Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с Velcade )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Бортезомиб
Bortezomib.svg
Бортезомиб-на основе-PDB-2F16-Mercury-3D-balls.png
Клинические данные
Торговые наименованияVelcade, Chemobort, Bortecad, другие
Другие названияPS-341
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa607007
Данные лицензии
Категория беременности
  • AU : C
Пути администрированияПодкожно , внутривенно
Код УВД
Правовой статус
Правовой статус
  • AU : S4 (только по рецепту)
  • США : только ℞
  • ЕС : только для рецептов
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Связывание с белками83%
МетаболизмПечень , CYP широко задействован
Ликвидация Период полураспада9-15 часов
Идентификаторы
  • [(1 R ) -3-метил-1 - ({(2 S ) -3-фенил-2 - [(пиразин-2-илкарбонил) амино] пропаноил} амино) бутил] бороновая кислота
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard100.125.601 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC 19 H 25 B N 4 O 4
Молярная масса384,24  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • O = C (N [C @ H] (C (= O) N [C @ H] (B (O) O) CC (C) C) Cc1ccccc1) c2nccnc2
  • InChI = 1S / C19H25BN4O4 / c1-13 (2) 10-17 (20 (27) 28) 24-18 (25) 15 (11-14-6-4-3-5-7-14) 23-19 ( 26) 16-12-21-8-9-22-16 / h3-9,12-13,15,17,27-28H, 10-11H2,1-2H3, (H, 23,26) (H, 24,25) / t15-, 17- / м0 / с1 проверятьY
  • Ключ: GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N проверятьY
  (проверять)

Бортезомиб , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Velcade , представляет собой противораковое лекарство, используемое для лечения множественной миеломы и лимфомы из клеток мантии . [1] Это включает множественную миелому у тех, кто ранее и не получал лечения. [2] Обычно он используется вместе с другими лекарствами. [2] Он вводится путем инъекции. [1]

Общие побочные эффекты включают тошноту, диарею, усталость, низкий уровень тромбоцитов , лихорадку, онемение, низкий уровень лейкоцитов , одышку, сыпь и боль в животе. [1] Другие серьезные побочные эффекты включают низкое кровяное давление , синдром лизиса опухоли , сердечную недостаточность и синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии . [1] [2] Он относится к классу лекарств, известных как ингибиторы протеасом . [1] Он действует путем ингибирования протеасом , клеточных комплексов, расщепляющих белки. [2]

Бортезомиб был одобрен для медицинского применения в США в 2003 году и в Европейском союзе в 2004 году. [1] [2] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [3]

Медицинское использование [ править ]

В двух открытых испытаниях была установлена ​​эффективность бортезомиба (с дексаметазоном или без него ) на 1, 4, 8 и 11 дни 21-дневного цикла в течение максимум восьми циклов у людей с рецидивирующей / рефрактерной множественной миеломой. [4] Фаза III продемонстрировала превосходство бортезомиба над режимом приема высоких доз дексаметазона (например, медиана ВДП 6,2 против 3,5 месяцев и 1-летняя выживаемость 80% против 66%). [4] Новые исследования показывают, что бортезомиб может потенциально помочь в восстановлении после лечения винкристином при лечении острого лимфобластного лейкоза при замене винкристина в процессе. [5]

Бортезомиб также оценивался вместе с другими препаратами для лечения множественной миеломы у взрослых. Было замечено, что бортезомиб плюс леналидомид плюс дексаметазон, а также бортезомиб плюс мелфалан и преднизон могут привести к значительному увеличению выживаемости без прогрессирования заболевания. [6]

Побочные эффекты [ править ]

Наиболее частыми нежелательными явлениями являются желудочно -кишечные ( ЖКТ ) эффекты и астения . [7] Бортезомиб связан с периферической невропатией у 30% людей, приводящей к боли. Это может быть хуже у людей с уже существующей невропатией . Кроме того, миелосупрессия, вызывающая нейтропению и тромбоцитопению, также может приводить к ограничению дозы. Однако эти побочные эффекты обычно незначительны по сравнению с трансплантацией костного мозга и другими вариантами лечения для людей с запущенным заболеванием. Бортезомиб связано с высокой скоростью опоясывающего лишая , [8]хотя профилактический прием ацикловира может снизить риск этого. [9]

Побочные эффекты со стороны глаз, такие как халязион или гордеол (ячмень), могут чаще встречаться у женщин и приводить к прекращению лечения. [10] Сообщалось также об остром интерстициальном нефрите. [11]

Взаимодействие с лекарствами [ править ]

Было обнаружено, что полифенолы, полученные из экстракта зеленого чая, включая галлат эпигаллокатехина (EGCG), которые, как ожидается, будут иметь синергетический эффект, снижают эффективность бортезомиба в экспериментах на культуре клеток. [12]

Фармакология [ править ]

Бортезомиб связан с коровой частицей протеасомы дрожжей . Молекула бортезомиба находится в центре, окрашенном в зависимости от типа атома (бор = розовый, углерод = голубой, азот = синий, кислород = красный), окруженная локальной поверхностью белка. Синий участок - это каталитический остаток треонина , активность которого блокируется бортезомибом.

