Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Дисульфирам
Disulfiram.svg
Дисульфирам-из-xtal-Mercury-3D-bs.png
Клинические данные
Торговые наименованияАнтабус, Антабус, другие
Другие именатетраэтилдисульфандикарботиоамид; 1- (Диэтилтиокарбамоилдисульфанил) - N , N- диэтилметантиоамид
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa682602

Категория беременности
  • AU : B2
Пути
администрирования		По рот , подкожный имплантат
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Австралия : S6 / S4
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
  • США : только ℞
Фармакокинетические данные
МетаболизмПеченочный в диэтилтиокарбамат
Ликвидация Период полураспада60–120 часов
Идентификаторы
  • 1,1'-дисульфандиилбис ( N , N- диэтилметантиоамид)
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
NIAID ChemDB
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard100.002.371
Химические и физические данные
ФормулаС 10 H 20 N 2 S 4
Молярная масса296,52  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Улыбки
  • CCN (CC) C (= S) SSC (= S) N (CC) CC
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C10H20N2S4 / c1-5-11 (6-2) 9 (13) 15-16-10 (14) 12 (7-3) 8-4 / h5-8H2,1-4H3 проверитьY
  • Ключ: AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N проверитьY
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Дисульфирам (продается под торговым названием Антабус ) - это лекарство, используемое для поддержки лечения хронического алкоголизма , вызывая острую чувствительность к этанолу (употреблению алкоголя). Дисульфиры работают ингибирующий фермент ацетальдегид дегидрогеназы , в результате чего многих из эффектов похмелья чувствоваться сразу же после употребления алкоголя. Дисульфирам в сочетании с алкоголем, даже в небольших количествах, вызывает покраснение, пульсацию в голове и шее, пульсирующую головную боль, затрудненное дыхание, тошноту, обильную рвоту, потливость, жажду, боль в груди, сердцебиение, одышку , гипервентиляцию ,учащенное сердцебиение , низкое кровяное давление , обмороки , выраженное беспокойство, слабость, головокружение , помутнение зрения и спутанность сознания. При тяжелых реакциях может наблюдаться угнетение дыхания, сердечно-сосудистый коллапс, нарушение сердечного ритма , сердечный приступ , острая застойная сердечная недостаточность , потеря сознания, судороги и смерть. [1]

В организме алкоголь превращается в ацетальдегид , который затем расщепляется ацетальдегиддегидрогеназой. Когда фермент дегидрогеназы ингибируется, ацетальдегид накапливается, вызывая неприятные побочные эффекты. Дисульфирам следует использовать в сочетании с консультированием и поддержкой.

Дисульфирам изучался как возможное средство лечения рака [2] и латентной ВИЧ-инфекции. [3]

Алкогольная зависимость [ править ]

Дисульфирам используется в качестве терапии второй линии после акампросата и налтрексона при алкогольной зависимости . [4]

При нормальном метаболизме , алкоголь расщепляется в печени с помощью фермента алкогольдегидрогеназы в ацетальдегид , который затем преобразуется с помощью фермента ацетальдегид дегидрогеназы до безвредного кислоты уксусной производного ( ацетил - коэнзим А ). Дисульфирам блокирует эту реакцию на промежуточной стадии, блокируя ацетальдегиддегидрогеназу. После приема алкоголя под воздействием дисульфирама концентрация ацетальдегида в крови может быть в 5-10 раз выше, чем при метаболизме такого же количества алкоголя. Поскольку ацетальдегид является одной из основных причин симптомов похмелья,", это вызывает немедленную и тяжелую отрицательную реакцию на прием алкоголя. Примерно через 5-10 минут после приема алкоголя пациент может испытывать последствия тяжелого похмелья на период от 30 минут до нескольких часов. Симптомы включают покраснение кожи, учащенное сердцебиение, одышка , тошнота , рвота , пульсирующая головная боль, нарушение зрения, спутанность сознания, постуральный обморок и нарушение кровообращения .

