Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Салиноспорамид А
Салиноспорамид A.svg
Имена
Предпочтительное название IUPAC
(1 R , 4 R , 5 S ) -4- (2-Хлорэтил) -1 - {( S ) - [(1 S ) -циклогекс-2-ен-1-ил] гидроксиметил} -5-метил-6 -окса-2-азабицикло [3.2.0] гептан-3,7-дион
Другие названия
Маризомиб; НПИ-0052
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
КЕГГ
UNII
  • InChI = 1S / C15H20ClNO4 / c1-14-10 (7-8-16) 12 (19) 17-15 (14,13 (20) 21-14) 11 (18) 9-5-3-2-4- 6-9 / h3,5,9-11,18H, 2,4,6-8H2,1H3, (H, 17,19) / t9-, 10 +, 11 +, 14 +, 15 + / m1 / s1 ☒N
    Ключ: NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N ☒N
  • InChI = 1 / C15H20ClNO4 / c1-14-10 (7-8-16) 12 (19) 17-15 (14,13 (20) 21-14) 11 (18) 9-5-3-2-4- 6-9 / h3,5,9-11,18H, 2,4,6-8H2,1H3, (H, 17,19) / t9-, 10 +, 11 +, 14 +, 15 + / m1 / s1
    Ключ: NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHBB
  • O = C1O [C @@] 3 (C) [C @ H] (C (= O) N [C @@] 13 [C @@ H] (O) [C @@ H] 2 ​​/ C = C \ CCC2) CCCl
  • C [C @] 13OC (= O) C3 (NC (= O) [C @@ H] 1CCCl) [C @@ H] (O) C2 / C = C \ CCC2
Характеристики
C 15 H 20 ClNO 4
Молярная масса313,781 г / моль
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?)проверятьY☒N
Ссылки на инфобоксы

Салиноспорамид А ( маризомиб ) - мощный ингибитор протеасом, который изучается как потенциальное противоопухолевое средство . Он вступил в фазу I клинических испытаний лечения множественной миеломы на людях всего через три года после его открытия в 2003 году. [1] [2] Этот морской натуральный продукт производится облигатными морскими бактериями Salinispora tropica и Salinispora arenicola , которые обнаружены в океанические отложения . Салиноспорамид А принадлежит к семейству соединений, известных под общим названием салиноспорамиды , которые содержат густо функционализированный гамма-лактам-бета-лактон.бициклическое ядро .

История [ править ]

Салиноспорамид А был обнаружен Уильямом Феникалом и Полом Йенсеном из Института океанографии Скриппса в Ла-Хойя, Калифорния. При предварительном скрининге высокий процент органических экстрактов культивируемых штаммов Salinispora обладал антибиотической и противораковой активностью, что позволяет предположить, что эти бактерии являются отличным источником для открытия лекарств. Штамм Salinispora CNB-392 был выделен из подвергнутого термообработке образца морских отложений, и фракционирование сырого экстракта под контролем цитотоксичности привело к выделению салиноспорамида A. Хотя салиноспорамид A имеет идентичную бициклическую кольцевую структуру с омуралидом , он обладает уникальной функциональностью. Салиноспорамид A продемонстрировал сильную цитотоксичность in vitro в отношении HCT-116.карцинома толстой кишки человека со значением IC50 11 нг / мл. Это соединение также показало сильную и высокоселективную активность в панели NCI с 60 клеточными линиями со средним значением GI50 (концентрация, необходимая для достижения 50% -ного ингибирования роста) менее 10 нМ и более чем 4 log разницы ЛК50 между резистентными и чувствительные клеточные линии. Наибольшая эффективность наблюдалась против немелкоклеточного рака легкого NCI-H226, опухоли головного мозга SF-539 , меланомы SK-MEL-28 и меланомы MDA-MB-435 (ранее ошибочно классифицированной как рак груди [3])), все со значениями LC50 менее 10 нМ. Салиноспорамид А был протестирован на предмет его влияния на функцию протеасом из-за его структурной связи с омуралидом. При тестировании на очищенной протеасоме 20S салиноспорамид A ингибировал протеасомную химотрипсиноподобную протеолитическую активность со значением IC50 1,3 нМ. [4] Это соединение примерно в 35 раз более эффективно, чем омуралид, который был протестирован в качестве положительного контроля в том же анализе. Таким образом, уникальная функционализация основной бициклической кольцевой структуры салиноспорамида А, по-видимому, привела к образованию молекулы, которая является значительно более мощным ингибитором протеасом, чем омуралид. [1]

Механизм действия [ править ]

Салиноспорамид А ингибирует активность протеасомы путем ковалентной модификации остатков треонина в активном центре протеасомы 20S. [ необходима цитата ]

Биосинтез [ править ]

Строительные блоки салиноспорамидов A и B
Предлагаемый биосинтез небелковой аминокислоты бета-гидроксициклогекс-2'-ениланина (3) (R = H или S ~ PCP) через шунт в пути биосинтеза фенилаланина
Биосинтез

Первоначально предполагалось, что салиноспорамид B был биосинтетическим предшественником салиноспорамида A из-за их структурного сходства.