Структура [ править ]

Препарат представляет собой N-защищенный дипептид и может быть записан как Pyz-Phe-boroLeu, что означает пиразиновую кислоту , фенилаланин и лейцин с бороновой кислотой вместо карбоновой кислоты .

Механизм [ править ]

Бора атома в бортезомиба связывает каталитический сайт протеасомы 26S [13]с высокой аффинностью и специфичностью. В нормальных клетках протеасома регулирует экспрессию и функцию белков за счет деградации убиквитилированных белков, а также избавляет клетку от аномальных или неправильно свернутых белков. Клинические и доклинические данные подтверждают роль протеасомы в поддержании бессмертного фенотипа миеломных клеток, а данные клеточных культур и ксенотрансплантатов подтверждают аналогичную функцию при раке солидных опухолей. Хотя, вероятно, задействованы несколько механизмов, ингибирование протеасом может предотвратить деградацию проапоптотических факторов, тем самым вызывая запрограммированную гибель клеток в неопластических клетках. Недавно было обнаружено, что бортезомиб вызывает быстрое и резкое изменение уровней внутриклеточных пептидов, продуцируемых протеасомой. [14] Было показано, что некоторые внутриклеточные пептиды являются биологически активными, поэтому влияние бортезомиба на уровни внутриклеточных пептидов может вносить вклад в биологические и / или побочные эффекты препарата.

Фармакокинетика и фармакодинамика [ править ]

После подкожного введения пиковые уровни в плазме составляют ~ 25-50 нМ, и этот пик сохраняется в течение 1-2 часов. После внутривенной инъекции пиковые уровни в плазме составляют ~ 500 нМ, но только в течение ~ 5 минут, после чего уровни быстро падают по мере того, как лекарство распределяется по тканям (объем распределения составляет ~ 500 л). [15] [16] Оба пути обеспечивают равное воздействие лекарств и в целом сопоставимую терапевтическую эффективность. Период полувыведения составляет 9-15 часов, и препарат выводится в первую очередь за счет метаболизма в печени. [17]

В фармакодинамики бортезомиб определяется путем количественной протеасому ингибирования в мононуклеарных клетках периферической крови , взятых у людей , получавших препарат.

История [ править ]

Бортезомиб был первоначально произведен в 1995 году на предприятии Myogenics. Препарат (PS-341) был протестирован в небольшом клиническом испытании фазы I на людях с множественной миеломой . Он был передан на дальнейшие клинические испытания в Millennium Pharmaceuticals в октябре 1999 г. [18]

В мае 2003 года, через семь лет после первоначального синтеза, бортезомиб (продаваемый как Velcade компанией Millennium Pharmaceuticals Inc.) был одобрен в США Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для использования при множественной миеломе на основании результатов SUMMIT. Испытание фазы II. [19] [20] В 2008 году бортезомиб был одобрен в США для начального лечения людей с множественной миеломой. [21] Бортезомиб был ранее одобрен в 2005 году для лечения людей с множественной миеломой, которые ранее получали хотя бы одну терапию, а в 2003 году - для лечения более устойчивой множественной миеломы. [21]

Одобрение 2008 года было основано на международном многоцентровом открытом исследовании с активным контролем с участием ранее нелеченных людей с симптоматической множественной миеломой. [21] Люди были рандомизированы для получения девяти циклов перорального приема мелфалана (M) и преднизона (P) или MP плюс бортезомиб. [21] Люди получали М (9 мг / м2) плюс преднизон (60 мг / м2) ежедневно в течение четырех дней каждые 6 недель или по той же схеме ЛП с бортезомибом, 1,3 мг / м2 внутривенно в дни 1, 8, 11, 22, 25, 29 и 32 из каждого 6-недельного цикла для 4 циклов, затем один раз в неделю в течение 4 недель для 5 циклов. [21] Время до прогрессирования (ВДП) было первичной конечной точкой эффективности. [21] Общая выживаемость (OS), выживаемость без прогрессирования (PFS) и частота ответа (RR) были вторичными конечными точками. [21]Подходящие люди были в возрасте> 65 лет. [21] Всего было рандомизировано 682 человека: 338 для приема MP и 344 для комбинации бортезомиб + MP. [21] Демографические и исходные характеристики заболевания были сходными между двумя группами. [21]

