β-Гидрокси β-метилмасляная кислота [примечание 1] ( HMB ), иначе известная как ее конъюгатное основание , β-гидрокси β-метилбутират , представляет собой вещество, вырабатываемое естественным путем у людей, которое используется в качестве пищевой добавки и в качестве ингредиента в некоторых медицинских продукты , предназначенные для ускорения заживления ран и обеспечения питательной поддержки людей с мышечной атрофией из-за рака или ВИЧ / СПИДа . [источники 1] Было доказано, что у здоровых взрослых добавление HMB увеличивает мышечный рост, вызванный физической нагрузкой.размер, мышечная сила и безжировая масса тела , уменьшают повреждение скелетных мышц от упражнений, улучшают аэробные упражнения и ускоряют восстановление после упражнений. [источники 2] Медицинские обзоры и метаанализы показывают, что добавление HMB также помогает сохранить или увеличить мышечную массу и мышечную силу у людей, страдающих от возрастной потери мышечной массы . [примечание 2] [11] [12] [13] HMB производит эти эффекты отчасти за счет стимуляции производства белков и подавления распада белков в мышечной ткани. [11] [14] [15] Не было обнаружено никаких побочных эффектов от длительного использования в качестве пищевой добавки у взрослых. [16] [17] [18]
Клинические данные | |
---|---|
Другие названия | Форма конъюгированной кислоты : β-гидроксиизовалериановая кислота 3-гидроксиизовалериановая кислота Форма основания конъюгата : гидроксиметилбутират |
Пути администрирования | Внутрь [1] или через назогастральный [2] |
Код УВД |
|
Правовой статус | |
Правовой статус |
|
Фармакокинетические данные | |
Метаболиты | HMB-CoA , HMG-CoA , мевалонат , холестерин , ацетил-КоА , ацетоацетат , β-гидроксибутират |
Начало действия | HMB-FA : 30–60 минут [1] HMB-Ca : 1-2 часа [1] |
Ликвидация Период полураспада | HMB-FA : 3 часа [1] HMB-Ca : 2,5 часа [1] |
Экскреция | Почечный (10–40% выводится) [1] [3] |
Идентификаторы | |
Название ИЮПАК
| |
Количество CAS |
|
PubChem CID |
|
ChemSpider |
|
UNII |
|
КЕГГ |
|
ЧЭБИ |
|
Панель управления CompTox ( EPA ) |
|
ECHA InfoCard | 100.128.078 |
Химические и физические данные | |
Формула | С 5 Н 10 О 3 |
Молярная масса | 118,132 г · моль -1 |
3D модель ( JSmol ) |
|
Плотность | ~ 1,1 г / см 3 при 20 ° C [4] |
Температура плавления | −80 ° C (−112 ° F) (стекло) [5] |
Точка кипения | 128 ° C (262 ° F) при 7 мм рт. Ст. [4] [6] |
Улыбки
| |
ИнЧИ
| |
(проверять) |
HMB продается как пищевая добавка по цене около 30–50 долларов США в месяц при приеме 3 граммов в день. [16] [19] [20] HMB также содержится в нескольких пищевых продуктах, включая определенные составы Ensure , Juven и Myoplex . [8] [21] HMB также присутствует в незначительных количествах в некоторых продуктах питания, таких как люцерна , спаржа , авокадо , цветная капуста , грейпфрут и сом . [22] [23]
Воздействие HMB на скелетные мышцы человека было впервые обнаружено Стивеном Л. Ниссеном из Университета штата Айова в середине 1990-х годов . [8] [24] По состоянию на 2018 год [Обновить]ИСБ не был запрещен Национальной студенческой спортивной ассоциацией , Всемирным антидопинговым агентством или другими известными национальными или международными спортивными организациями. [25] [26] [27] В 2006 году только около 2% студентов-спортсменов в США использовали HMB в качестве пищевой добавки. [19] [28] По состоянию на 2017 год HMB нашел широкое применение в качестве эргогенной добавки среди молодых спортсменов. [29]
Использует
Доступные формы
НМВ продается как более-счетчиком пищевой добавки в кислой свободной форме, β-гидрокси β-метилмасл ноя кислота (Н-ФА), и как моногидрат кальция соль из сопряженного основания , кальций β-гидрокси β-метилбутират моногидрат (HMB-Ca, CaHMB). [19] [20] Поскольку только небольшая часть метаболического предшественника HMB, L- лейцина , метаболизируется в HMB, фармакологически активные концентрации этого соединения в плазме крови и мышцах могут быть достигнуты только путем непосредственного добавления HMB. [1] [30] [31] Здоровый взрослый вырабатывает примерно 0,3 грамма в день, тогда как добавки HMB обычно принимаются в дозах 3–6 граммов в день. [17] HMB продается по цене 30–50 долларов США в месяц при приеме в дозах 3 грамма в день. [16] HMB также содержится в нескольких пищевых продуктах и пищевых продуктах медицинского назначения, продаваемых Abbott Laboratories (например, в определенных составах Ensure , Juven и Myoplex ), [8] [21] и в незначительных количествах присутствует в некоторых продуктах питания, например люцерна , спаржа , авокадо , цветная капуста , грейпфрут и сом . [22] [23]
Медицинский
Добавка HMB использовалась в клинических испытаниях в качестве лечения для сохранения безжировой массы тела в условиях мышечной атрофии, особенно саркопении , и изучалась в клинических испытаниях в качестве дополнительной терапии в сочетании с упражнениями с отягощениями . [11] [16] [30] На основании двух медицинских обзоров и метаанализа семи рандомизированных контролируемых исследований добавление HMB может сохранить или увеличить мышечную массу и мышечную силу у пожилых людей с саркопенией . [примечание 2] [11] [12] [13] HMB не оказывает значительного влияния на жировую массу у пожилых людей. [11] [12] Предварительные клинические данные свидетельствуют о том, что добавление HMB может также предотвратить атрофию мышц во время постельного режима . [11] [29] Все больше данных подтверждают эффективность HMB в качестве нутритивной поддержки для уменьшения или даже обращения вспять потери мышечной массы, мышечной функции и мышечной силы, которые возникают при гиперкатаболических болезненных состояниях, таких как раковая кахексия ; [16] [30] [32] следовательно, авторы двух обзоров клинических данных 2016 г. рекомендовали, чтобы профилактика и лечение саркопении и мышечной атрофии в целом включала добавление HMB, регулярные упражнения с отягощениями и потребление белков с высоким содержанием белка. диета . [16] [30]
Клинические испытания, которые использовали HMB для лечения мышечной атрофии, включали введение 3 граммов HMB в день при различных режимах дозирования. [16] Согласно одному обзору, оптимальным режимом дозирования является введение его в виде одной дозы в 1 грамм три раза в день, поскольку это обеспечивает повышенные концентрации HMB в плазме в течение дня; [16] однако по состоянию на июнь 2016 г.[Обновить]лучший режим дозирования при истощении мышц все еще исследуется. [30]
Некоторые брендовые продукты , которые содержат HMB (то есть, некоторые формулировки Гарантирование и Juven) являются медицинские продукты , которые предназначены для использования , чтобы обеспечить питательную поддержку под наблюдением врача у пациентов с мышечной атрофии вследствие ВИЧ / СПИДа или рака , в целях содействия заживление ран после операции или травмы или по иным рекомендациям медицинского работника. [источники 3] Juven, пищевой продукт, содержащий 3 грамма HMB-Ca , 14 граммов L- аргинина и 14 граммов L- глютамина на две порции, [2], как было показано в ходе клинических испытаний, улучшает безжировую массу тела. у людей со СПИДом и раком, но не ревматоидной кахексией . [17] [33] [34] Для адекватного определения эффективности лечения необходимы дальнейшие исследования, включающие лечение кахексии рака с помощью Juven в течение нескольких месяцев. [17] [33]
Повышение производительности
Было показано, что при соответствующей программе упражнений диетические добавки с 3 граммами HMB в день увеличивают вызванный физическими упражнениями прирост в размере, мышечной силе и мощности, а также безжировой массе тела, уменьшают вызванное упражнениями повреждение скелетных мышц, [примечание 3] и ускорить восстановление после упражнений высокой интенсивности. [источники 2] Основываясь на ограниченных клинических исследованиях, добавка HMB может также улучшить результаты аэробных упражнений и улучшить аэробную форму в сочетании с высокоинтенсивными интервальными тренировками . [12] [14] Эти эффекты HMB более выражены у нетренированных людей и спортсменов, которые выполняют упражнения с отягощениями высокой интенсивности или аэробные упражнения. [1] [12] [14] У людей, тренирующихся с отягощениями, влияние HMB на мышечную силу и безжировую массу тела ограничено. [37] HMB влияет на размер, силу, массу, мощность и восстановление мышц, частично стимулируя синтез миофибриллярного мышечного белка и подавляя распад мышечного белка с помощью различных механизмов, включая активацию механической мишени комплекса рапамицина 1 (mTORC1) и ингибирование протеасомы. -опосредованный протеолиз в скелетных мышцах. [14] [15]
