Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Нелфинавир
Нелфинавир structure.svg
Нелфинавир мяч-и-клюшка.png
Клинические данные
Торговые наименованияВирасепт
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa697034
Данные лицензии
Пути
администрирования		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
БиодоступностьНеуверенный; увеличивается при приеме с едой [1]
Связывание с белками> 98%
МетаболизмПечень по CYP, включая CYP3A4 и CYP2C19
Ликвидация Период полураспада3,5–5 часов
Экскрециякал (87%), моча (1-2%)
Идентификаторы
  • (3 S , 4a S , 8a S ) - N-трет- бутил-2 - [(2 R , 3 R ) -2-гидрокси-3 - [(3-гидрокси-2-метилфенил) формамидо] -4- ( фенилсульфанил) бутил] -декагидроизохинолин-3-карбоксамид
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
NIAID ChemDB
Панель управления CompTox ( EPA )
  • DTXSID5035080
Химические и физические данные
ФормулаC 32 H 45 N 3 O 4 S
Молярная масса567,79  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Температура плавления349,94 ° С (661,89 ° F)
Улыбки
  • O = C (c1cccc (O) c1C) N [C @@ H] (CSc2ccccc2) [C @ H] (O) CN4 [C @ H] (C (= O) NC (C) (C) C) C [C @@ H] 3CCCC [C @@ H] 3C4
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C32H45N3O4S / c1-21-25 (15-10-16-28 (21) 36) 30 (38) 33-26 (20-40-24-13-6-5-7-14-24) 29 (37) 19-35-18-23-12-9-8-11-22 (23) 17-27 (35) 31 (39) 34-32 (2,3) 4 / h5-7,10, 13-16,22-23,26-27,29,36-37H, 8-9,11-12,17-20H2,1-4H3, (H, 33,38) (H, 34,39) / t22 -, 23 +, 26-, 27-, 29 + / m0 / с1 проверитьY
  • Ключ: QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N проверитьY
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Нелфинавир ( NFV ; торговая марка Вирасепт ) - антиретровирусный препарат, используемый для лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Нелфинавир относится к классу препаратов, известных как ингибиторы протеазы (ИП), и, как и другие ИП, почти всегда используется в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. Было показано, что нелфинавир лечит коронавирус SARS и проходит испытания для лечения COVID-19.

Нельфинавир является устно биодоступной вирус иммунодефицита человека ВИЧ-1 протеазы ингибитора (Ki = 2 нМ) и широко назначают в комбинации с ВИЧ ингибиторов обратной транскриптазы для лечения ВИЧ - инфекции. [2]

Он был запатентован в 1992 г. и одобрен для медицинского применения в 1997 г. [3]

Токсичность [ править ]

Общие (> 1%) побочные эффекты включают инсулинорезистентность , гипергликемию и липодистрофию . [4]

Нелфинавир может вызывать ряд побочных эффектов. Метеоризм, диарея или боль в животе являются обычными явлениями (т.е. испытывают более одного пациента из ста). Усталость, мочеиспускание, сыпь , язвы во рту или гепатит - менее частые эффекты (от одного из тысячи до одного из ста пациентов). Почечнокаменная болезнь , артралгия , лейкопения , панкреатит или аллергические реакции могут возникать, но встречаются редко (менее чем у одного пациента из тысячи).

Другая биоактивность [ править ]

Антивирусное [ править ]

Нелфинавир подавляет созревание и экспорт вируса простого герпеса 1 [5] и вируса саркомы Капоши. [6]

Потенциальная противораковая активность [ править ]

С 2009 года нелфинавир исследуется на предмет потенциального использования в качестве противоракового средства. [7] При применении к раковым клеткам в культуре ( in vitro ) он может подавлять рост различных типов рака и вызывать гибель клеток ( апоптоз ). [8] Когда нелфинавир давали лабораторным мышам с опухолями простаты или мозга, он мог подавить рост опухоли у этих животных. [9] [10] На клеточном уровне нелфинавир оказывает множество эффектов, подавляя рост рака; Двумя основными из них являются ингибирование сигнального пути Akt / PKB и активация стресса эндоплазматического ретикулума с последующимразвернутый белковый ответ . [11]

В Соединенных Штатах Америки проводится (или уже завершено) около трех десятков клинических испытаний, чтобы определить, эффективен ли нелфинавир в качестве терапевтического средства против рака у людей. [12] В некоторых из этих исследований нелфинавир используется отдельно в виде монотерапии, тогда как в других он используется в сочетании с другими методами лечения рака, такими как хорошо зарекомендовавшие себя химиотерапевтические средства или лучевая терапия .

