Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

11β-гидроксистероиддегидрогеназа ( HSD-11 & beta ; или 11 & beta ; -HSD ) ферменты катализируют превращение инертных 11 кето-продуктов ( кортизон ) до активного кортизола , или наоборот, [1] , таким образом , регулируя доступ глюкокортикоидов к стероидным рецепторам.

Геном человека кодирует два разных изофермента HSD-11β ( HSD-11β типа 1 и HSD-11β типа 2 ) на разных генах. Дегидрогеназная активность HSD-11β превращает 11бета-гидроксистероид в соответствующий 11-оксостероид путем восстановления NADP + или NAD + . HSD-11β являются частью более крупного класса оксидоредуктаз, а HSD-11β типа 1 обладает оксидоредуктазной активностью (противоположной активности дегидрогеназы). HSD-11β участвуют в метаболизме c21- стероидного гормона, а также в метаболизме андрогенов и эстрогенов .

Структурные исследования [ править ]

Несколько структур HSD-11β Типа 1 к настоящему времени решены с помощью различных мутаций и ингибиторов. Структуры HSD-11β типа 2 неизвестны.

Функция [ править ]

Кортизол . Обратите внимание , ОН в 11 положении на кольце С . (Остальные различия между диаграммами не имеют значения.)
Кортизон

Кортизол , глюкокортикоид, связывает рецептор глюкокортикоидов. Однако из-за его молекулярного сходства с альдостероном он также связывает рецептор минеральных кортикоидов в более высоких концентрациях. И альдостерон, и кортизол имеют схожее сродство к минералокортикоидным рецепторам; однако кортизола в обращении гораздо больше, чем альдостерона. Чтобы предотвратить чрезмерную стимуляцию минералокортикоидного рецептора кортизолом, HSD-11β превращают биологически активный кортизол в неактивный кортизон, который больше не может связывать минералокортикоидный рецептор. HSD-11β совместно локализуется с внутриклеточными стероидными рецепторами надпочечников. Солодка , содержащая глицирризиновую кислоту и еноксолон , может ингибировать HSD-11β и вызыватьсиндром избытка минералокортикоидов . Следовательно, уровни кортизола повышаются, и связывание кортизола с рецептором минералокортикоидов вызывает клинические признаки и симптомы гипокалиемии, алкалоза и гипертензии (т.е. избыток минералокортикоидов).

Изоферменты [ править ]

У человека существует два изофермента 11β-HSD: [2] [3] [4]

ФерментГенКофакторная зависимостьВыражениеКатализированные реакции
HSD-11β Тип 1HSD11B1НАДФН- зависимыйВысоко экспрессируется в ключевых метаболических тканях, включая печень , жировую ткань и центральную нервную систему .Снижает кортизон и окисляет кортизол до кортизона.
HSD-11β Тип 2HSD11B2NAD + -зависимыйЭкспрессируется в тканях, избирательных к альдостерону , включая почки, печень, легкие, толстую кишку, слюнные железы, нейроны HSD2 и плаценту.Окисляет кортизол до кортизона.

Клиническое применение [ править ]

HSD-11β представляют собой ферменты, участвующие в физиологии стероидных гормонов. HSD-11β типа 1 обнаруживается в метаболических тканях, на которые нацелены глюкокортикоиды, и превращает кортизон в активный кортизол. [5] HSD-11β типа 1 действует как редуктаза, продуцирующая активный кортизол и усиливающая глюкокортикоиды. Этот фермент наиболее распространен в печени, но его можно найти в большинстве тканей организма. HSD11B-Тип 1 увеличивает концентрацию глюкокортикоидов в печени и жировой ткани, избыток глюкокортикоидов вызывает ожирение с другими признаками, такими как гипертония и сахарный диабет. [6]