Исследование было остановлено после предварительно определенного промежуточного анализа, показавшего статистически значимое улучшение ТТП при добавлении бортезомиба к ЛП (медиана 20,7 месяца) по сравнению с ЛП (медиана 15 месяцев) [ОР: 0,54 (95% ДИ: 0,42, 0,70 ), p = 0,000002]. [21] OS, PFS и RR также были значительно лучше для комбинации бортезомиб-MP. [21]

В августе 2014 года бортезомиб был одобрен в США для повторного лечения взрослых с множественной миеломой [22] [23] , которые ранее ответили на терапию Велкейдом и рецидивировали по крайней мере через шесть месяцев после завершения предыдущего лечения. [23]

В октябре 2014 года бортезомиб был одобрен в США для лечения людей с лимфомой из клеток мантии (MCL), не получавших лечения . [23]

Общество и культура [ править ]

Экономика [ править ]

В Великобритании NICE первоначально рекомендовал не использовать велкейд в октябре 2006 года из-за его стоимости около 18 000 фунтов стерлингов на человека, а также из-за того, что исследования, рассмотренные NICE, показали, что он может увеличить продолжительность жизни в среднем только на шесть месяцев по сравнению со стандартным лечением. [24] Однако позже компания предложила снижение затрат на лечение множественной миеломы, связанное с производительностью [25], и это было принято. [26]

См. Также [ править ]

  • Иксазомиб , ингибитор протеасом, принимаемый внутрь.
  • Питер Эллиотт (фармаколог)