На эффективность добавок HMB для уменьшения повреждения скелетных мышц в результате длительных или высокоинтенсивных упражнений влияет время, в течение которого они используются, по сравнению с упражнениями. [1] [36] Было показано, что наибольшее снижение повреждения скелетных мышц за один цикл упражнений происходит, когда HMB-Ca принимается за 1-2 часа до тренировки или HMB-FA принимается за 30-60 минут до тренировки. . [1]
В 2006 году только около 2% студентов-спортсменов в США использовали HMB в качестве пищевой добавки. [19] [28] По состоянию на 2017 год HMB нашел широкое применение в качестве эргогенной добавки среди спортсменов. [29] По состоянию на 2018 г.[Обновить]ИСБ не был запрещен Национальной студенческой спортивной ассоциацией , Всемирным антидопинговым агентством или другими известными национальными или международными спортивными организациями. [25] [26] [27]
Побочные эффекты
Профиль безопасности в ИСБ у взрослых людей основаны на доказательствах , от клинических испытаний на людях и исследованиях на животных . [16] [18] При приеме HMB в дозах 3 грамма в день в течение года в течение года не сообщалось о побочных эффектах у молодых людей или пожилых людей. [16] [17] [18] Исследования молодых людей, принимающих 6 граммов HMB в день в течение до 2 месяцев, также не показали никаких побочных эффектов. [17] [18] Исследования с добавлением HMB на молодых растущих крысах и домашнем скоте не сообщили о побочных эффектах, основанных на клинической химии или наблюдаемых характеристиках; [1] [23] для людей моложе 18 лет данные о безопасности добавок HMB ограничены. [1] человек эквивалентная доза из Н для уровня не поддающийся неблагоприятного эффекта (NOAEL) , который был идентифицирован в модели крысы составляет примерно 0,4 г / кг массы тела в сутки. [примечание 4] [18] [23]
В двух исследованиях на животных изучали влияние добавок HMB беременным свиньям на потомство и не сообщали об отрицательном воздействии на плод. [23] Никаких клинических испытаний с добавлением HMB на беременных женщинах не проводилось, [38] беременным и кормящим женщинам не рекомендуется принимать HMB от Metabolic Technologies, Inc. , компании, которая выдает лицензии на включение HMB в пищевые добавки, в связи с из-за отсутствия исследований безопасности. [38]
Фармакология
Фармакодинамика
Некоторые компоненты сигнального каскада, который опосредует индуцированное HMB увеличение синтеза белка скелетных мышц человека, были идентифицированы in vivo . [14] [15] По аналогии с Н в метаболическом предшественник , L - лейцин , Н был показаны увеличением синтеза белка в скелетных мышцах человека с помощью фосфорилирования в механистической мишени рапамицина (МРМ) и последующей активации mTORC1 , что приводит к биосинтезу белка в клеточных рибосомах посредством фосфорилирования непосредственных мишеней mTORC1 (т. е. киназы p70S6 и белка репрессора трансляции 4EBP1 ). [примечание 5] [15] [39] [41] Было показано, что добавление HMB у нескольких видов животных, кроме человека, увеличивает концентрацию в сыворотке крови гормона роста и инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) посредством неизвестного механизма. , в свою очередь, способствует синтезу белка за счет увеличения фосфорилирования mTOR. [1] [16] [23] Основываясь на ограниченных клинических данных у людей, добавление HMB, по-видимому, увеличивает секрецию гормона роста и IGF-1 в ответ на упражнения с отягощениями. [14]
По состоянию на май 2016 г.[Обновить]сигнальный каскад, который опосредует индуцированное HMB снижение распада мышечного белка, не был идентифицирован у живых людей, хотя хорошо известно, что он ослабляет протеолиз у людей in vivo . [11] [15] В отличие от L- лейцина , HMB ослабляет распад мышечных белков у людей инсулино- независимым образом. [примечание 6] [15] Н , как полагает , чтобы уменьшить распад мышечного белка в организме человека путем ингибирования 19S и 20S субъединицы системы убиквитина-протеасоме в скелетных мышцах и путем ингибирования апоптоза в скелетных мышечных ядрах с помощью неустановленных механизмов. [15] [16] [41]
На основании исследований на животных, HMB, по-видимому, метаболизируется в скелетных мышцах в холестерин , который затем может быть включен в мембрану мышечной клетки , тем самым улучшая целостность и функцию мембраны. [34] [35] Влияние HMB на метаболизм мышечных белков может помочь стабилизировать структуру мышечных клеток. [23] В одном обзоре было высказано предположение, что наблюдаемое индуцированное HMB снижение концентрации в плазме биомаркеров повреждения мышц (например, мышечных ферментов, таких как креатинкиназа и лактатдегидрогеназа ) у людей после интенсивных упражнений может быть связано с опосредованным холестерином улучшением мышц. функция клеточной мембраны. [примечание 3] [23]
Было показано, что HMB стимулирует пролиферацию , дифференциацию и слияние человеческих миосателлитных клеток in vitro , что потенциально увеличивает регенеративную способность скелетных мышц за счет увеличения экспрессии белков определенных миогенных регуляторных факторов (например, myoD и миогенина ) и транскрипции генов. факторы (например, MEF2 ). [1] [17] [42] Индуцированная HMB пролиферация миосателлитных клеток человека in vitro опосредуется фосфорилированием митоген-активируемых протеинкиназ ERK1 и ERK2 . [17] [23] [42] HMB-индуцированная дифференцировка миосателлитов человека и ускоренное слияние миосателлитных клеток с мышечной тканью in vitro опосредовано фосфорилированием Akt , серин / треонин-специфической протеинкиназы . [17] [23] [42]
Фармакокинетика.
Формы HMB в виде свободной кислоты ( HMB-FA ) и моногидратированной кальциевой соли ( HMB-Ca ) имеют разную фармакокинетику . [1] [20] HMB-FA легче всасывается в кровоток и имеет более длительный период полувыведения (3 часа) по сравнению с HMB-Ca (2,5 часа). [1] [20] Поглощение и использование тканями HMB-FA на 25-40% выше, чем HMB-Ca. [1] [20] Доля проглоченной дозы, которая выводится с мочой, не различается между двумя формами. [1]
После приема внутрь HMB-Ca превращается в β-гидрокси β-метилбутират после диссоциации кальциевой части в кишечнике. [1] Когда лекарственная форма HMB-Ca принимается внутрь, величина и время, при котором происходит пиковая концентрация HMB в плазме, зависят от дозы и одновременного приема пищи. [1] Более высокие дозы HMB-Ca увеличивают скорость абсорбции , что приводит к пиковому уровню HMB в плазме ( C max ), который непропорционально выше, чем ожидалось при линейной зависимости доза-реакция, и который возникает раньше по сравнению с более низкими дозами. [примечание 7] [1] Потребление HMB-Ca с сахаросодержащими веществами снижает скорость абсорбции HMB, что приводит к более низкому пиковому уровню HMB в плазме, который возникает позже. [примечание 7] [1]
HMB выводится через почки , при этом примерно 10–40% принятой дозы выводится в неизмененном виде с мочой. [1] [3] Остальные 60–90% дозы задерживаются в тканях или выводятся в виде метаболитов HMB. [1] [3] Доля данной дозы HMB, которая выводится в неизмененном виде с мочой, увеличивается с увеличением дозы. [примечание 8] [1]
Метаболизм
Биосинтез и метаболизм β-гидрокси β-метилбутирата у человека |
Метаболизм HMB катализируется неизвестным ферментом, который превращает его в β-гидрокси β-метилбутирил-КоА ( HMB-CoA ). [43] [45] ГМБ-КоА метаболизируется либо еноил-КоА-гидратазой, либо другим не охарактеризованным ферментом, образуя β-метилкротонил-КоА ( МС-КоА ) или гидроксиметилглутарил-КоА ( ГМГ-КоА ) соответственно. [3] [45] MC-CoA затем превращается ферментом метилкротонил-CoA-карбоксилазой в метилглутаконил-CoA ( MG-CoA ), который впоследствии превращается в HMG-CoA с помощью метилглутаконил-CoA гидратазы . [3] [45] [46] HMG-CoA затем расщепляется на ацетил-CoA и ацетоацетат с помощью HMG-CoA- лиазы или используется в производстве холестерина через мевалонатный путь . [3] [45]
Биосинтез
НМВ синтезируется в организме человека через метаболизм из L - лейцина , с разветвленной цепью аминокислоты . [45] У здоровых людей примерно 60% диетического L- лейцина метаболизируется через несколько часов, при этом примерно 5% ( диапазон 2–10% ) диетического L- лейцина превращается в HMB. [3] [16] [45]
Подавляющее большинство метаболизма L- лейцина первоначально катализируется ферментом аминотрансферазой аминокислот с разветвленной цепью , продуцирующим α-кетоизокапроат (α-KIC). [3] [45] α-ИКК в основном метаболизируется митохондриальный фермент с разветвленной цепью альфа-кетокислотой - дегидрогеназой , который преобразует его в изовалерил-КоА . [3] [45] Изовалерил-КоА впоследствии метаболизируется изовалерил-КоА дегидрогеназой и превращается в МС-КоА , который используется в синтезе ацетил-КоА и других соединений. [45] При дефиците биотина HMB может быть синтезирован из MC-CoA с помощью еноил-CoA гидратазы и неизвестного фермента тиоэстеразы , [43] [44] [47] которые превращают MC-CoA в HMB-CoA и HMB-CoA в HMB. соответственно. [44] Относительно небольшое количество альфа-KIC метаболизируется в печени с помощью цитозольного фермента 4-hydroxyphenylpyruvate диоксигеназы (ИКК диоксигеназы), который преобразует альфа-KIC к ВМН. [3] [45] [48] У здоровых людей этот второстепенный путь, который включает превращение L- лейцина в α-KIC, а затем HMB, является преобладающим путем синтеза HMB. [3] [45]