HSD-11β типа 2 экспрессируется альдостерон-селективными тканями и защищает рецептор минералокортикоидов от активации кортизолом, превращая его в кортизон с помощью фермента 11-оксоредуктазы. HSD-11β типа 2 защищает ткани от постоянной активации, снижая локальный уровень кортизола и предотвращая активацию 11-оксоредуктазы. [5] В тканях, которые не экспрессируют минералокортикоидный рецептор, таких как плацента и семенники, он защищает клетки от ингибирующего рост и / или проапоптотического действия кортизола, особенно во время эмбрионального развития. Мутации в этом гене вызывают синдром явного избытка минералокортикоидов и гипертонию. [7]

Поскольку основные функции этого HSD-11β заключаются в регуляции глюкокортикоидов, два изофермента связаны с различной гиперстимуляцией или истощением глюкокортикостероидов, что приводит к химическому дисбалансу в организме человека. Влияние фермента на определенные функции организма и связанные с ним нарушения перечислены ниже.

Влияние гиперлипидемии на 11β-гидроксистероид-дегидрогеназу

Гиперлипидемия сильно влияет на 11β-гидроксистероид-дегидрогеназу. [8] Глюкокортикоид зависит от концентрации глюкокортикоидов в плазме, экспрессии клеточных рецепторов глюкокортикоидов и метаболизма пререцепторных гормонов, который катализируется 11β-HSD. [8] Существует два типа 11β-гидроксистероиддегидрогеназ, которые контролируют концентрацию кортизола: HSD-11β типа 1 и HSD-11β типа 2. [8] HSD-11β типа 1 отвечает за преобразование кортизона в кортизол, действуя как оксо- редуктаза, потому что она зависит от НАДФ (Н), тогда как HSD-11β типа 2 инактивирует кортизол в кортизон через НАД. [8] 10-дневная гиперлипидемия увеличивает экспрессию HSD-11β типа 1 в висцеральной и подкожной жировой ткани. [8]Гиперлипидемия снижает экспрессию HSD-11β типа 2 в печени и жировой ткани. [8] Гиперлипидемия оказывает большое влияние на HSD-11β типа 1 и HSD-11β типа 2. [8] Это демонстрирует, что, вероятно, существует взаимосвязь между гиперлипидемией и метаболизмом кортизола. [8] Болезнь Кушинга, синоним гиперкортизолизма, включает подавление кортизол-нейтрализующей способности 11β-HSD2 с высокими концентрациями кортизола. [9] Это позволяет кортизолу побеждать альдостерон и связываться с рецепторами минералокортикоидов, что приводит к активации нескольких путей, повышающих кровяное давление. [10]

Активность HSD-11β в органах [ править ]

HSD-11β активны в органах и надпочечниках. [11] Два изофермента выполняют разные функции. [11] В активном состоянии HSD-11β способствует увеличению глюкокортикоидов в гепатоцитах, а также усиливает глюконеогенез. [11] Изофермент 2 типа превращает активные глюкокортикоидные гормоны в неактивные метаболиты в тканях-мишенях, таких как почки, слюнные железы, кишечник и т. Д. [11] Активация двух изоферментов HSD-11β в почках и печени запускает экстра- образование надпочечников при аллоксановом диабете, которое связано со снижением синтеза глюкокортикоидных гормонов в надпочечниках. [11] Внеадпочечниковое образование приводит к повышенному локальному образованию кортикостерона в печени и имеет высокую активность реакций с глюконеогенезом. [11] Эти реакции глюконеогенеза усугубляют продолжающиеся метаболические нарушения, подобные диабету. [11] Таким образом, HSD-11β типа 1 может служить потенциальным средством лечения диабета, ожирения и метаболического синдрома из-за увеличения местного кортикостерона. [11]

Вовлечение в мозг [ править ]

HSD-11β экспрессируются в центральной нервной системе пожилых людей. [12] Это важно для функции оси гипоталамо-гипофиз-надпочечники. [12] HSD-11β также участвует в снижении сознательной интеллектуальной активности из-за старения. [12] Фермент также вносит свой вклад в центральные эффекты, которые также находятся на стадии разработки. [12] Например, HSD-11βs типа 2 часто обнаруживается в тканях плода, таких как мозг новорожденного и плацента. [12] Отсутствие или снижение HSD-11β типа 2 в тканях плода имеет негативные последствия для развития, такие как беспокойство. [12]