По состоянию на апрель 2016 года клинических испытаний третьей фазы рака не зарегистрировано. [13]

Антивирулентная активность [ править ]

Было обнаружено, что нелфинавир и простые производные ингибируют выработку фактора вирулентности стрептолизина S , цитолизина, продуцируемого патогеном человека Streptococcus pyogenes . [14] Нелфинавир и эти родственные молекулы не проявляли обнаруживаемой антибиотической активности, но также подавляли выработку других биологически активных молекул, включая плантазолицин (антибиотик), листериолизин S (цитолизин) и клостридиолизин S (цитолизин), другими бактериями . [14]

Взаимодействия [ править ]

Профиль взаимодействия нелфинавира аналогичен профилю взаимодействия других ингибиторов протеазы . Большинство взаимодействий происходит на уровне изоферментов цитохрома P450 3A4 и CYP2C19 , с помощью которых метаболизируется нелфинавир.

Фармакология [ править ]

Нелфинавир следует принимать во время еды. Прием препарата во время еды снижает риск возникновения диареи как побочного эффекта.

Механизм действия [ править ]

Нелфинавир - ингибитор протеазы : он подавляет протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Протеаза ВИЧ - это протеаза аспартата, которая расщепляет молекулы вирусного белка на более мелкие фрагменты, и она жизненно важна как для репликации вируса внутри клетки, так и для высвобождения зрелых вирусных частиц из инфицированной клетки. Нелфинавир - конкурентный ингибитор [4](2 нМ), который предназначен для прочного связывания и не расщепляется из-за присутствия гидроксильной группы в отличие от кетогруппы в миметике среднего аминокислотного остатка, который в противном случае был бы S-фенилцистеином. Все ингибиторы протеазы связываются с протеазой, точный способ связывания определяет, как молекула ингибирует протеазу. Способ связывания нелфинавира с ферментом может быть достаточно уникальным, чтобы снизить перекрестную резистентность [ требуется уточнение ] между ним и другими ИП. Кроме того, не все ИП ингибируют протеазы как ВИЧ-1, так и ВИЧ-2.

История [ править ]

Нелфинавир был разработан Agouron Pharmaceuticals в рамках совместного предприятия с Eli Lilly and Company. [15] Agouron Pharmaceuticals была приобретена Warner Lambert в 1999 году и в настоящее время является дочерней компанией Pfizer. В Европе он продается компанией Hoffman-La Roche, а в других странах - компанией ViiV Healthcare .

Пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрила его для терапевтического использования 14 марта 1997 года [ править ] Это двенадцатый [ править ] одобрил антиретровирусная. Первоначальный запуск продукта оказался крупнейшим ( необходима цитата ) «запуском биотехнологий» в истории фармацевтической промышленности, в результате чего объем продаж за первый год превысил 335 миллионов долларов США. [ Править ] Agouron в патент на препарат истек в 2014 году.

6 июня 2007 года Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения и Европейское агентство по лекарственным средствам [16] выпустили предупреждение с просьбой отозвать любое лекарство, находящееся в обращении, поскольку некоторые партии могли быть загрязнены потенциально вызывающими рак химическими веществами. .

Синтез [ править ]

Синтез нелфинавира: [17]

См. Также [ править ]

  • Кремофор EL
  • касторовое масло
  • Саквинавир (тот же пергидроизохинолиновый стержень).

Ссылки [ править ]