Химия
β-Гидрокси β-метилмасляная кислота - это монокарбоновая β-гидроксикислота и натуральный продукт с молекулярной формулой C 5 H 10 O 3.. [49] [50] При комнатной температуре чистая β-гидрокси β-метилмасляная кислота представляет собой прозрачную жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета, растворимую в воде. [6] [51] [52] β-Гидрокси β-метилмасляная кислота является слабой кислотой с p K a, равным 4,4. [5] Его показатель преломления () составляет 1,42. [5]
Химическая структура
β-Гидрокси β-метилмасляная кислота является членом семейства органических соединений карбоновых кислот . [49] Это структурный аналог из масляной кислоты с гидроксильной функциональной группой и метильным заместителем , расположенным на его бете - углероде . [49] [53] В более широком смысле, другие структурные аналоги включают β-гидроксимасляную кислоту и β-метилмасляную кислоту . [49] [53]
Синтез
Были разработаны различные пути синтеза β-гидрокси β-метилмасляной кислоты. Первые сообщения о химическом синтезе приблизились к HMB путем окисления алкена , вицинального диола и предшественников спирта :
- в 1877 г. русские химики Михаил и Александр Зайцевы сообщили о получении HMB окислением 2-метилпент-4-ен-2-ола хромовой кислотой (H 2 CrO 4 ); [54]
- в 1880 и 1889 гг., Schirokoff и Reformatsky (соответственно) сообщили, что окислительное расщепление вицинального диола 4-метилпентан-1,2,4-триола подкисленным перманганатом калия (KMnO 4 ) дает HMB [55] [56] - этот результат наиболее близок к первому синтезу, поскольку холодный разбавленный KMnO 4 окисляет алкены до вицинальных цис- диолов, а горячий кислотный KMnO 4 дополнительно окисляется до карбонилсодержащих соединений, а промежуточный диол не получается, когда для окисления алкена используются горячие кислотные условия . [57] Другими словами, рацемический 4-метилпентан-1,2,4-триол является производным 2-метилпент-4-ен-2-ола, а β-гидрокси β-метилмасляная кислота является производным обоих; а также,
- в 1892 г. Кондаков сообщил о получении HMB перманганатным окислением 3-метилбутан-1,3-диола. [58]
В зависимости от условий эксперимента, циклоприсоединение из ацетона и кетены производит либо бета-isovalerolactone или 4,4-dimethyloxetan-2-он, [59] [60] оба из которых гидролиза в щелочных условиях с получением сопряженной базы Н. Реакция haloform обеспечивает еще один путь к ВМН с участием исчерпывающего галогенирования метил-кетон области диацетонового спирта с гипобромитом натрия или гипохлорит натрия ; [5] [61] [62] Диацетоновый спирт легко получить при альдольной конденсации ацетона. [61] металлоорганический подход к ВМН включает в себя карбоксилирования из трет - бутилового спирта с окисью углерода и Фентона реагент ( перекись водорода и двухвалентного железа ). [5] [63] В качестве альтернативы, Н может быть получены путем микробного окисления в бета-метилмаслы кислоты гриб Galactomyces reessii . [64]
Обнаружение в биологических жидкостях
Биожидкость | Возрастная группа | Концентрация | Источники | ||
---|---|---|---|---|---|
Иметь в виду | Диапазон | Единицы измерения | |||
Плазма крови | Взрослые (18+) | 4.0 | 0–10,0 | мкМ | [49] |
CSF | Взрослые (18+) | 4.0 | 2,0–6,0 | мкМ | [49] |
Саркоплазма | Взрослые (21–23) | 7.0 | 4,0–10,0 | мкМ | [15] |
Грудное молоко | Взрослые (18+) | - | 42–164 | мкг / л | [65] |
Моча | Взрослые (18+) | - | 3,2–25,0 | мкмоль / ммоль креатинина | [49] |
Моча | Дети (1–18) | - | 0–68 | мкмоль / ммоль креатинина | [49] |
Концентрация HMB, производимого естественным путем, была измерена в нескольких жидкостях человеческого тела с использованием методов ядерной магнитно-резонансной спектроскопии , жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии и газовой хроматографии-масс-спектрометрии . [65] [49] В плазме крови и спинномозговой жидкости (CSF) здоровых взрослых средняя молярная концентрация HMB составляет 4,0 микромоль (мкМ). [49] Средняя концентрация HMB во внутримышечной жидкости здоровых мужчин в возрасте 21–23 лет составила 7,0 мкМ. [15] В моче здоровых людей любого возраста концентрация HMB, выделяемая с мочой, измеряется в диапазоне 0–68 микромолей на миллимоль (мкмоль / ммоль) креатинина . [49] В грудном молоке здоровых кормящих женщин HMB и L- лейцин были измерены в диапазонах 42–164 мкг / л и 2,1–88,5 мг / л. [65] Для сравнения, HMB был обнаружен и измерен в молоке здоровых коров в концентрации <20–29 мкг / л. [66] Эта концентрация слишком мала, чтобы быть адекватным диетическим источником HMB для получения фармакологически активных концентраций соединения в плазме крови. [66]
В исследовании, в котором участники потребляли 2,42 грамма чистого HMB-FA натощак, средняя концентрация HMB в плазме увеличилась с базового уровня 5,1 мкМ до 408 мкМ через 30 минут. [15] Через 150 минут после приема пищи средняя концентрация HMB в плазме среди участников составляла 275 мкМ. [15]
Аномальные концентрации HMB в моче и плазме крови были отмечены при нескольких болезненных состояниях, где они могут служить диагностическим биомаркером , особенно в случае метаболических нарушений . [49] В следующей таблице перечислены некоторые из этих заболеваний вместе с соответствующими концентрациями HMB, обнаруженными в моче или плазме крови. [49]
Состояние здоровья | Биожидкость | Возрастная группа | Концентрация | Источники | ||
---|---|---|---|---|---|---|
Иметь в виду | Диапазон | Единицы измерения | ||||
Дефицит биотинидазы † | Кровь | Взрослые (18+) | 9,5 | 0–19,0 | мкМ | [49] |
Дефицит биотинидазы † | Кровь | Дети (1–13) | 88,0 | 10,0–166,0 | мкМ | [49] |
Дефицит биотинидазы † | Моча | Дети (1–13) | 275,0 | 50,0–500,0 | мкмоль / ммоль креатинина | [49] |
3-метилглутаконовая ацидурия (тип I) † | Моча | Дети (1–13) | 200,0 | 150,0–250,0 | мкмоль / ммоль креатинина | [49] |
Эозинофильный эзофагит | Моча | Дети (1–13) | 247,4 | 0–699,4 | мкмоль / ммоль креатинина | [49] |
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь | Моча | Дети (1–13) | 119,8 | 5,5–234,0 | мкмоль / ммоль креатинина | [49] |
Дефицит лиазы HMG-CoA † | Моча | Дети (1–13) | 2030,0 | 60,0–4000,0 | мкмоль / ммоль креатинина | [49] |
Дефицит MC-CoA карбоксилазы † | Моча | Дети (1–13) | 30350,0 | 1700,0–59000,0 | мкмоль / ммоль креатинина | [49] |
A † указывает на то, что заболевание является нарушением обмена веществ . |
История
Первое сообщение о химическом синтезе HMB было опубликовано в 1877 году русскими химиками Михаилом и Александром Зайцевыми . [54] HMB был выделен из коры Erythrophleum couminga (мадагаскарское дерево) в 1941 году Леопольдом Ружичкой . [67] Самое раннее сообщение о выделении HMB в качестве метаболита человека было получено Танакой и его сотрудниками в 1968 году у пациента с изовалериановой ацидемией . [68] [69]
Воздействие HMB на скелетные мышцы человека было впервые обнаружено Стивеном Л. Ниссеном из Университета штата Айова в середине 1990-х годов . [8] [24] Примерно во время своего открытия Ниссен основал компанию Metabolic Technologies, Inc. (MTI), которая позже приобрела шесть патентов , связанных с HMB, которые компания использовала для лицензирования права на производство и включение HMB в пищевые продукты. добавки. [24] [70] [71] Когда он впервые стал коммерчески доступным в конце 1990-х, HMB продавался исключительно как добавка для упражнений, чтобы помочь спортсменам и бодибилдерам нарастить мышцы. [70] MTI впоследствии разработала два продукта, содержащие HMB, Juven и Revigor, права на продажу которых получили Abbott Nutrition в 2003 и 2008 годах соответственно. [8] [70] С тех пор Abbott продавала Juven как лечебное питание и торговую марку Revigor HMB как активный ингредиент в пищевых продуктах для спортсменов (например, определенные составы Myoplex) и другие медицинские продукты (например, определенные составы Гарантировать). [8] [21] [70]
Смотрите также
- 3-аминоизомасляная кислота
Заметки
- ^ Синонимы и альтернативные варианты написания включают: бета- гидрокси- бета -метилмасляная кислота , 3-гидрокси-3-метилбутановая кислота (название IUPAC ), 3-гидроксиизовалериановая кислота и бета- гидроксиизовалериановая кислота . [7]
- ^ a b Метаанализ показал, что средний прирост мышечной массы из-за приема HMB у пожилых людей составил 0,35 кг (0,77 фунта). [11] 95% доверительный интервал для предполагаемого увеличения мышечной массы за счет HMB добавки составляет 0.11-0.59 кг (0.24-1.30 фунтов). [11]