HSD-11β частично ответственны за внутриклеточный метаболизм, который определяет работу глюкокортикоидов внутри клеток. [12] Глюкокортикоиды влияют на развитие мозга и, в конечном итоге, на функцию центральной нервной системы. [12] Настолько, что если есть избыток или скудное количество этого, последствиями будут уродства на протяжении всей жизни. [12] HSD-11β типа 1 отвечает за активацию глюкокортикоидов, в то время как HSD-11β типа 2 отвечает за их деактивацию. [12] Последствия активации глюкокортикоидов HSD-11β типа 1 заключаются в снижении когнитивных функций, особенно с возрастом. [12] Напротив, действие HSD-11β типа 2 проявляется во время развития. [12] Некоторыми последствиями высокой экспрессии HSD-11β типа 2 являются тревожность и кардиометаболические расстройства, оба из которых являются частью программирования глюкокортикоидов в раннем возрасте. [12]

Участие в преждевременных родах [ править ]

Младенцы, рожденные с недостаточным весом, на протяжении всей жизни подвержены метаболическим нарушениям. [13] Наличие глюкокортикоидов способствовало относительно низкой массе тела ребенка при рождении. [13] Снижение HSD-11β типа 2 в плаценте может привести к задержке роста ребенка, особенно в течение первых 12 месяцев жизни ребенка. [13] Причина этого заключается в том, что HSD-11β типа 2 должен экспрессироваться в больших количествах в плаценте. Это происходит потому, что ферменты защищают плод от воздействия повышенных уровней глюкокортикоидов, которые связаны с недостаточным весом новорожденных. . [13]

См. Также [ править ]

  • Стероидогенный фермент
  • 11β-гидроксистероиддегидрогеназа типа 1
  • 11β-гидроксистероиддегидрогеназа 2 типа
  • Дефицит кортизонредуктазы

Ссылки [ править ]

