Боцепревир

Боцепревир
Клинические данные

Торговые наименования	Виктрелис
AHFS / Drugs.com	Информация о лекарствах для потребителей
MedlinePlus	a611039
Данные лицензии	EU EMA : по INN FDA США : боцепревир
Пути администрирования	Устный
Код УВД	J05AP03 ( ВОЗ )
Легальное положение
Легальное положение	США : только ℞
Фармакокинетические данные
Связывание с белками	75% ^[1]
Ликвидация Период полураспада	3,4 часа ^[1]
Идентификаторы
Название ИЮПАК (1 R , 5 S ) - N - [3-амино-1- (циклобутилметил) -2,3-диоксопропил] -3- [2 ( S ) - [[[(1,1-диметилэтил) амино] карбонил] амино] -3,3-диметил-1-оксобутил] -6,6-диметил-3-азабицикло [3.1.0] гексан-2 ( S ) -карбоксамид
Количество CAS	394730-60-0^Y
PubChem CID	10324367
IUPHAR / BPS	7876
DrugBank	DB08873^N
ChemSpider	8499830^Y
UNII	89BT58KELH
КЕГГ	D08876^N
ЧЭМБЛ	ChEMBL218394^Y
NIAID ChemDB	398493
CompTox Dashboard ( EPA )	DTXSID30960103
ECHA InfoCard	100.226.246
Химические и физические данные
Формула	C ₂₇H ₄₅N ₅O ₅
Молярная масса	519,687 г · моль ^-1
3D модель ( JSmol )	Интерактивное изображение
Улыбки O = C (N3 [C @ H] (C (= O) NC (C (= O) C (= O) N) CC1CCC1) [C @ H] 2C (C) ([C @ H] 2C3) C ) [C @@ H] (NC (= O) NC (C) (C) C) C (C) (C) C
ИнЧИ InChI = 1S / C27H45N5O5 / c1-25 (2,3) 20 (30-24 (37) 31-26 (4,5) 6) 23 (36) 32-13-15-17 (27 (15,7) 8) 18 (32) 22 (35) 29-16 (19 (33) 21 (28) 34) 12-14-10-9-11-14 / h14-18,20H, 9-13H2,1-8H3, (H2,28,34) (H, 29,35) (H2,30,31,37) / t15-, 16?, 17-, 18-, 20 + / m0 / s1^Y Ключ: LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N^Y
^NY (что это?) (проверить)

Боцепревир ( МНН , торговое название Victrelis ) представляет собой ингибитор протеазы, используемый для лечения гепатита, вызванного вирусом гепатита С (HCV) генотипа 1. ^[2]^[3] Он связывается с активным сайтом неструктурного белка 3 HCV . ^[4]

Первоначально она была разработана Schering-Plough , ^[5] затем Merck после того , как приобрела Schering в 2009 году был одобрен FDA в мае 2011 года ^[6] В январе 2015, Merck объявила , что они будут добровольно снятия Victrelis из рынка из-за подавляющего превосходства новых противовирусных агентов прямого действия, таких как ледипасвир / софосбувир . ^[7]

Клинические испытания [ править ]

SPRINT-1 испытание [ править ]

Исследование SPRINT-1 представляло собой исследование второй фазы боцепревира у трудно поддающихся лечению пациентов с генотипом 1 ВГС ^[5]. Результаты исследования были объявлены на 44-м ежегодном собрании Европейской ассоциации по изучению печени в Копенгагене. Апрель 2009 г. При использовании в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b и рибавирином боцепревир приводил к значительно более высоким показателям устойчивого вирусного ответа (УВО) у наиболее трудно поддающихся лечению пациентов с генотипом 1.

В исследовании II фазы сравнивались три различных режима: четыре недели пегинтерферона альфа-2b (1,5 мкг / кг один раз в неделю) плюс рибавирин (от 800 до 1400 мг в день в зависимости от веса пациента) с последующим боцепревиром (дополнительно 800 мг три раза в день). к пегинтерферону и рибавирину) на 24 недели или 44 недели; боцепревир в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b плюс рибавирин, как указано выше, в течение 28 или 48 недель (тройная терапия); и пегинтерферон альфа-2b плюс рибавирин в низких дозах (от 400 до 1000 мг / день) и боцепревир в течение 48 недель.

Пациенты, включенные в исследование SPRINT-1, были одними из наиболее трудно поддающихся лечению, и это были исключительно пациенты с генотипом 1. (Все пациенты были наивными). Кроме того, у многих пациентов были другие тяжелые для лечения показатели, включая цирроз (6–9%), высокая вирусная нагрузка (90%) и афроамериканское происхождение (14–17%). УВО 75% через 24 недели после прекращения терапии был достигнут в группе, получавшей в течение 48 недель предварительную четырехнедельную терапию пегинтерфероном альфа-2b плюс рибавирин с последующим добавлением боцепривира. Это означает почти двукратное увеличение частоты УВО по сравнению со стандартной терапией без боцепревира в этой группе.