В семи рандомизированных контролируемых испытаниях, включенных в метаанализ, приняли участие 147 пожилых людей в группах лечения HMB и 140 пожилых людей в контрольных группах . [11] Семь испытаний имели продолжительность от 2 до 11 месяцев, а средняя продолжительность исследований, взвешенная по размеру их выборки , составляла приблизительно 6 месяцев. [11] - ^ Б Эффект ВМН на скелетных мышечных повреждений было оценено в исследованиях на людях с использованием четырех различных биомаркеров повреждения мышц или распада белка: сывороточный креатинкиназы , сыворотка лактатдегидрогеназы , мочевого азота мочевины и мочевой 3-метилгистидин . [1] [19] [35] Когда интенсивность и объем упражнений достаточны для повреждения скелетных мышц, например, во время бега на длинные дистанции или прогрессирующей перегрузки , добавление HMB снижает рост этих биомаркеров на 20–60%. . [1] [19] [36]
- ^ NOAEL был установлен на основе 3-месячного исследования с участием нескольких групп крыс Sprague-Dawley , которым вводили разные суточные дозы HMB-FA . [18] [23] Никаких побочных эффектов не наблюдалось ни в одной группе, получавшей HMB, поэтому самая высокая суточная доза HMB, которая вводилась в этом исследовании, была определена как NOAEL. [18] [23]
- ^ Приблизительно равные дозы чистого HMB-ФА (2,42 г) и L - лейцин (3,42 г) не дают статистически различимые анаболический эффект, как измереныпомощью фракционного синтеза из миофибрилл белков , в скелетных мышцах живых людей. [15] [40] Через 150 минут после приема эти дозы HMB-FA и L- лейцина увеличивали синтез мышечного белка на ~ 70% и ~ 110% соответственно в одном исследовании. [15] [40]
- ^ Через 150 минут после приема доза 2,42 грамма чистого HMB-FA снизила распад белка скелетных мышц у живых людей на 57% в одном исследовании. [15] [40] Эффект L- лейцина на распад мышечного белка полностью зависит отсекреции инсулина и, следовательно, не измерялся в том же исследовании. [15] Для сравнения, инсулинозависимое снижение расщепления мышечного белка после полноценного приема пищи, содержащей L- лейцин и углеводы, составляет в среднем ~ 50%. [15]
- ^ a b В одном исследовании прием 1 грамма HMB-Ca здоровыми добровольцами вызвал пиковый уровень HMB в плазме 120 мкМ через 2 часа после приема, в то время как прием 3-граммовой дозы HMB-Ca вызвал пик в плазме. Уровень HMB 487 мкМ через 1 час после приема внутрь. [1]
Потребление 3 граммов HMB-Ca с 75 граммами глюкозы привело к более низкому пиковому уровню HMB в плазме, равному 352 мкМ, который наблюдался спустя 2 часа после приема внутрь. [1] - ^ В одном исследовании прием 1 грамма и 3 грамма HMB приводил к выведению 14% и 28% дозы HMB с мочой, соответственно. [1]
- ^ Эта реакция катализируется неизвестнымферментом тиоэстеразой . [43] [44]
Справочные заметки
- ^ [1] [8] [9] [10]
- ^ a b [1] [11] [12] [14] [19] [35] [36]
- ^ [2] [8] [9] [10]
Рекомендации
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai Wilson JM, Fitschen PJ, Campbell B, Wilson GJ, Zanchi N , Тейлор Л., Уилборн К., Калман Д.С., Стаут-младший, Хоффман-младший, Зигенфус Т.Н., Лопес Х.Л., Крайдер РБ, Смит-Райан А.Э., Антонио Дж. (Февраль 2013 г.). «Позиционный стенд Международного общества спортивного питания: бета-гидрокси-бета-метилбутират (HMB)» . Журнал Международного общества спортивного питания . 10 (1): 6. DOI : 10,1186 / 1550-2783-10-6 . PMC 3568064 . PMID 23374455 .
[Международное общество спортивного питания] пришло к следующему выводу. 1. HMB можно использовать для ускорения восстановления за счет уменьшения повреждения скелетных мышц, вызванного физической нагрузкой, у тренированных и нетренированных групп населения. ... 4. Было продемонстрировано, что тридцать восемь мг · кг · BM -1 ежедневно HMB увеличивают гипертрофию, силу и мощность скелетных мышц у нетренированных и тренированных групп населения при использовании соответствующих предписаний упражнений. ... 8. Механизмы действия HMB включают ингибирование и усиление протеолиза и синтеза белка, соответственно. 9. Хроническое употребление HMB безопасно как для молодого, так и для пожилого населения.
- ^ а б в «Информация о продукте: Ensure Enlive Advanced Therapy Nutrition Shake» (PDF) . Abbott Nutrition. 9 августа 2016 года архивации (PDF) с оригинала на 12 октября 2016 года . Проверено 22 августа +2016 .
• Используйте под наблюдением врача.
• HMB + протеин для здоровья мышц.
«Информация о продукте: Ювен» (PDF) . Abbott Nutrition. 7 мая 2016. Архивировано (PDF) из оригинала 12 октября 2016 года . Проверено 22 августа +2016 .
• Вводить перорально или модульно через зонд для кормления ...
• Применять под наблюдением врача.
• Nutravigor® (CaHMB, β-гидрокси-β-метилбутират кальция) - ^ а б «Паспорт безопасности: 3-гидрокси-3-метилмасляная кислота» . Альфа Эзар. 23 марта 2005 года архивации с оригинала на 17 сентября 2016 года . Проверено 9 ноября +2016 .
- ^ а б в г д Коффман Д.Д., Крамер Р., Мочель В.Е. (июнь 1958 г.). «Синтезы свободнорадикальными реакциями. V. Новый синтез карбоновых кислот». Журнал Американского химического общества . 80 (11): 2882–2887. DOI : 10.1021 / ja01544a072 .
- ^ а б «3-ОН-изовалериановая кислота» . ChemSpider . Королевское химическое общество. 2015. Архивировано 11 августа 2016 года . Проверено 10 августа +2016 .
Экспериментальная точка кипения: ... 128 ° C / 7 мм ...
Экспериментальная растворимость:
растворим в воде - ^ «бета-гидроксиизовалериановая кислота» . PubChem Compound . Национальная медицинская библиотека США - Национальный центр биотехнологической информации. 3 февраля 2018. архивации с оригинала на 6 февраля 2018 года . Проверено 6 февраля 2018 .
Химические названия: бета-гидроксиизовалериановая кислота; 3-гидрокси-3-метилбутановая кислота; ... 3-гидроксиизовалериановая кислота; 3-гидрокси-3-метилмасляная кислота
- ^ Б с д е е г ч Линн Дж. (13 мая 2013 г.). «Белки в здоровье и производительности человека» . Государственный университет Айовы. Архивировано из оригинального 27 августа 2016 года . Проверено 31 июля 2016 года .
Доктор Ниссен и его сотрудник доктор Наджи Н. Абумрад, профессор и заведующий кафедрой хирургии Университета Вандербильта, открыли бета-гидрокси-бета-метилбутират (HMB) и его благотворное влияние на здоровье и работоспособность человека. В настоящее время HMB продается на национальном рынке Abbott Laboratories как Revigor ™, который является компонентом Ensure® Muscle Health, и Juven®, который представляет собой пищевой напиток, который, как клинически доказано, способствует заживлению после травм или хирургических вмешательств.
- ^ а б Хамси Р. (май 2013 г.). «Переосмысление формулы» . Природная медицина . 19 (5): 525–529. DOI : 10.1038 / nm0513-525 . PMID 23652097 . S2CID 205379191 .
Вопросы о том, что определяет медицинское питание, вероятно, будут расти вместе с рынком, и этот рынок теперь выходит далеко за пределы ФКУ и других наследственных нарушений обмена веществ. ... Juven от Abbott Nutrition обеспечивает питательными веществами людей с ВИЧ или СПИДом, страдающих от чрезмерной потери веса из-за болезни
- ^ а б «JUVEN добавлен в линейку пищевых продуктов Abbott Laboratories для людей с онкологическими заболеваниями, ВИЧ / СПИДом и ранами / пролежнями» . PR Newswire . Abbott Laboratories. 12 марта 2004 года Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 года . Проверено 11 декабря +2016 .
- ^ Б с д е е г ч я J K L Ву Х, Ся И, Цзян Дж, Ду Х, Го Х, Лю Х, Ли Ц, Хуан Г, Ниу К. (сентябрь 2015 г.). «Влияние добавок бета-гидрокси-бета-метилбутирата на потерю мышечной массы у пожилых людей: систематический обзор и метаанализ». Архив геронтологии и гериатрии . 61 (2): 168–175. DOI : 10.1016 / j.archger.2015.06.020 . PMID 26169182 .
В целом, этот метаанализ показывает, что HMB может предотвратить потерю мышечной массы у пожилых людей. Но влияние HMB на мышечную силу и физическую функцию, по-видимому, различается в разных группах населения. Необходимы дополнительные хорошо спланированные клинические исследования, чтобы подтвердить эффективность HMB в предотвращении потери мышечной силы и физической функции. ... Механизмы, лежащие в основе роли HMB в регенерации мышц, также были изучены: результаты показали, что HMB усиливает синтез белка за счет активации анаболических сигнальных путей и ослабляет протеолиз за счет подавления катаболических сигнальных путей (Wilkinson et al., 2013).
- ^ а б в г д е Holeček M (август 2017). «Добавка бета-гидрокси-бета-метилбутирата и скелетных мышц в здоровых условиях и условиях истощения мышц» . Журнал кахексии, саркопении и мышц . 8 (4): 529–541. DOI : 10.1002 / jcsm.12208 . PMC 5566641 . PMID 28493406 .