  1. ^ Секл JR, Walker BR (апрель 2001). «Мини-обзор: 11бета-гидроксистероиддегидрогеназа типа 1 - тканеспецифический усилитель глюкокортикоидного действия» . Эндокринология . 142 (4): 1371–6. DOI : 10.1210 / en.142.4.1371 . PMID  11250914 .
  2. ^ Stewart PM, Krozowski ZS (1999). «11 бета-гидроксистероид дегидрогеназа». Витамины и гормоны . 57 : 249–324. DOI : 10.1016 / S0083-6729 (08) 60646-9 . ISBN 9780127098579. PMID  10232052 .
  3. ^ Секл JR (январь 1997). «11бета-гидроксистероид дегидрогеназа в головном мозге: новый регулятор действия глюкокортикоидов?». Фронт нейроэндокринол . 18 (1): 49–99. DOI : 10.1006 / frne.1996.0143 . PMID 9000459 . S2CID 46477930 .  
  4. ^ Anagnostis P, Athyros В.Г., Tziomalos K, Karagiannis A, Mikhailidis DP (2009). «Клинический обзор: патогенетическая роль кортизола в метаболическом синдроме: гипотеза» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 94 (8): 2692–2701. DOI : 10.1210 / jc.2009-0370 . PMID 19470627 . 
  5. ^ a b Линдси, Кейтлин. «Кейтлин Линдси: медицинская и научная иллюстрация» . kaitlinlindsay.com . Архивировано из оригинала на 2019-04-22.
  6. ^ Хьюз, Кэтрин А; Вебстер, Скотт П.; Уокер, Брайан Р. (25 марта 2008 г.). «Ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 (11β-HSD1) при сахарном диабете 2 типа и ожирении». Заключение эксперта по исследуемым препаратам . 17 (4): 481–496. DOI : 10.1517 / 13543784.17.4.481 . ISSN 1354-3784 . PMID 18363514 . S2CID 72573025 .   
  7. ^ "Ген HSD11B2" . www.greencards.org .
  8. ^ a b c d e f g h Sieber-Ruckstuhl, Nadja S .; Зини, Эрик; Осто, Мелани; Франкини, Марко; Boretti, Felicitas S .; Мели, Марина Л .; Сигрист, Бриджит; Lutz, Thomas A .; Ройш, Клаудия Э. (ноябрь 2010 г.). «Влияние гиперлипидемии на 11β-гидроксистероид-дегидрогеназу, глюкокортикоидный рецептор и экспрессию лептина в чувствительных к инсулину тканях кошек» (PDF) . Эндокринология домашних животных . 39 (4): 222–230. DOI : 10.1016 / j.domaniend.2010.06.003 . ISSN 0739-7240 . PMID 20688460 .   
  9. ^ Cicala, Мария Верена; Мантеро, Франко (2010). «Гипертония при синдроме Кушинга: от патогенеза к лечению» . Нейроэндокринология . 92 (Дополнение 1): 44–49. DOI : 10.1159 / 000314315 . ISSN 0028-3835 . PMID 20829617 .  
  10. ^ Фуллер Питер Дж .; Янг Мораг Дж. (01.12.2005). «Механизмы действия минералокортикоидов» . Гипертония . 46 (6): 1227–1235. DOI : 10,1161 / 01.HYP.0000193502.77417.17 . PMID 16286565 . S2CID 14749847 .  
  11. ^ Б с д е е г ч Черкасовой, ОП; Селятицкая В.Г .; Пальчикова Н.А.; Кузнецова, Н.В. (29.11.2014). «Активность 11β-гидроксистероидной дегидрогеназы в надпочечниках, печени и почках крыс с экспериментальным диабетом». Вестник экспериментальной биологии и медицины . 158 (2): 185–187. DOI : 10.1007 / s10517-014-2718-3 . ISSN 0007-4888 . PMID 25430643 . S2CID 24224772 .   
  12. ^ a b c d e f g h i j k l m Wyrwoll, Caitlin S .; Холмс, Меган С .; Секл, Джонатан Р. (август 2011 г.). «11β-гидроксистероиддегидрогеназы и мозг: от нуля до героя, десятилетие прогресса» . Границы нейроэндокринологии . 32 (3): 265–286. DOI : 10.1016 / j.yfrne.2010.12.001 . ISSN 0091-3022 . PMC 3149101 . PMID 21144857 .   
  13. ^ a b c d Роджерс, Саманта Л .; Хьюз, Беверли А .; Джонс, Кристофер А .; Фридман, Лорен; Умно, Кэтрин; Тейлор, Норман; Стюарт, Пол М .; Шеклтон, Седрик Х.Л .; Кроне, Нильс П. (май 2014 г.). «Снижение активности 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 2 типа связано со снижением веса и увеличением веса в течение первого года жизни» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 99 (5): E821 – E831. DOI : 10.1210 / jc.2013-3254 . ISSN 0021-972X . PMID 24517145 .  
  • Агарвал А.К., Мондер С., Экштейн Б., Белый ПК (1989). «Клонирование и экспрессия кДНК крысы, кодирующей кортикостероид 11 бета-дегидрогеназу». J. Biol. Chem . 264 (32): 18939–43. PMID  2808402 .
  • Буш И.Е., Хантер С.А., Мейгс Р.А. (1968). «Метаболизм 11-оксигенированных стероидов. Метаболизм in vitro препаратами печени» . Биохим. Дж . 107 (2): 239–58. DOI : 10.1042 / bj1070239 . PMC  1198650 . PMID  4384445 .
  • Лакшми В., Мондер С. (1988). «Очистка и характеристика кортикостероидного 11 бета-дегидрогеназного компонента комплекса 11 бета-гидроксистероид дегидрогеназы печени крысы». Эндокринология . 123 (5): 2390–8. DOI : 10,1210 / эндо-123-5-2390 . PMID  3139396 .
  • Филлипс Д.М., Лакшми В., Мондер С. (1989). «Кортикостероид 11 бета-дегидрогеназа в семенниках крысы». Эндокринология . 125 (1): 209–16. DOI : 10,1210 / эндо-125-1-209 . PMID  2661206 .

Внешние ссылки [ править ]

  • 11-бета-гидроксистероид + дегидрогеназы в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)