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f "Монография бортезомиба для профессионалов" . Drugs.com . Проверено 13 октября 2019 .
  2. ^ a b c d e "Велкейд" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 . Проверено 13 октября 2019 .
  3. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный перечень Всемирной организации здравоохранения основных лекарственных средств: список двадцать первых 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения. ЛВП : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  4. ^ a b Curran MP, McKeage K (2009). «Бортезомиб: обзор его использования у людей с множественной миеломой» . Наркотики . 69 (7): 859–88. DOI : 10.2165 / 00003495-200969070-00006 . PMID 19441872 . Архивировано из оригинала на 2011-10-08 . Проверено 26 марта 2010 . 
  5. Перейти ↑ Joshi J, Tanner L, Gilchrist L, Bostrom B (август 2019). «Переход на бортезомиб может улучшить восстановление после тяжелой винкристиновой невропатии при остром лимфобластном лейкозе у детей». Журнал детской гематологии / онкологии . 41 (6): 457–462. DOI : 10.1097 / MPH.0000000000001529 . PMID 31233464 . S2CID 195357104 .  
  6. ^ Piechotta V, Jakob T, Langer P, Monsef I, Scheid C, Estcourt LJ и др. (Кокрановская гематологическая группа) (ноябрь 2019 г.). «Множественные комбинации препаратов бортезомиба, леналидомида и талидомида для лечения первой линии у взрослых с множественной миеломой, не подходящей для трансплантации: сетевой метаанализ» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2019 (11). DOI : 10.1002 / 14651858.CD013487 . PMC 6876545 . PMID 31765002 .  
  7. ↑ Основные сведения о прописании информации, заархивированной 19 февраля 2009 г., в Wayback Machine.
  8. ^ Oakervee HE, Popat R, Curry N, Smith P, Morris C, Drake M и др. (Июнь 2005 г.). «Комбинированная терапия PAD (PS-341 / бортезомиб, доксорубицин и дексаметазон) для ранее нелеченных пациентов с множественной миеломой» . Британский журнал гематологии . 129 (6): 755–62. DOI : 10.1111 / j.1365-2141.2005.05519.x . PMID 15953001 . S2CID 34591121 .  
  9. ^ Pour L, Z, Адам Буресова L, M, Krejčí Krivanova A, Sandecka V, и др. (Апрель 2009 г.). «Профилактика вируса ветряной оспы и опоясывающего лишая низкими дозами ацикловира у пациентов с множественной миеломой, получавших бортезомиб». Клиническая лимфома и миелома . 9 (2): 151–3. DOI : 10.3816 / CLM.2009.n.036 . PMID 19406726 . 
  10. ^ Деннис М., Маоз А., Хьюз Д., Санчоравала В., Слоан Дж. М., Сарозиек С. (март 2019 г.). «Окулярная токсичность бортезомиба: результаты применения кетотифена» . Американский журнал гематологии . 94 (3): E80 – E82. DOI : 10.1002 / ajh.25382 . PMID 30575098 . 
  11. ^ Cheungpasitporn Вт, Leung N, Ражкумар С.В., Корнельский Л.Д., Сетхи S, Angioi А, ФК Fervenza (июль 2015). «Острый интерстициальный нефрит, вызванный бортезомибом» . Нефрология, Диализ, Трансплантация . 30 (7): 1225–9. DOI : 10,1093 / NDT / gfv222 . PMID 26109684 . 
  12. ↑ Golden EB, Lam PY, Kardosh A, Gaffney KJ, Cadenas E, Louie SG и др. (Июнь 2009 г.). «Полифенолы зеленого чая блокируют противораковые эффекты бортезомиба и других ингибиторов протеасом на основе бороновой кислоты» . Кровь . 113 (23): 5927–37. DOI : 10.1182 / кровь-2008-07-171389 . PMID 19190249 . 
  13. ^ Bonvini P, Zorzi E, G Basso, Rosolen A (апрель 2007). «Опосредованное бортезомибом ингибирование 26S протеасомы вызывает остановку клеточного цикла и индуцирует апоптоз в анапластической крупноклеточной лимфоме CD-30 +» . Лейкоз . 21 (4): 838–42. DOI : 10.1038 / sj.leu.2404528 . PMID 17268529 . 
  14. ^ Гельман Дж. С., Сирони Дж., Березнюк И., Дасгупта С., Кастро Л. М., Гоццо ФК и др. (2013). «Изменения внутриклеточного пептидома в ответ на ингибитор протеасом бортезомиб» . PLOS ONE . 8 (1): e53263. Bibcode : 2013PLoSO ... 853263G . DOI : 10.1371 / journal.pone.0053263 . PMC 3538785 . PMID 23308178 .  
  15. ^ Рис Д.Е., Салливан Д., Лониал С., Морбахер А.Ф., Чатта Г., Шустик С. и др. (Январь 2011 г.). «Фармакокинетическое и фармакодинамическое исследование двух доз бортезомиба у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой» . Химиотерапия и фармакология рака . 67 (1): 57–67. DOI : 10.1007 / s00280-010-1283-3 . PMC 3951913 . PMID 20306195 .  
  16. Перейти ↑ Voorhees PM, Dees EC, O'Neil B, Orlowski RZ (декабрь 2003 г.). «Протеасома как мишень для лечения рака». Клинические исследования рака . 9 (17): 6316–25. PMID 14695130 . 
  17. ^ Моро П, Пилипенко Х, Гросицкий С, Караманешт I, Лелеу Х, Гришунина М и др. (Май 2011 г.). «Сравнение подкожного и внутривенного введения бортезомиба пациентам с рецидивирующей множественной миеломой: рандомизированное исследование не меньшей эффективности, фаза 3». Ланцет. Онкология . 12 (5): 431–40. DOI : 10.1016 / s1470-2045 (11) 70081-X . PMID 21507715 . 
  18. Перейти ↑ Larkin M (ноябрь 1999 г.). «(В) известные испытания оживили». Ланцет . 354 (9193): 1915. DOI : 10.1016 / s0140-6736 (05) 76886-0 . ISSN 0140-6736 . S2CID 53301933 .  
  19. Перейти ↑ Adams J, Kauffman M (2004). «Разработка ингибитора протеасом Велкейд (Бортезомиб)». Исследование рака . 22 (2): 304–11. DOI : 10.1081 / CNV-120030218 . PMID 15199612 . S2CID 23644211 .  
  20. ^ "Пакет одобрения лекарств: Велкейд (бортезомиб) NDA # 021602" . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 13 мая 2003. Архивировано 5 декабря 2019 года . Проверено 5 декабря 2019 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  21. ^ a b c d e f g h i j k l «Велкейд (бортезомиб) одобрен для первичного лечения пациентов с множественной миеломой» (пресс-релиз). США пищевых продуктов и медикаментов (FDA). 23 июня 2008. Архивировано из оригинала 1 декабря 2011 . Проверено 5 декабря 2019 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  22. ^ "Миллениум: Компания онкологии Такэда" . .millennium.com . 2014-08-08. Архивировано из оригинала на 2018-11-01.
  23. ^ a b c Raedler L (март 2015 г.). «Велкейд (бортезомиб) получил 2 новых показания FDA: для повторного лечения пациентов с множественной миеломой и для лечения первой линии пациентов с лимфомой из клеток мантии» . Американские пособия по здравоохранению и лекарствам . 8 (Спецификация): 135–40. PMC 4665054 . PMID 26629279 .  
  24. ^ «Сторожевой пёс NHS отвергает лекарство от рака» . BBC News Online. 2006-10-20 . Проверено 14 августа 2009 .
  25. ^ «Краткое изложение схемы ответа Velcade» (PDF) . Архивировано из оригинального (PDF) 19 апреля 2009 года . Проверено 14 августа 2009 .
  26. ^ "Больше разделения рисков в стиле велкейда в Великобритании?" . Евро Фарма сегодня. 2009-01-21. Архивировано из оригинала на 2011-07-10 . Проверено 14 августа 2009 .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Бортезомиб» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • «Бортезомиб» . Словарь лекарств NCI . Национальный институт рака.
  • «Бортезомиб» . Национальный институт рака .