Анемия была наиболее частым нежелательным явлением. Это произошло у половины пациентов, получавших боцепревир, и примерно у трети пациентов, принимавших пегинтерферон альфа-2b плюс рибавирин в стандартной дозе.

Ведущим исследователем исследования был доктор Пол Кво, адъюнкт-профессор медицины Школы медицины Университета Индианы в Индианаполисе, штат Индиана, США.^[8]

СПРИНТ-2 испытание [ править ]

Исследование SPRINT-2 ^[9] было двойным слепым исследованием, в котором взрослых с нелеченым вирусом гепатита С генотипа 1 случайным образом распределяли в одну из трех групп. Каждая группа получала месячный курс пегинтерферона альфа-2b и рибавирина.прежде чем быть рандомизированным в одну из трех рук. Первая группа получала плацебо плюс пегинтерферон-рибавирин в течение 44 недель, вторая группа получала боцепревир плюс пегинтерферон-рибавирин в течение 24 недель, а те, у кого был обнаружен уровень РНК ВГС между 8 и 24 неделями, получали плацебо плюс пегинтерферон-рибавирин в течение дополнительных 20 недель. , а третья группа получала боцепревир плюс пегинтерферон-рибавирин в течение 44 недель. Чернокожие пациенты и не чернокожие пациенты включались и анализировались отдельно, поскольку было показано, что чернокожие пациенты хуже реагируют на противовирусную терапию пегинтерфероном и рибавирином, чем не чернокожие. ^[10] Всего в исследовании приняли участие 938 негров и 159 чернокожих пациентов.

На 44 неделе в когорте не чернокожих 40% устойчивый вирусологический ответ (125 из 311 пациентов) произошел в группе плацебо, 67% ответ (211 из 316 пациентов) в группе боцепревира, ориентированный на ответ, и 68% ответ. (214 из 311 пациентов) в группе фиксированной продолжительности терапии. Важные побочные эффекты включали анемию и дисгевзию (нарушение вкусовых ощущений).

RESPOND-2 испытание [ править ]

В исследовании RESPOND-2 ^[11] изучались пациенты с хроническим гепатитом C генотипа 1, у которых не было устойчивого ответа на терапию пегинтерфероном-рибавирином. Все пациенты в течение месяца получали пегинтерферон альфа-2b и рибавирин, а затем были рандомизированы в одну из трех групп. Первая группа получала плацебо плюс пегинтерферон-рибавирин в течение 44 недель. Вторая группа получала боцепревир плюс пегинтерферон-рибавирин в течение 32 недель, а пациенты с определяемым уровнем РНК HCV на 8 неделе получали пегинтерферон-рибавирин и плацебо еще в течение 12 недель. Третья группа получала боцепревир и пегинтерферон-рибавирин в течение 44 недель.

В ходе судебного разбирательства лечились четыреста три человека. На 44 неделе в контрольной группе была более низкая частота устойчивого вирусологического ответа (21%), чем в любой из групп, получавших боцепревир - 59% устойчивый вирусный ответ для группы с терапией, ориентированной на ответ, и 66% ответа для группы с фиксированной длительность терапии.

См. Также [ править ]

Телапревир , аналогичное средство для лечения гепатита С

Ссылки [ править ]