Дисульфирам не следует принимать, если алкоголь употреблялся в течение последних 12 часов. [5] К дисульфираму нет толерантности: чем дольше он принимается, тем сильнее его действие. [1] Поскольку дисульфирам медленно всасывается через пищеварительный тракт и медленно выводится из организма, эффекты могут длиться до двух недель после первоначального приема; следовательно, медицинская этика требует, чтобы пациенты были полностью информированы о реакции дисульфирам-алкоголь. [6]

Дисульфирам не снижает тягу к алкоголю, поэтому основная проблема, связанная с этим препаратом, - крайне плохое соблюдение режима приема. К методам улучшения комплаентности относятся подкожные имплантаты, которые высвобождают лекарство непрерывно в течение периода до 12 недель, и методы контролируемого введения, например, регулярное введение лекарства супругом. [ требуется медицинская цитата ]

Хотя дисульфирам оставался наиболее распространенным лекарственным средством для лечения злоупотребления алкоголем до конца 20-го века, сегодня его часто заменяют или дополняют более новыми лекарствами, в первую очередь комбинацией налтрексона и акампросата , которые напрямую пытаются воздействовать на физиологические процессы в мозге, связанные с злоупотребление алкоголем.

Побочные эффекты при отсутствии алкоголя [ править ]

Наиболее частыми побочными эффектами при отсутствии алкоголя являются головная боль и металлический или чесночный привкус во рту, хотя могут возникать и более серьезные побочные эффекты. [7] Триптофол , химическое соединение, которое вызывает сон у человека, образуется в печени после лечения дисульфирамом. [8] Менее распространенные побочные эффекты включают снижение либидо, проблемы с печенью, кожную сыпь и воспаление нервов. [9] Токсичность для печени является редким, но потенциально серьезным побочным эффектом, и группы риска, например, с уже нарушенной функцией печени, должны тщательно контролироваться. Тем не менее, частота гепатита, вызванного дисульфирамом, оценивается в пределах от 1 на 25 000 до 1 на 30 000 [10] и редко является основной причиной прекращения лечения.

Также имели место случаи нейротоксичности дисульфирама, вызывающей экстрапирамидные и другие симптомы. [11] Дисульфирам (антабус) может вызывать невропатию в суточных дозах менее обычно рекомендуемых 500 мг. Биопсия нервов показала дегенерацию аксонов, и невропатию трудно отличить от нейропатии, связанной со злоупотреблением этанолом. Дисульфирамовая нейропатия возникает после переменного латентного периода (в среднем от 5 до 6 месяцев) и неуклонно прогрессирует. При прекращении приема препарата может наступить медленное улучшение; часто в конце концов наступает полное выздоровление. [12]

Дисульфирам нарушает метаболизм ряда других соединений, включая парацетамол (ацетаминофен), [13] теофиллин [14] и кофеин . [15] Однако в большинстве случаев это нарушение незначительное и проявляется в увеличении периода полувыведения соединения на 20-40% при типичных дозах дисульфирама.

Аналогично действующие вещества [ править ]

В медицине термин «эффект дисульфирама» относится к побочному эффекту конкретного лекарства, вызывающему неприятную гиперчувствительность к алкоголю , аналогичному эффекту, вызываемому введением дисульфирама.

Примеры:

  • Антибиотики (нитроимидазолы), например метронидазол
  • Первое поколение сульфонилмочевины , например толбутамид и хлорпропамид
  • Некоторые цефалоспориновые препараты, включая цефоперазон , цефамандол и цефотетан , которые имеют N-метилтиотетразольную группу
  • Гризеофульвин , пероральный противогрибковый препарат
  • Прокарбазин
  • Темпозил , или цитрат карбимида кальция, выполняет те же функции, что и дисульфирам, но он более слабый и безопасный. [ необходима цитата ]
  • Коприн , который метаболизируется до 1-аминоциклопропанола, химического вещества, имеющего те же метаболические эффекты, что и дисульфирам. Он встречается в естественных условиях в съедобном обыкновенном грибе с чернильной крышкой ( Coprinopsis atramentaria ), отсюда и его разговорное название «отрава типплера». Подобные реакции были зарегистрированы с Clitocybe clavipes и Suillellus luridus , хотя агент у этих видов неизвестен.