Обобщенные здесь отчеты показывают, что HMB обеспечивает ряд преимуществ для субъектов, занимающихся силовыми видами спорта и видами спорта на выносливость. Воздействие на мышечную массу и силу, особенно во время тренировок с отягощениями, вероятно, связано с подавлением протеолиза и положительным влиянием на синтез белка. Его преимущества в аэробной производительности, вероятно, больше связаны с улучшенным биогенезом митохондрий и окислением жиров. Благоприятное влияние на восстановление после повреждений, вызванных физической нагрузкой, может быть связано с ролью HMB как предшественника холестерина, который модулирует текучесть мембран и влияет на ионные каналы и возбудимость мембран. ... Исследования показали, что HMB может предотвратить развитие саркопении у пожилых людей и что оптимальное действие HMB на рост и силу мышц проявляется в сочетании с упражнениями.
- ^ а б Росси А.П., Д'Интроно А., Рубеле С., Калиари С., Гаттаццо С., Зойко Е., Маццали Г., Фантин Ф, Замбони М. (октябрь 2017 г.). «Потенциал β-гидрокси-β-метилбутирата как новая стратегия лечения саркопении и саркопенического ожирения». Наркотики и старение . 34 (11): 833–840. DOI : 10.1007 / s40266-017-0496-0 . PMID 29086232 . S2CID 4284897 .
Клинические испытания, проведенные на пожилых людях, подтверждают, что HMB может замедлить прогрессирование саркопении у пожилых людей. Добавка HMB приводит к увеличению массы и силы скелетных мышц у пожилых людей, а его эффект еще больше в сочетании с физическими упражнениями.
- ^ Б с д е е г Сильва В.Р., Белозо, Флорида, Мичелетти, ТО, Конрадо М, Стаут Дж. Р., Пиментел Г.Д., Гонсалес А.М. (сентябрь 2017 г.). «Добавка свободной кислоты β-гидрокси-β-метилбутирата может улучшить восстановление и адаптацию мышц после тренировки с отягощениями: систематический обзор» (PDF) . Исследования питания . 45 : 1–9. DOI : 10.1016 / j.nutres.2017.07.008 . hdl : 11449/170023 . PMID 29037326 .
Обычно считается, что механизмы действия HMB связаны с его влиянием как на синтез мышечного белка, так и на распад мышечного белка (Рисунок 1) [2, 3]. HMB, по-видимому, стимулирует синтез мышечного белка за счет активации мишени рапамицина 1 (mTORC1) у млекопитающих / механистической мишени, сигнального каскада, участвующего в координации инициации трансляции синтеза мышечного белка [2, 4]. Кроме того, HMB может оказывать антагонистическое действие на убиквитин-протеасомный путь, систему, которая разрушает внутриклеточные белки [5, 6]. Имеющиеся данные также свидетельствуют о том, что HMB способствует миогенной пролиферации, дифференцировке и слиянию клеток [7]. ... Экзогенное введение HMB-FA показало, что усиливает внутримышечную анаболическую сигнализацию, стимулирует синтез мышечного белка и снижает распад мышечного белка у людей [2].
- ^ Б с д е е г ч я J к л м п о р Wilkinson DJ, Hossain T, Hill DS, Phillips BE, Crossland H, Williams J, Loughna P, Churchward-Venne TA, Breen L, Phillips SM, Etheridge T, Rathmacher JA, Smith K, Szewczyk NJ, Atherton PJ (июнь 2013 г.) . «Влияние лейцина и его метаболита β-гидрокси-β-метилбутирата на метаболизм белков скелетных мышц человека» . Журнал физиологии . 591 (11): 2911–2923. DOI : 10.1113 / jphysiol.2013.253203 . PMC 3690694 . PMID 23551944 .
Стимуляция MPS посредством передачи сигналов mTORc1 после воздействия HMB согласуется с доклиническими исследованиями (Eley et al. 2008). ... Более того, было явное расхождение в амплитуде фосфорилирования для 4EBP1 (по Thr37 / 46 и Ser65 / Thr70) и p70S6K (Thr389) в ответ как на Leu, так и на HMB, причем последний демонстрировал более выраженное и устойчивое фосфорилирование. ... Тем не менее, поскольку общий ответ MPS был аналогичным, это различие в передаче сигналов клетками не привело к статистически различимым анаболическим эффектам в нашем первичном измерении результата MPS. ... Интересно, что хотя пероральный HMB не вызывал увеличения инсулина в плазме, он вызывал снижение MPB (-57%). Как правило, после приема пищи уменьшается в MPB (на \ 50%) отнесены к азоту диуретиков действия инсулина , поскольку инсулину зажима в посте-абсорбционных концентрациях (5 мкЕд мл -1 ) при непрерывной инфузии (АА 18 г ч -1 ) не подавляет MPB (Greenhaff et al. 2008), поэтому мы решили не измерять MPB в группе Leu из-за ожидаемой гиперинсулинемии (рис. 3C). Таким образом, HMB снижает MPB аналогично инсулину, но не зависит от него. Эти данные согласуются с сообщениями об антикатаболических эффектах HMB, подавляющих MPB, в доклинических моделях посредством ослабления протеасомно-опосредованного протеолиза в ответ на LPS (Eley et al. 2008).
- ^ Б с д е е г ч я J к л м Brioche T, Pagano AF, Py G, Chopard A (август 2016 г.). «Мышечное истощение и старение: экспериментальные модели, жировые инфильтрации и профилактика» (PDF) . Молекулярные аспекты медицины . 50 : 56–87. DOI : 10.1016 / j.mam.2016.04.006 . PMID 27106402 .
В заключение следует отметить, что лечение HMB явно представляет собой безопасную действенную стратегию против саркопении и, в целом, против мышечного истощения, потому что HMB улучшает мышечную массу, мышечную силу и физическую работоспособность. Похоже, что HMB способен воздействовать на три из четырех основных механизмов, участвующих в разрушении мышц (обмен белков, апоптоз и регенеративный процесс), тогда как предполагается, что он сильно влияет на четвертый (митохондриальную динамику и функции). Кроме того, HMB недорогой (~ 30–50 долларов США в месяц при 3 г в день) и может предотвратить остеопению (Bruckbauer and Zemel, 2013; Tatara, 2009; Tatara et al., 2007, 2008, 2012) и снизить сердечно-сосудистые риски. (Nissen et al., 2000). По всем этим причинам HMB следует регулярно использовать при истощении мышц, особенно у пожилых людей. ... 3 г CaHMB, принимаемых три раза в день (по 1 г каждый раз), является оптимальной дозой, которая обеспечивает постоянную биодоступность HMB в организме (Wilson et al., 2013)
- ^ Б с д е е г ч I Molfino A, Gioia G, Rossi Fanelli F, Muscaritoli M (декабрь 2013 г.). «Добавка бета-гидрокси-бета-метилбутирата в отношении здоровья и болезней: систематический обзор рандомизированных испытаний». Аминокислоты . 45 (6): 1273–1292. DOI : 10.1007 / s00726-013-1592-Z . PMID 24057808 . S2CID 8688823 .
Обычно человек метаболизирует 60 г L-LEU для получения 3 г HMB, но человек весом 70 кг производит 0,2–0,4 г HMB в день, в зависимости от дозы НОУ в рационе (Van Koevering and Nissen 1992). ... Обычная доза 3 г / день может быть рекомендована для поддержания или улучшения мышечной массы и функции при здоровье и болезни. Профиль безопасности HMB однозначен. ... Эти результаты показывают, что HMB / ARG / GLN можно безопасно использовать для лечения мышечной атрофии, связанной со СПИДом и раком.
- ^ Б с д е е г Борак М.С., Вольпи Э. (декабрь 2016 г.). «Эффективность и безопасность добавок лейцина у пожилых людей» . Журнал питания . 146 (12): 2625S – 2629S. DOI : 10,3945 / jn.116.230771 . PMC 5118760 . PMID 27934654 .
В одном исследовании проверялась безопасность HMB при длительном применении на крысах. Фуллер и др. (50) провели 91-дневное исследование с использованием крыс Sprague-Dawley, в которых проверялась безопасность β-гидрокси-β-метилмасляной свободной кислоты (HMBFA). Эта новая форма HMB приводит к более высоким концентрациям HMB в сыворотке, чем CaHMB. В этом исследовании крысам вводили HMBFA в размере 0%, 0,8%, 1,6% или 4% от рациона по массе тела. Самая высокая доза эквивалентна ~ 400 мг · кг -1 · сут -1 для человека. Никаких побочных эффектов не наблюдалось ни в одной из групп лечения. Аналогичным образом, анализы крови и мочи были в пределах нормы во всех группах, без групповых различий. Авторы пришли к выводу, что HMBFA безопасен для потребления на модели крыс. ... При добавлении лейцина, ЕАА или HMB не сообщалось о серьезных побочных эффектах; и риски для здоровья, связанные с этими добавками, немногочисленны и предсказуемы.
- ^ Б с д е е г Момая А., Фавал М., Эстес Р. (апрель 2015 г.). «Вещества, улучшающие спортивные результаты: обзор литературы». Спортивная медицина . 45 (4): 517–531. DOI : 10.1007 / s40279-015-0308-9 . PMID 25663250 . S2CID 45124293 .
В настоящее время HMB доступен как безрецептурная добавка. Препарат не тестируется и не запрещен какой-либо спортивной организацией. ... Уилсон и др. [91] продемонстрировали, что, когда мужчины, не тренирующиеся с отягощениями, получали HMB перед тренировкой, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) снижалось, а HMB имел тенденцию к уменьшению болезненности. Knitter et al. [92] показали снижение ЛДГ и креатинфосфокиназы (КФК), побочного продукта разрушения мышц, под действием HMB после продолжительного бега. ... На полезность HMB действительно влияют время приема до тренировки и дозировка [97]. Кроме того, хроническое потребление HMB кажется безопасным [97]. ... О серьезных побочных эффектах от потребления HMB не сообщалось.