Считалось, что галогенирование неактивированной метильной группы катализируется негемовой галогеназой железа. [5] [6] Недавние исследования с использованием экспериментов по кормлению с 13 C- меткой выявили различные биосинтетические источники салиноспорамидов A и B. [5] [7]

Хотя они разделяют предшественники биосинтеза ацетат и предполагаемый β-гидроксициклогекс-2'-енилаланин ( 3 ), они различаются по происхождению четырехуглеродного строительного блока, что приводит к их структурным различиям, связанным с атомом галогена . Путь гибридной поликетидсинтазы- ненрибосомальной пептид-синтетазы (PKS-NRPS), скорее всего, является биосинтетическим механизмом, в котором ацетил-КоА и производный бутирата этилмалонил-КоА конденсируются с образованием β-кетотиоэфира ( 4 ), который затем вступает в реакцию с ( 3 ) для создания линейного предшественника ( 5 ).

Полный синтез [ править ]

О первом стереоселективном синтезе сообщили Rajender Reddy Leleti и EJCorey. [8] Позже было сообщено о нескольких путях полного синтеза салиноспорамида А. [8] [9] [10] [11]

Клиническое исследование [ править ]

Исследования in vitro с использованием очищенных протеасом 20S показали, что салиноспорамид A имеет более низкую EC50 для трипсиноподобной (TL) активности, чем бортезомиб . Исследования на животных моделях in vivo показывают заметное ингибирование активности TL в ответ на салиноспорамид А, тогда как бортезомиб усиливает активность протеасомы TL.

Первоначальные результаты ранних клинических испытаний салиноспорамида А у пациентов с рецидивирующей / рефрактерной множественной миеломой были представлены на ежегодном собрании Американского общества гематологов в 2011 году . [12] Дальнейшие ранние испытания препарата при ряде различных видов рака продолжаются. [13]

См. Также [ править ]

  • Салиноспорамид B

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Feling RH; Бьюкенен ГО; Mincer TJ; Кауфман CA; Дженсен PR; Феникал W (2003). «Салиноспорамид А: высокоцитотоксический ингибитор протеасом из нового микробного источника, морская бактерия нового рода salinospora» . Энгью. Chem. Int. Эд. Англ . 42 (3): 355–7. DOI : 10.1002 / anie.200390115 . PMID  12548698 .
  2. ^ Чаухан Д., Кэтли Л., Ли Г. и др. (2005). «Новый орально активный ингибитор протеасом вызывает апоптоз в клетках множественной миеломы с механизмами, отличными от бортезомиба». Раковая клетка . 8 (5): 407–19. DOI : 10.1016 / j.ccr.2005.10.013 . PMID 16286248 . 
  3. ^ «MDA-MB-435 и его производное MDA-N - это линии клеток меланомы, а не линии клеток рака груди» . Программа развивающей терапии . Национальный институт рака . 8 мая 2015 . Проверено 6 января 2018 .
  4. ^ К. Ллойд, С. Глейзер, Б. Миллер, Nereus Pharmaceuticals Inc.
  5. ^ a b Пиво LL; Мур Б.С. (2007). «Биосинтетическая конвергенция салиноспорамидов А и В в морском актиномицете Salinispora tropica». Орг. Lett . 9 (5): 845–8. DOI : 10.1021 / ol063102o . PMID 17274624 . 
  6. ^ Vaillancourt FH; Yeh E; Фосбург Д.А.; Гарно-Цодикова С ; Уолш CT (2006). «Природный инвентарь катализаторов галогенирования: преобладают окислительные стратегии». Chem. Ред . 106 (8): 3364–78. DOI : 10.1021 / cr050313i . PMID 16895332 . 
  7. ^ Tsueng G; МакАртур К.А.; Potts BC; Лам К.С. (2007). «Уникальные паттерны включения масляной кислоты в салиноспорамиды A и B демонстрируют различное биосинтетическое происхождение». Прикладная микробиология и биотехнология . 75 (5): 999–1005. DOI : 10.1007 / s00253-007-0899-7 . PMID 17340108 . S2CID 8992755 .  
  8. ^ а б Редди LR; Сараванан П; Кори EJ (2004). «Простой стереоконтролируемый синтез салиноспорамида А». Варенье. Chem. Soc . 126 (20): 6230–1. DOI : 10.1021 / ja048613p . PMID 15149210 . 
  9. ^ Линг Т; Macherla VR; Manam RR; МакАртур К.А.; Поттс BC (2007). «Энантиоселективный полный синтез (-) - салиноспорамида А (NPI-0052)». Орг. Lett . 9 (12): 2289–92. DOI : 10.1021 / ol0706051 . PMID 17497868 . 
  10. ^ Ma G; Nguyen H; Ромо Д (2007). «Краткий полный синтез (±) -салиноспорамида A, (±) -циннабарамида A и производных посредством процесса бисциклизации: последствия для биосинтетического пути?» . Орг. Lett . 9 (11): 2143–6. DOI : 10.1021 / ol070616u . PMC 2518687 . PMID 17477539 .  
  11. ^ Эндо А; Данишефский С.Ю. (2005). «Полный синтез салиноспорамида А». Варенье. Chem. Soc . 127 (23): 8298–9. DOI : 10.1021 / ja0522783 . PMID 15941259 . 
  12. ^ «Маризомиб может быть эффективным при рецидивирующей / рефрактерной множественной миеломе (ASH 2011)» . Миеломный маяк. 2012-01-23 . Проверено 10 июня 2012 .
  13. ^ ClinicalTrials.gov: Маризомиб

Внешние ссылки [ править ]

  • СМИ, связанные с салиноспорамидами, на Викискладе?