклеточной лимфоме CD-30 +» . Лейкоз . 21 (4): 838–42. DOI : 10.1038 / sj.leu.2404528 . PMID 17268529 .

[13] "Объявления для прессы - FDA одобряет Кипролис для некоторых пациентов с множественной миеломой" . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 20 июля 2012 . Проверено 24 апреля 2016 года .

[14] «Объявления для прессы - FDA одобряет Нинларо, новый пероральный препарат для лечения множественной миеломы» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . Проверено 24 апреля 2016 года .

[1]