- ^ а б в г д Фуллер Дж. К., Шарп Р. Л., Ангус Х. Ф., Кху П. Я., Ратмахер Дж. А. (ноябрь 2015 г.). «Сравнение доступности и скорости клиренса из плазмы доставки β-гидрокси-β-метилбутирата в форме свободной кислоты и соли кальция» . первоисточник. Британский журнал питания . 114 (9): 1403–1409. DOI : 10.1017 / S0007114515003050 . PMID 26373270 .
Недавно форма свободной кислоты HMB (HMB-FA) стала коммерчески доступной в форме капсул (гелькап). Настоящее исследование было проведено для сравнения биодоступности HMB с использованием двух коммерчески доступных капсульных форм HMB-FA и Ca-HMB. ... В заключение, HMB-FA в форме капсул улучшает скорость выведения и доступность HMB по сравнению с Ca-HMB в форме капсул.
- ^ а б в «Обзор питания Abbott» (PDF) . Эбботт . Abbott Laboratories. Архивировано 3 сентября 2016 года из оригинального (PDF) . Проверено 3 сентября 2016 года .
- ^ а б Уилсон Дж., Уилсон Дж. М., Маннинен А. Х. (январь 2008 г.). «Влияние бета-гидрокси-бета-метилбутирата (HMB) на выполнение упражнений и состав тела в зависимости от возраста, пола и опыта тренировок: обзор» . Питание и обмен веществ . 5 : 1. DOI : 10,1186 / 1743-7075-5-1 . PMC 2245953 . PMID 18173841 .
- ^ Б с д е е г ч я J K L Щесняк К.А., Осташевский П., Фуллер Ю.С., Цецерска А., Садковский Т. (июнь 2015 г.). «Диетическая добавка β-гидрокси-β-метилбутирата для животных - обзор» . Журнал физиологии животных и питания животных . 99 (3): 405–417. DOI : 10.1111 / jpn.12234 . PMID 25099672 .
Холестерин является основным компонентом клеточной мембраны, а сарколемма в основном зависит от синтеза холестерина de novo. Это важно в стрессовых условиях, когда мышечным клеткам может не хватать способности производить достаточное количество холестерина, необходимого для правильного функционирования клеточных мембран. Многие биохимические исследования показали, что HMB может быть предшественником синтеза холестерина (Bachhawat et al., 1955; Bloch et al., 1954; Coon et al., 1955; Adamson and Greenberg, 1955; Gey et al., 1957). Согласно соответствующей литературе, углерод HMB включен в холестерин. Следовательно, повышенные внутримышечные концентрации HMB могут обеспечить легкодоступный субстрат для синтеза холестерина, который необходим для образования и стабилизации сарколеммы. ... Известно, что добавка HMB снижает уровень ферментов после тренировки, что указывает на повреждение мышц, таких как креатининфосфокиназа (CK) и лактатдегидрогеназа (LDH), что свидетельствует об усилении функции мембран мышечных клеток. Это было показано в многочисленных исследованиях на людях, подвергавшихся как силовым тренировкам, так и тренировкам на выносливость (Wilson et al., 2013) ... Теоретически использование HMB в качестве предшественника холестерина может помочь в стабилизации мембран мышечных клеток; однако это не было подтверждено научными исследованиями. Влияние HMB на метаболизм белков на самом деле может помочь стабилизировать структуру мышц больше, чем любое влияние HMB на метаболизм холестерина в клетке.
- ^ а б в Фицджеральд М (май 2014 г.). Диетические культы: удивительное заблуждение в основе диетических увлечений и руководство по здоровому питанию для всех остальных . Книги Пегаса. п. 148 . ISBN 978-1-60598-595-4. Проверено 31 июля 2016 года .
HMB был открыт в середине 1990-х годов Стивом Ниссеном, исследователем из Университета штата Айова.
- ^ а б Риппе Дж. М. (март 2013 г.). «Бета-гидрокси-бета-метилбутират» . Медицина образа жизни (2-е изд.). CRC Press. п. 724. ISBN 978-1-4398-4544-8. Архивировано 22 марта 2018 года . Проверено 15 августа +2016 .
- ^ а б «Запрещенный список (январь 2018 г.)» (PDF) . Всемирное антидопинговое агентство. Архивировано 22 октября 2017 года (PDF) . Проверено 17 декабря 2017 года .
- ^ а б «Список запрещенных лекарств NCAA 2018–19» . Национальная студенческая спортивная ассоциация. 10 июня 2015 . Проверено 22 августа 2018 .
- ^ а б Исследовательский персонал NCAA (январь 2006 г.). "Исследование NCAA привычек студентов-спортсменов к употреблению психоактивных веществ" (PDF) . Национальная студенческая спортивная ассоциация. п. 7. Архивировано (PDF) из оригинала 10 мая 2016 года . Проверено 24 июня +2016 .
- ^ а б в Круз-Джентофт AJ (2018). «Бета-гидрокси-бета-метилбутират (HMB): от экспериментальных данных до клинических данных при саркопении». Современная наука о белках и пептидах . 18 (7): 668–672. DOI : 10.2174 / 1389203718666170529105026 . PMID 28554316 .
HMB широко используется молодыми спортсменами в качестве эргогенной добавки. ... Это исследование показывает, что у здоровых пожилых людей добавки HMB могут сохранять мышечную массу в течение 10 дней постельного режима. Эти результаты обнадеживают, но они должны быть подтверждены другими группами.
- ^ а б в г д Аржилес Дж. М., Кампос Н., Лопес-Педроса Дж. М., Руэда Р., Родригес-Маньяс Л. (сентябрь 2016 г.). «Скелетные мышцы регулируют метаболизм через межорганные взаимодействия: роль в здоровье и болезнях» . Журнал Американской ассоциации медицинских директоров . 17 (9): 789–796. DOI : 10.1016 / j.jamda.2016.04.019 . PMID 27324808 .
Исследования показывают, что диетический белок и лейцин или его метаболит β-гидрокси β-метилбутират (HMB) могут улучшить мышечную функцию, в свою очередь улучшая функциональную работоспособность. ... Они определили метаболит лейцина β-гидрокси β-метилбутират (HMB) как мощный стимулятор синтеза белка, а также как ингибитор распада белка в крайнем случае кахексии. ... Все больше данных свидетельствует о том, что HMB может помочь замедлить или даже обратить вспять потерю мышечной массы, наблюдаемую при саркопении, и улучшить показатели мышечной силы. ... Однако диетический лейцин не обеспечивает большого количества HMB: только небольшая часть, всего 5%, катаболизированного лейцина метаболизируется в HMB. ... Таким образом, хотя диетический лейцин сам по себе может привести к умеренной стимуляции синтеза белка за счет производства небольшого количества HMB, прямое употребление HMB более сильно влияет на такую передачу сигналов, что приводит к заметному увеличению мышечной массы. ... Действительно, огромное количество исследований показало, что добавление HMB к диете может обратить вспять некоторую потерю мышечной массы, наблюдаемую при саркопении и гиперкатаболическом заболевании. ... Общее лечение атрофии мышц должно включать диетические добавки с HMB, хотя оптимальная дозировка для каждого состояния все еще исследуется. ...
Рисунок 4: Лечение саркопении. В настоящее время рекомендуется, чтобы пациенты с риском или страдающими саркопенией придерживались диеты с высоким содержанием белка, выполняли упражнения с отягощениями и принимали добавки метаболита лейцина HMB. - ^ Ланди Ф., Кальвани Р., Тосато М., Мартоне А.М., Ортолани Э., Савера Дж., Д'Анджело Э., Систо А., Марцетти Э. (май 2016 г.). «Потребление белка и здоровье мышц в пожилом возрасте: от биологической достоверности до клинических данных» . Питательные вещества . 8 (5): 295. DOI : 10,3390 / nu8050295 . PMC 4882708 . PMID 27187465 .
HMB представляет собой активный метаболит лейцина, который активирует сигнальный путь mTOR в мышцах. После абсорбции диетический лейцин превращается в α-кетоизокапроат (KIC), который далее метаболизируется в изовалерил-КоА или HMB. В нормальных условиях большая часть KIC превращается в изовалерил-КоА, в то время как только около 5% лейцина метаболизируется до HMB. Это означает, что для достижения фармакологического уровня HMB это соединение необходимо вводить напрямую, а не путем увеличения дозировки лейцина. ... HMB оказывает свое действие через защитные, антикатаболические механизмы и напрямую влияет на синтез белка. Также было показано, что HMB стабилизирует мембрану мышечных клеток, модулирует деградацию белка и регулирует синтез белка [68].
- ^ Муллин Г.Е. (февраль 2014 г.). «Пищевые добавки для спортсменов: потенциальное применение при недоедании». Питание в клинической практике . 29 (1): 146–147. DOI : 10.1177 / 0884533613516130 . PMID 24336486 .
На рынке представлен ряд продуктов питания, которые рекламируются как улучшающие спортивные результаты. HMB представляется наиболее многообещающим и имеет клиническое применение для улучшения мышечной массы и функции. Необходимы дальнейшие исследования с использованием этого нутрицевтика для предотвращения и / или улучшения недоедания при истощении мышц.
- ^ а б Mochamat, Cuhls H, Marinova M, Kaasa S, Stieber C, Conrad R, Radbruch L, Mücke M (июль 2016 г.). «Систематический обзор роли витаминов, минералов, белков и других добавок в лечении кахексии при раке: проект Европейского центра исследования кахексии паллиативной помощи» . Журнал кахексии, саркопении и мышц . 8 (1): 25–39. DOI : 10.1002 / jcsm.12127 . PMC 5326814 . PMID 27897391 .