История [ править ]

О синтезе дисульфирама, первоначально известного как дисульфид тетраэтилтиурама, впервые было сообщено в 1881 году. Примерно к 1900 году он был введен в промышленный процесс серной вулканизации каучука и получил широкое распространение. В 1937 году врач резиновой фабрики в США опубликовал статью, в которой отмечалось, что рабочие, подвергшиеся воздействию дисульфирама, отрицательно реагируют на алкоголь и могут использоваться в качестве наркотика от алкоголизма; эффекты были также замечены у рабочих шведской фабрики резиновых сапог. [16]

В начале 1940-х годов он был испытан как средство от чесотки , паразитарной кожной инфекции, а также от кишечных глистов. [16]

Примерно в то же время, во время немецкой оккупации Дании , Эрик Якобсен и Йенс Халд из датской фармацевтической компании Medicinalco подхватили это исследование и начали изучать использование дисульфирама для лечения кишечных паразитов. У компании была группа энтузиастов -экспериментаторов, которые называли себя «Батальоном смерти», и в ходе тестирования препарата на себе они случайно обнаружили, что употребление алкоголя, когда наркотик все еще находился в их организме, вызывает у них легкое заболевание. [16] [17] : 98–105

Они сделали это открытие в 1945 году и ничего не сделали с ним до тех пор, пока два года спустя Якобсен не выступил с импровизированным докладом и упомянул об этой самоэкспериментальной работе и о том, что дисульфрамс вызывает тошноту в сочетании с алкоголем, этот доклад, который впоследствии обсуждался в газетах. время, побудить их к дальнейшему изучению использования этого препарата в терапии на основе аверсивных реакций для лечения злоупотребления алкоголем. [16] [17] : 98–105 Эта работа включала небольшие клинические испытания с Олуфом Мартенсен-Ларсеном, врачом, который работал с алкоголиками. [16] Они публикуют свои работы, начиная с 1948 года. [16] [18]

Химики из Medicinalco обнаружили новую форму дисульфирама, пытаясь очистить партию, загрязненную медью. Оказалось, что эта форма обладает лучшими фармакологическими свойствами, и компания запатентовала ее и использовала эту форму для продукта, который был представлен как Антабус (позже англизированный Антабус). [16]

Эта работа привела к новому изучению метаболизма этанола у человека. Уже было известно, что этанол в основном метаболизируется в печени, причем сначала он превращается в ацетальдегид, а затем ацетальдегид в уксусную кислоту и двуокись углерода, но вовлеченные ферменты не были известны. К 1950 году работа привела к знанию , что этанол окисляется до ацетальдегида с помощью алкогольдегидрогеназы и ацетальдегида окисляется до уксусной кислоты с помощью альдегида дегидрогеназы (ALDH), и что дисульфиры работ ингибирования ALDH, что приводит к накоплению ацетальдегида, что и вызывает негативные эффекты в организме. [16]

Впервые препарат был продан на рынок Дании, и по состоянию на 2008 г. Дания была страной, где его чаще всего выписывали. Он был одобрен FDA в 1951 г. [16] [19] Позднее FDA одобрило другие препараты для лечения расстройства, связанного с употреблением алкоголя, а именно налтрексон в 1994 г. и акампросат в 2004 г. [16]

Рак [ править ]

Когда дисульфирам создает комплексы с металлами ( дитиокарбаматные комплексы), он является ингибитором протеасом, и по состоянию на 2016 год он изучался в экспериментах in vitro , на модельных животных и небольших клинических испытаниях в качестве возможного лечения метастазов в печень, метастатической меланомы, глиобластомы и других заболеваний. -мелкоклеточный рак легкого и рак простаты. [2] [20] Были проведены различные клинические испытания агентов, снижающих содержание меди.

ВИЧ [ править ]

Дисульфирам также был идентифицирован с помощью систематического высокопроизводительного скрининга как потенциальный агент, обращающий латентный период ВИЧ (LRA). [21] [22] Реактивация латентной ВИЧ-инфекции у пациентов является частью исследовательской стратегии, известной как «шокируй и убей», которая может уменьшить или устранить резервуар ВИЧ. [3] Недавние исследования фазы II повышения дозы у пациентов с ВИЧ, которые находятся под контролем антиретровирусной терапии , показали увеличение ассоциированной с клетками неспецифической РНК ВИЧ с увеличением воздействия дисульфирама и его метаболитов. [21] [23] Дисульфирам также исследуется в сочетании свориностат , еще один исследуемый агент, обращающий латентный период, для лечения ВИЧ. [24]

COVID-19 [ править ]

Было показано, что дисульфирам ингибирует папаин-подобные протеазы MERS-CoV и SARS-CoV . [25] Это было изучено в небольших безрезультатных ретроспективных наблюдательных исследований его влияние на COVID-19 симптомов [26] и в настоящее время в фазе 2 клинических испытаний. [27]