^ а б Кисер Дж. Дж., Бертон Дж. Р., Андерсон П. Л., Эверсон Г. Т. (май 2012 г.). «Обзор и управление лекарственными взаимодействиями с боцепревиром и телапревиром» . Гепатология . 55 (5): 1620–8. DOI : 10.1002 / hep.25653 . PMC 3345276 . PMID 22331658 .
^ Degertekin B, Lok AS (май 2008). «Обновленная информация о вирусных гепатитах: 2007 г.». Curr. Мнение. Гастроэнтерол . 24 (3): 306–11. DOI : 10.1097 / MOG.0b013e3282f70285 . PMID 18408458 . S2CID 43762307 .
^ Njoroge FG, Chen KX, Shih NY, Piwinski JJ (январь 2008). «Проблемы в открытии современных лекарств: тематическое исследование боцепревира, ингибитора протеазы ВГС для лечения вирусной инфекции гепатита С». Соотв. Chem. Res . 41 (1): 50–9. DOI : 10.1021 / ar700109k . PMID 18193821 . S2CID 2629035 .
^ «Боцепревир - Противовирусные препараты FDA» (PDF) . FDA . FDA. Апрель 2011 . Проверено 1 апреля 2014 года .
^ a b «Промежуточные результаты исследования фазы II боцепревира у наивных пациентов с гепатитом С, получавших лечение генотипа 1, представлены на EASL - Forbes.com» . Forbes.com (пресс-релиз). Архивировано из оригинала на 2011-05-15 . Проверено 19 мая 2008 .
^ «FDA одобряет VICTRELIS ™ (боцепревир) компании Merck, первый в своем классе ингибитор протеазы вируса гепатита C (ВГС)» (пресс-релиз). Merck & Co. Архивировано из оригинала на 2011-05-15 . Проверено 14 мая 2011 .
^ Paul J Bader, Тф (январь 2015). «Мерк добровольно прекращает прием препарата Виктрелис® (боцепревир) в капсулах по 200 мг» (PDF) . Письмо к. Merck & Co., Inc . Проверено 8 мая 2016 .
^ "Архивная копия" . Архивировано из оригинала на 2009-05-11 . Проверено 28 мая 2009 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )
^ Poordad, F; и другие. (Март 2011 г.). «Боцепревир для нелеченой хронической инфекции HCV генотипа 1» . N Engl J Med . 364 (13): 1195–206. DOI : 10.1056 / NEJMoa1010494 . PMC 3766849 . PMID 21449783 .
Перейти ↑ Jensen, D (март 2011 г.). «Начинается новая эра терапии гепатита С». N Engl J Med . 364 (13): 1272–1273. DOI : 10.1056 / NEJMe1100829 . PMID 21449791 . S2CID 9589704 .
^ Бэкон, B; и другие. (Март 2011 г.). «Боцепревир от ранее пролеченной хронической инфекции HCV генотипа 1» . N Engl J Med . 364 (13): 1207–17. DOI : 10.1056 / NEJMoa1009482 . PMC 3153125 . PMID 21449784 .

[PMC3345276-1] а б Кисер Дж. Дж., Бертон Дж. Р., Андерсон П. Л., Эверсон Г. Т. (май 2012 г.). «Обзор и управление лекарственными взаимодействиями с боцепревиром и телапревиром» . Гепатология . 55 (5): 1620–8. DOI : 10.1002 / hep.25653 . PMC 3345276 . PMID 22331658 .

[pmid18408458-2] Degertekin B, Lok AS (май 2008). «Обновленная информация о вирусных гепатитах: 2007 г.». Curr. Мнение. Гастроэнтерол . 24 (3): 306–11. DOI : 10.1097 / MOG.0b013e3282f70285 . PMID 18408458 . S2CID 43762307 .

[pmid18193821-3] Njoroge FG, Chen KX, Shih NY, Piwinski JJ (январь 2008). «Проблемы в открытии современных лекарств: тематическое исследование боцепревира, ингибитора протеазы ВГС для лечения вирусной инфекции гепатита С». Соотв. Chem. Res . 41 (1): 50–9. DOI : 10.1021 / ar700109k . PMID 18193821 . S2CID 2629035 .

[4] «Боцепревир - Противовирусные препараты FDA» (PDF) . FDA . FDA. Апрель 2011 . Проверено 1 апреля 2014 года .

[PhaseII-5] «Промежуточные результаты исследования фазы II боцепревира у наивных пациентов с гепатитом С, получавших лечение генотипа 1, представлены на EASL - Forbes.com» . Forbes.com (пресс-релиз). Архивировано из оригинала на 2011-05-15 . Проверено 19 мая 2008 .

[6] «FDA одобряет VICTRELIS ™ (боцепревир) компании Merck, первый в своем классе ингибитор протеазы вируса гепатита C (ВГС)» (пресс-релиз). Merck & Co. Архивировано из оригинала на 2011-05-15 . Проверено 14 мая 2011 .

[Victrelis®_Market_Withdraw-7] Paul J Bader, Тф (январь 2015). «Мерк добровольно прекращает прием препарата Виктрелис® (боцепревир) в капсулах по 200 мг» (PDF) . Письмо к. Merck & Co., Inc . Проверено 8 мая 2016 .

[8] "Архивная копия" . Архивировано из оригинала на 2009-05-11 . Проверено 28 мая 2009 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )

[SPRINT2-9] Poordad, F; и другие. (Март 2011 г.). «Боцепревир для нелеченой хронической инфекции HCV генотипа 1» . N Engl J Med . 364 (13): 1195–206. DOI : 10.1056 / NEJMoa1010494 . PMC 3766849 . PMID 21449783 .

[Jensen-10] Перейти ↑ Jensen, D (март 2011 г.). «Начинается новая эра терапии гепатита С». N Engl J Med . 364 (13): 1272–1273. DOI : 10.1056 / NEJMe1100829 . PMID 21449791 . S2CID 9589704 .

[RESPOND2-11] Бэкон, B; и другие. (Март 2011 г.). «Боцепревир от ранее пролеченной хронической инфекции HCV генотипа 1» . N Engl J Med . 364 (13): 1207–17. DOI : 10.1056 / NEJMoa1009482 . PMC 3153125 . PMID 21449784 .

[1]