Глядя на исследования белков и других пищевых добавок, комбинация HMB, аргинина и глютамина показала интересные результаты ... В одном исследовании 32 пациента набрали в среднем около 2 кг массы тела [21]. Это исследование было одним из трех исследований, подтверждающих положительный эффект этой комбинации при различных диагнозах / состояниях, таких как пациенты с ВИЧ / СПИДом и здоровые взрослые [40]. Другое исследование, проведенное на гораздо большей выборке из около 470 онкологических больных, не обнаружило значительной разницы в отношении LBM через 8 недель, однако сильная тенденция в направлении увеличения LBM, измеренная как по биоимпедансу, так и по измерениям кожных складок. . [22] Таким образом, влияние комбинации HMB, аргинина и глутамина на прибавку в весе должно быть изучено в дальнейших исследованиях на онкологических больных с периодом времени в несколько месяцев.
- ^ а б Рахман А., Вилунд К., Фитчен П.Дж., Джиджибхой К., Агарвала Р., Дровер Дж. В., Муртзакис М. (июль 2014 г.). «Пожилые люди со слабостью, приобретенной в ОИТ: потенциальная роль добавок β-гидрокси-β-метилбутирата (HMB)?». Журнал парентерального и энтерального питания . 38 (5): 567–575. DOI : 10.1177 / 0148607113502545 . PMID 24072740 .
Более 20 публикаций на людях продемонстрировали пользу от добавок HMB, связанную с увеличением безжировой массы тела без увеличения веса, улучшением маркеров мышечной силы и уменьшением возникновения мышечной болезненности при тренировках и снижением маркеров мышечного повреждения. ... Одним из предполагаемых клеточных механизмов HMB является стабилизация холестериновой мембраны в мышечных клетках. HMB метаболизируется до β-гидрокси-β-метилглутарил-кофермента A (HMG-CoA) в цитозоле мышечных клеток, который, в свою очередь, превращается в холестерин. ... Мышцы вырабатывают собственный холестерин для поддержания целостности клеточной мембраны, как правило, из HMG-CoA, потому что они не могут удовлетворить свои потребности в холестерине за счет абсорбции из кровотока.
- ^ а б в Luckose F, Pandey MC, Radhakrishna K (2015). «Влияние производных аминокислот на физическую, умственную и физиологическую активность». Критические обзоры в области пищевой науки и питания . 55 (13): 1793–1807. DOI : 10.1080 / 10408398.2012.708368 . PMID 24279396 . S2CID 22657268 .
HMB, производное лейцина, предотвращает повреждение мышц и увеличивает мышечную силу за счет снижения протеолиза в мышцах, вызванного физической нагрузкой, а также помогает увеличить безжировую массу тела. ... HMB превращается в HMB-CoA, который затем используется для синтеза холестерина в мышечных клетках (Nissen and Abumrad, 1997). Холестерин необходим для роста, восстановления и стабилизации клеточных мембран во время физических упражнений (Chen, 1984). ... Исследования метаанализа и отдельные проведенные исследования подтверждают использование HMB в качестве эффективного средства для увеличения силы тела, состава тела и предотвращения повреждения мышц во время тренировок с отягощениями.
- ^ а б в Рахими М.Х., Мохаммади Х., Эшаги Х., Аскари Г., Мирагаджани М. (2018). «Влияние добавок бета-гидрокси-бета-метилбутирата на восстановление после повреждения мышц, вызванного физической нагрузкой: систематический обзор и метаанализ». Журнал Американского колледжа питания . 37 (7): 640–649. DOI : 10.1080 / 07315724.2018.1451789 . PMID 29676656 . S2CID 4991601 .
Текущие данные выявили зависящий от времени эффект HMB на снижение уровней ЛДГ и КК в сыворотке крови у взрослых. Следовательно, HMB можно рассматривать как приоритетное средство восстановления после повреждения мышц при вмешательствах.
- ^ Санчес-Мартинес Дж., Сантос-Лосано А., Гарсия-Эрмосо А., Садарангани К. П., Кристи-Монтеро С. (июль 2018 г.). «Влияние добавок бета-гидрокси-бета-метилбутирата на силу и состав тела тренированных и конкурентоспособных спортсменов: метаанализ рандомизированных контролируемых испытаний». Журнал науки и медицины в спорте . 21 (7): 727–735. DOI : 10.1016 / j.jsams.2017.11.003 . PMID 29249685 .
- ^ а б «Кому не следует принимать ИСБ?» . Metabolic Technologies, Inc. 11 сентября 2014 года. Архивировано 26 августа 2016 года . Проверено 23 августа 2016 года .
Беременным и кормящим женщинам не рекомендуется принимать HMB, поскольку исследования безопасности для этих групп населения еще не проводились.
- ^ а б Брук М.С., Уилкинсон Д.И., Филлипс Б.Е., Перес-Шиндлер Дж., Филп А., Смит К., Атертон П.Дж. (январь 2016 г.). «Гомеостаз и пластичность скелетных мышц в молодости и старении: влияние питания и упражнений» . Acta Physiologica . 216 (1): 15–41. DOI : 10.1111 / apha.12532 . PMC 4843955 . PMID 26010896 .
Механизмы, лежащие в основе анаболических эффектов приема пищи, включают как стимуляцию MPS (Rennie et al. 1982), так и подавление MPB (Wilkes et al. 2009). Сильное увеличение MPS почти полностью обеспечивается незаменимыми аминокислотами (EAA) (Smith et al., 1992), а также аминокислотами с разветвленной цепью (BCAA: лейцин, изолейцин и валин), в частности лейцином [и его метаболитом (ами), например, β-гидрокси β-метилмасляная кислота (HMB) (Van Koevering & Nissen 1992)] играет центральную роль в этих эффектах (Wilkinson et al. 2013). Хотя механизмы, лежащие в основе уникальных анаболических свойств лейцина, не полностью определены, недавняя работа на дрожжах и культивируемых клетках млекопитающих продемонстрировала, что лейцил-тРНК-синтетаза находится перед активацией до сих пор «клеточного сенсора АК», механической мишени комплекса рапамицина 1 (mTORC1) в ответ на лейцин (Bonfils et al. 2012, Han et al. 2012). Это было подтверждено экспериментами, показавшими, что из всех EAA лейцин является наиболее эффективным EAA в повышении активности (т.е. фосфорилирования) mTORC1 (Atherton et al. 2010b) и его субстратов.
- ^ а б в Филлипс С.М. (июль 2015 г.). «Пищевые добавки в поддержку упражнений с отягощениями для борьбы с возрастной саркопенией» . Достижения в области питания . 6 (4): 452–460. DOI : 10,3945 / an.115.008367 . PMC 4496741 . PMID 26178029 .
- ^ а б в Kornasio R, Riederer I, Butler-Browne G, Mouly V, Uni Z, Halevy O (май 2009 г.). «Бета-гидрокси-бета-метилбутират (HMB) стимулирует пролиферацию, дифференциацию и выживание миогенных клеток через пути MAPK / ERK и PI3K / Akt». первоисточник. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток . 1793 (5): 755–763. DOI : 10.1016 / j.bbamcr.2008.12.017 . PMID 19211028 .
- ^ а б в «Реакция KEGG: R10759» . Киотская энциклопедия генов и геномов . Kanehisa Laboratories. Архивировано 1 июля 2016 года . Проверено 24 июня +2016 .
- ^ а б в Mock DM, Stratton SL, Horvath TD, Bogusiewicz A, Matthews NI, Henrich CL, Dawson AM, Spencer HJ, Owen SN, Boysen G, Moran JH (ноябрь 2011 г.). «Экскреция с мочой 3-гидроксиизовалериановой кислоты и 3-гидроксиизовалерилкарнитина увеличивается в ответ на введение лейцина у людей с незначительным дефицитом биотина» . первоисточник. Журнал питания . 141 (11): 1925–1930. DOI : 10,3945 / jn.111.146126 . PMC 3192457 . PMID 21918059 .
Снижение активности MCC нарушает катализ на важном этапе митохондриального катаболизма лейцина BCAA. Нарушение метаболизма переводит метилкротонил-КоА в 3-гидроксиизовалерил-КоА в реакции, катализируемой еноил-КоА-гидратазой (22, 23). Накопление 3-гидроксиизовалерил-КоА может ингибировать клеточное дыхание либо напрямую, либо посредством воздействия на соотношение ацил-КоА: свободный КоА, если не происходит дальнейшего метаболизма и детоксикации 3-гидроксиизовалерил-КоА (22). Перенос карнитина с помощью 4 карнитин-ацил-CoA трансфераз, распределенных в субклеточных компартментах, вероятно, служит важным резервуаром для ацильных фрагментов (39–41). 3-Гидроксиизовалерил-КоА, вероятно, детоксифицируется карнитин-ацетилтрансферазой, продуцирующей 3HIA-карнитин, который транспортируется через внутреннюю митохондриальную мембрану (и, следовательно, эффективно из митохондрий) через карнитин-ацилкарнитинтранслоказу (39). Считается, что 3HIA-карнитин либо непосредственно деацилируется гидролазой до 3HIA, либо подвергается второму обмену КоА с образованием 3-гидроксиизовалерил-КоА с последующим высвобождением 3HIA и свободного КоА тиоэстеразой.
- ^ Б с д е е г ч я J к л м Кольмайер М (май 2015 г.). «Лейцин» . Метаболизм питательных веществ: структуры, функции и гены (2-е изд.). Академическая пресса. С. 385–388. ISBN 978-0-12-387784-0. Архивировано 22 марта 2018 года . Проверено 6 июня +2016 .