Безопасность труда [ править ]

Хотя Управление по охране труда (OSHA) в США не установило допустимый предел воздействия (PEL) для дисульфирама на рабочем месте, Национальный институт профессиональной безопасности и здоровья установил рекомендуемый предел воздействия (REL) 2 мг / кг. м 3 и рекомендовал рабочим избегать одновременного воздействия дибромида этилена . [28]

См. Также [ править ]

  • Temposil
  • Тирам

Ссылки [ править ]

  1. ^ а б «Антабус - дисулифрам таблетка» . DailyMed . Национальные институты здоровья. 23 мая 2016 года . Проверено 4 июля 2016 года .
  2. ^ а б Цзяо Y, Hannafon BN, Ding WQ (2016). «Противораковая активность дисульфирама: доказательства и механизмы». Противораковые средства в медицинской химии . 16 (11): 1378–1384. DOI : 10.2174 / 1871520615666160504095040 . PMID 27141876 . 
  3. ^ a b Расмуссен Т.А., Левин С.Р. (июль 2016 г.). «Шокирование ВИЧ из укрытия: где мы находимся с клиническими испытаниями агентов, обращающих латентный период?». Текущее мнение о ВИЧ и СПИДе . 11 (4): 394–401. DOI : 10,1097 / COH.0000000000000279 . PMID 26974532 . S2CID 25995091 .  
  4. ^ Стокса М, Abdijadid S (январь 2018). «Дисульфирам» . Стат Жемчуг . PMID 29083801 . 
  5. ^ «Официальная информация FDA о дисульфираме, побочные эффекты и использование» . Проверено 11 апреля 2011 .
  6. ^ Райт C, Мур RD (июнь 1990). «Лечение алкоголизма дисульфирамом». Американский журнал медицины . 88 (6): 647–55. DOI : 10.1016 / 0002-9343 (90) 90534-K . PMID 2189310 . 
  7. ^ «Побочные эффекты дисульфирама» . Drugs.com . Проверено 6 ноября 2010 года .
  8. ^ Корнфорд Э.М., Бокаш В.Д., Браун Л.Д., Крейн П.Д., Ольдендорф WH, Макиннис А.Дж. (июнь 1979 г.). «Быстрое распределение триптофола (3-индолэтанол) в головном мозге и других тканях» . Журнал клинических исследований . 63 (6): 1241–8. DOI : 10.1172 / JCI109419 . PMC 372073 . PMID 447842 .  
  9. ^ "Антабус (дисульфирам)" . netdoctor . 18 ноября 2013 . Проверено 28 апреля 2017 года .
  10. ^ Центр лечения наркозависимости (2009). Глава 3 - Дисульфирам . Управление по вопросам наркозависимости и психического здоровья (США).
  11. ^ Boukriche Y, Weisser I, Обер P, Masson C (сентябрь 2000). «Результаты МРТ в случае нейротоксичности, вызванной дисульфирамом с поздним началом». Журнал неврологии . 247 (9): 714–5. DOI : 10.1007 / s004150070119 . PMID 11081815 . S2CID 1982036 .  
  12. Перейти ↑ Watson CP, Ashby P, Bilbao JM (июль 1980 г.). «Дисульфирамовая невропатия» . Журнал Канадской медицинской ассоциации . 123 (2): 123–6. PMC 1704662 . PMID 6266628 .  
  13. ^ Poulsen HE, Ranek L, L Йоргенсен (февраль 1991). «Влияние дисульфирама на метаболизм ацетаминофена у человека». Xenobiotica; Судьба чужеродных соединений в биологических системах . 21 (2): 243–9. DOI : 10.3109 / 00498259109039466 . PMID 2058179 . 
  14. ↑ Loi CM, Day JD, Jue SG, Bush ED, Costello P, Dewey LV, Vestal RE (май 1989). «Дозозависимое ингибирование метаболизма теофиллина дисульфирамом у выздоравливающих алкоголиков». Клиническая фармакология и терапия . 45 (5): 476–86. DOI : 10.1038 / clpt.1989.61 . PMID 2721103 . 
  15. ^ Бич CA, Mays DC, Guiler RC, Jacober CH, Gerber N (март 1986). «Подавление выведения кофеина дисульфирамом у здоровых людей и выздоравливающих алкоголиков». Клиническая фармакология и терапия . 39 (3): 265–70. DOI : 10.1038 / clpt.1986.37 . PMID 3948467 . 