  1. ^ «Вирасепт (мезилат нелфинавира) в таблетках и пероральном порошке для перорального применения. Полная информация по назначению» (PDF) . Компания ViiV Healthcare. Парк Исследований Треугольника, NC 27709 . Проверено 23 ноября 2015 года .
  2. ^ Zhang KE, Wu E, Patick AK, et al. (Апрель 2001 г.). «Циркулирующие метаболиты нелфинавира, ингибитора протеазы вируса иммунодефицита человека в организме человека: структурная идентификация, уровни в плазме и противовирусная активность» . Антимикробный. Агенты Chemother . 45 (4): 1086–93. DOI : 10,1128 / AAC.45.4.1086-1093.2001 . PMC 90428 . PMID 11257019 .  
  3. ^ Фишер, Джнос; Ганеллин, К. Робин (2006). Открытие лекарств на основе аналогов . Джон Вили и сыновья. п. 510. ISBN 9783527607495.
  4. ^ a b Shim, JS; Лю, JO (2014). «Последние достижения в репозиционировании лекарств для открытия новых противораковых препаратов» . Int. J. Biol. Sci . 10 (7): 654–63. DOI : 10.7150 / ijbs.9224 . PMC 4081601 . PMID 25013375 .  
  5. ^ Амбиндер, Ричард Ф .; Деннис, Филипп А .; Гибсон, Уэйд; Ширли, Кортни М .; Desai, Prashant J .; Калу, Нене Н. (15 мая 2014 г.). «Нелфинавир ингибирует созревание и экспорт вируса простого герпеса 1» . Журнал вирусологии . 88 (10): 5455–5461. DOI : 10,1128 / JVI.03790-13 . PMC 4019105 . PMID 24574416 - через jvi.asm.org.  
  6. ^ Виейра, Джеффри; Лагунов, Майкл; Каспер, Кори; Кори, Лоуренс; Geballe, Adam P .; Грей, Мэтью; Гачелет, Элиора; Икома, Минако; Карлссон, Жаклин; Гантт, Сорен (1 июня 2011 г.). "Ингибитор протеазы ВИЧ Нелфинавир ингибирует репликацию герпесвируса, ассоциированного с саркомой Капоши, in vitro" . Противомикробные препараты и химиотерапия . 55 (6): 2696–2703. DOI : 10,1128 / AAC.01295-10 . PMC 3101462 . PMID 21402841 - через aac.asm.org.  
  7. ^ Chow WA, Jiang C, Гуань M (2009). «Препараты против ВИЧ для лечения рака: назад в будущее?». Ланцет Онкол . 10 (1): 61–71. DOI : 10.1016 / S1470-2045 (08) 70334-6 . PMID 19111246 . 
  8. ^ Джиллс, JJ; Лопикколо, Дж; Цурутани, Дж; Сапожник, RH; Best, CJM; Abu-Asab, MS; Borojerdi, J; Warfel, NA; и другие. (Сентябрь 2007 г.). «Нелфинавир, ведущий ингибитор протеазы ВИЧ, представляет собой противораковое средство широкого спектра действия, которое вызывает стресс эндоплазматического ретикулума, аутофагию и апоптоз in vitro и in vivo» . Клинические исследования рака . 13 (17): 5183–94. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-07-0161 . PMID 17785575 . 
  9. ^ Pyrko P, Kardosh A, Ван W, Сюн W, Schönthal AH, Chen TC (2007). «Ингибиторы протеазы ВИЧ-1 нелфинавир и атазанавир вызывают смерть от злокачественной глиомы, вызывая стресс эндоплазматического ретикулума» . Исследования рака . 67 (22): 10920–8. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-0796 . PMID 18006837 . 
  10. ^ Ян, Y; Икезоэ, Т; Такеучи, Т; Адачи, Й; Оцуки, Y; Такеучи, S; Кёффлер, HP; Тагучи, Х (июль 2005 г.). «Ингибитор протеазы ВИЧ-1 вызывает остановку роста и апоптоз клеток LNCaP рака предстательной железы человека in vitro и in vivo в сочетании с блокадой андрогенного рецептора STAT3 и передачи сигналов AKT» . Наука о раке . 96 (7): 425–33. DOI : 10.1111 / j.1349-7006.2005.00063.x . PMID 16053514 . S2CID 44702882 .  
  11. ^ Koltai Т. (2015). «Нелфинавир и другие ингибиторы протеазы при раке: механизмы, участвующие в противоопухолевой активности» . F1000Res . 4 (2): 9. DOI : 10,12688 / f1000research.5827.2 . PMC 4457118 . PMID 26097685 .  
  12. ^ «Поиск: рак нелфинавира - Список результатов - ClinicalTrials.gov» . Clinicaltrials.gov .
  13. ^ «Поиск: Нелфинавир - Фаза 3 - Список результатов - ClinicalTrials.gov» . Clinicaltrials.gov .
  14. ^ а б Максон Т., Дин CD, Моллой Э.М., Кокс CL, Маркли А.Л., Ли С.В., Митчелл Д.А. (2015). «Ингибиторы протеазы ВИЧ блокируют выработку стрептолизина S» . ACS Химическая биология . 10 (5): 1217–26. DOI : 10.1021 / cb500843r . PMC 4574628 . PMID 25668590 .  
  15. ^ Kaldor SW, Kalish VJ, et al. (1997). «Вирасепт (мезилат нелфинавира, AG1343): мощный пероральный биодоступный ингибитор протеазы ВИЧ-1». Журнал медицинской химии . 40 (24): 3979–3985. DOI : 10.1021 / jm9704098 . PMID 9397180 . 
  16. ^ Пресс - релиз от Европейского агентства по лекарственным средствам относительно возможного генотоксичен этила мезилат загрязнение
  17. ↑ Наркотики будущего, том 22, выпуск 4, апрель 1997 г .; Нелфинавир мезилат. Противовирусное средство от СПИДа, ингибитор протеазы ВИЧ-1. X. Rabasseda, AM Martel, J. Castañer.

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Пай, В.Б .; Нахата, MC (март 1999 г.). «Нелфинавир мезилат: ингибитор протеазы». Летопись фармакотерапии . 33 (3): 325–39. DOI : 10,1345 / aph.18089 . PMID  10200859 . S2CID  24066955 .
  • Бардсли-Эллиот, А; Плоскер, Г.Л. (март 2000 г.). «Нелфинавир: обновленная информация о его применении при ВИЧ-инфекции». Наркотики . 59 (3): 581–620. DOI : 10.2165 / 00003495-200059030-00014 . PMID  10776836 .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Нелфинавир» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.