Энергетическое топливо: в конечном итоге большая часть лея расщепляется, обеспечивая около 6,0 ккал / г. Около 60% проглоченного лей окисляется в течение нескольких часов ... Кетогенез: значительная часть (40% проглоченной дозы) превращается в ацетил-КоА и тем самым способствует синтезу кетонов, стероидов, жирных кислот и других соединения
Рисунок 8.57: Метаболизм L - лейцин архивации 22 марта 2018 в Wayback Machine - ^ «Метаболизм лейцина» . BRENDA . Technische Universität Braunschweig. Архивировано из оригинального 17 августа 2016 года . Проверено 12 августа +2016 .
- ^ «Реакция KEGG: R04137» . Киотская энциклопедия генов и геномов . Kanehisa Laboratories. Архивировано 1 июля 2016 года . Проверено 24 июня +2016 .
- ^ «Homo sapiens: 4-гидроксифенилпируват диоксигеназная реакция» . MetaCyc . SRI International. 20 августа 2012 . Проверено 6 июня +2016 .
- ^ Б с д е е г ч я J к л м п о р д т ы т у Wishart, David S .; Джомбу Феунанг, Янник; Марку, Ана; Го, Ань Чи; Лян, Кевин; Васкес Фресно, Роза; Саджед, Танвир; Джонсон, Дэниел; Ли, Карин; Кару, Наама; Сайеда, Зинат; Ло, Элвис; Ассемпур, Назанин; Берянский, Марк; Сингхал, Сандип; Арндт, Дэвид; Лян, Йонджи; Бадран, Хасан; Грант, Джейсон; Серра Кайуэла, Арнау; Лю, Ифэн; Мандал, Рупа; Неве, Ванесса; Пон, Эллисон; Нокс, Крейг; Уилсон, Майкл; Манах, Клодин; Скальберт, Огюстен. «Показывает метабокарту для 3-гидроксиизовалериановой кислоты (HMDB0000754)» . База данных метаболома человека, HMDB . 4.0.
- ^ «3-гидроксиизовалерат» . Химические вещества, представляющие биологический интерес . Европейский институт биоинформатики. 16 сентября 2014 года. Архивировано 1 декабря 2017 года . Проверено 20 августа +2016 .
- ^ WO 2015094925 применения , белые до «Стабильная заполненной жидкости , содержащих твердые капсулы бета-гидрокси-бета-метилмасл ноя кислоты», , опубликованного 25 июня 2015 г. назначена Capsugel Nv Бельгии
- ^ «Бета-гидроксиизовалериановая кислота» . Химическая книга . Архивировано 21 августа 2016 года . Проверено 20 августа +2016 .
- ^ а б «3-гидроксиизовалериановая кислота» . Химические вещества, представляющие биологический интерес . Европейский институт биоинформатики. 23 октября 2015. архивации с оригинала на 12 марта 2016 года . Проверено 20 августа +2016 .
- ^ a b Самая ранняя ссылка на синтез β-гидрокси β-метилмасляной кислоты в химической базе данных Reaxys по состоянию на сентябрь 2016 года:
Сайцев М, Сайцефф А (1877). «Синтез аллилдиметилкарбинолов» [Синтез аллилдиметилкарбинолов]. Annalen der Chemie Юстуса Либиха (на немецком языке). 185 (2–3): 151–169. DOI : 10.1002 / jlac.18771850204 . - ^ Щироков А (январь 1881 г.). "Ueber die β-Dipropyl- und β-Diäthyläthylenmilchsäure und über die Oxydation des Allyldimethylcarbinols und Diallylcarbinols mit übermangansaurem Kalium" [О β-дипропил- и β-диэтиленил-молочной кислоте и избытке окисления диалбиналбиналбина диметилкарбина калий]. Journal für Praktische Chemie (на немецком языке). 23 (1): 196–208. DOI : 10.1002 / prac.18810230115 .
- ^ Реформатский Б. (30 октября 1889 г.). "Synthese einiger Glycerine mittelst unterchloriger Säure" [Синтез некоторого количества глицерина хлорноватистой кислотой]. Journal für Praktische Chemie (на немецком языке). 40 (1): 396–419. DOI : 10.1002 / prac.18890400137 .
- ^ Макмерри, Джон Э. (2010). «Окисление алкенов: эпоксидирование, гидроксилирование и расщепление» . Основы органической химии (7-е изд.). Cengage Learning . С. 124–126, 142. ISBN 9781439049716.
- ^ Кондаков Я. (1892). «О действии минеральных кислот на диметилаллилы». Журнал Русскаго Физико-Химического Общества (Журнал Российского физико-химического общества ). 1 : 508–513. абстрагированный Гроссет (1893 г.). "Ueber die Einwirkung von Mineralsauren auk Dimethylallen" [О действии минеральных кислот на диметилаллилы]. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft (на немецком языке). 26 (4): 96. DOI : 10.1002 / cber.18930260412 .
- ^ Грешем Т.Л., Янсен Дж. Э., Шейвер Ф. В., Бирс В. Л. (январь 1954 г.) «β-Пропиолактон. XIV. β-Изовалеролактон». Журнал Американского химического общества . 76 (2): 486–488. DOI : 10.1021 / ja01631a045 .
- ^ Заявка WO 2012140276 , Noti C, Schmid L, Rittiner B, Hanselmann P, Bierstedt A, «Процесс получения 3-гидрокси-3-метилмасляной кислоты или ее солей кальция», опубликованная 10 января 2013 г., передана Lonza Ltd.
- ^ а б Кон М. (сентябрь 1903 г.). "Zur Kenntnis des Diacetonalkohols und des Mesityloxyds" [Знание диацетоновых спиртов и мезитилоксида]. Monatshefte für Chemie und Verwandte Teile Anderer Wissenschaften . 24 (9): 765–772. DOI : 10.1007 / BF01526057 . S2CID 96317019 .
- ^ Дорайсвами Л.К. (февраль 2001 г.). «Пример 5.2» . Органический синтез . Нью-Йорк: Издательство Оксфордского университета. С. 102–124. ISBN 978-0-19-509689-7.
- ^ Кочи Дж. К. (декабрь 2012 г.). «Гомолитический механизм в металлическом катализе» . Металлоорганические механизмы и катализ: роль реактивных промежуточных продуктов в органических процессах . Нью-Йорк: Эльзевир. п. 67. ISBN 978-0-323-14410-0. Архивировано 22 марта 2018 года.
- ^ Ли И.Ю., Ниссен С.Л., Розазза Дж. П. (ноябрь 1997 г.). «Превращение бета-метилмасляной кислоты в бета-гидрокси-бета-метилмасляную кислоту с помощью Galactomyces reessii » . первоисточник. Прикладная и экологическая микробиология . 63 (11): 4191–4195. DOI : 10,1128 / AEM.63.11.4191-4195.1997 . PMC 168736 . PMID 9361403 .
- ^ а б в Ehling S, Reddy TM (сентябрь 2015 г.). «Прямой анализ лейцина и его метаболитов β-гидрокси-β-метилмасляной кислоты, α-кетоизокапроновой кислоты и α-гидроксиизокапроновой кислоты в грудном молоке человека с помощью жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии». первоисточник. Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 63 (34): 7567–7573. DOI : 10.1021 / acs.jafc.5b02563 . PMID 26271627 .
- ^ а б Ehling S, Reddy TM (февраль 2014 г.). «Исследование присутствия β-гидрокси-β-метилмасляной кислоты и α-гидроксиизокапроновой кислоты в коровьем цельном молоке и кисломолочных продуктах с помощью проверенного метода жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии». первоисточник. Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 62 (7): 1506–1511. DOI : 10.1021 / jf500026s . PMID 24495238 .
- ^ Ружичка Л. , Далма Г., Энгель Б.Г., Скотт В.Е. (1941). "Zur Kenntnis der Erythrophleum-Alkaloide. (5. Mitteilung). Identifizierung der niedermolekularen Spaltsäure des Coumingins" [Относительно алкалоидов эритрофлеума. (5-е сообщение). Идентификация низкомолекулярных кислот отщепления от кумингина. Helvetica Chimica Acta (на немецком языке). 24 (1): 1449–1458. DOI : 10.1002 / hlca.194102401171 .
- ^ Танака К., Орр Дж. К., Иссельбахер К. Дж. (Май 1968 г.). «Определение бета-гидроксиизовалериановой кислоты в моче пациента с изовалериановой ацидемией». первоисточник. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Липиды и липидный метаболизм . 152 (3): 638–41. DOI : 10.1016 / 0005-2760 (68) 90107-0 . PMID 5656832 .
- ^ Танака К. (1975). «Нарушения обмена органических кислот». В Gaull GE (ред.). Биология дисфункции мозга Том 3 . Бостон, Массачусетс: Springer США. С. 145–214. DOI : 10.1007 / 978-1-4684-2673-1_3 . ISBN 978-1-4684-2675-5.
- ^ а б в г «Предложение Фонда экономического развития штата Айова по развитию ценностей штата Айова: 2011 финансовый год» (PDF) . Университет Айовы. С. 13–16. Архивировано (PDF) из оригинала 1 сентября 2016 года . Проверено 1 сентября 2016 года .
- ^ «Патенты, выданные компании Metabolic Technologies, Inc.» . Патент Justia .
По состоянию на март 2018 г.[Обновить]выданные патенты включают: US8815280 , US9259430 , US9539224 , US9707241 и US9770424 .
Внешние ссылки
- Бета-гидроксиизовалериановая кислота в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)