  16. ^ Б с д е е г ч я J Краг H (2008). «От дисульфирама к антабусу: изобретение лекарства» (PDF) . Вестник истории химии . 33 (2): 82–88.
  17. ^ а б Альтман Л.К. (1998). Кто идет первым ?: История экспериментов над собой в медицине . Калифорнийский университет Press. ISBN 9780520212817.
  18. ^ Хальд Дж, Джекобсен Е, Ларсен V (июль 1948). «Сенсибилизирующее действие тетраэтилтиурамдисульфида (антабуса) на этиловый спирт». Acta Pharmacologica et Toxicologica . 4 (3–4): 285–296. DOI : 10.1111 / j.1600-0773.1948.tb03350.x .
  19. ^ "NDA 007883" . FDA . Проверено 4 августа 2018 .
  20. ^ Cvek B, Dvorak Z (август 2008). «Значение ингибирования протеасом при раке. Может ли старый препарат, дисульфирам, иметь светлое будущее в качестве нового ингибитора протеасом?». Открытие наркотиков сегодня . 13 (15–16): 716–22. DOI : 10.1016 / j.drudis.2008.05.003 . PMID 18579431 . 
  21. ^ а б Ли С.А., Эллиотт Дж. Х., МакМахон Дж., Хартогенезис В., Бампус Н. Н., Лифсон Дж. Д. и др. (Март 2019 г.). «Популяционная фармакокинетика и фармакодинамика дисульфирама по индукции скрытой транскрипции ВИЧ-1 в испытании фазы IIb» . Клиническая фармакология и терапия . 105 (3): 692–702. DOI : 10.1002 / cpt.1220 . PMC 6379104 . PMID 30137649 .  
  22. ^ Xing S, Bullen CK, Shroff NS, Shan L, Yang HC, Manucci JL и др. (Июнь 2011 г.). «Дисульфирам реактивирует латентный ВИЧ-1 в модели первичных CD4 + Т-клеток, трансдуцированных Bcl-2, не вызывая глобальной активации Т-клеток» . Журнал вирусологии . 85 (12): 6060–4. DOI : 10,1128 / JVI.02033-10 . PMC 3126325 . PMID 21471244 .  
  23. ^ Рыцари HD (2017). «Критический обзор данных, касающихся обратного эффекта дисульфирама в отношении латентности ВИЧ, возможных объяснений его неспособности уменьшить размер скрытого резервуара in vivo и предостережений, связанных с его использованием на практике» . СПИД исследования и лечения . 2017 : 8239428. дои : 10,1155 / 2017/8239428 . PMC 5390639 . PMID 28465838 .  
  24. ^ «Обращение латентности комбинации с высокой дозой дисульфирама плюс вориностат у ВИЧ-инфицированных лиц, получающих АРТ - Просмотр полного текста - ClinicalTrials.gov» . Clinicaltrials.gov . Проверено 23 марта 2019 .
  25. ^ Лин MH, Моисей DC, Се CH, Cheng SC, Chen YH, Sun CY; и другие. (2018). «Дисульфирам может подавлять папаин-подобные протеазы коронавируса MERS и SARS различными способами» . Antiviral Res . 150 : 155–163. DOI : 10.1016 / j.antiviral.2017.12.015 . PMC 7113793 . PMID 29289665 .  CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  26. ^ Тамбурин S, Мантовани Е, Де Bernardis Е, Zipeto Д, Lugoboni Ж, Группо InterSERT ди Collaborazione Scientifica (СГИУ) (2021). «COVID-19 и связанные с ним симптомы у пациентов, принимающих дисульфирам от алкоголизма» . Intern Emerg Med . DOI : 10.1007 / s11739-021-02633-у . PMC 7814518 . PMID 33464469 .  CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  27. ^ «DISulfiram for COvid-19 (DISCO) Trial - Full Text View - ClinicalTrials.gov» . Clinicaltrials.gov . Источник 2021-02-04 .
  28. ^ Карманный справочник NIOSH по химической опасности. «# 0244» . Национальный институт охраны труда и здоровья (NIOSH).

Внешние ссылки [ править ]

  • «Дисульфирам» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • Токсичность, гриб - дисульфирамоподобные токсины в eMedicine
  • CDC - Карманный справочник NIOSH по химической опасности