Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Глюкокортикоид
Класс препарата
Кортизол2.svg
Химическая структура из кортизола ( гидрокортизон ), эндогенные глюкокортикоиды, а также лекарство.
Идентификаторы класса
СинонимыКортикостероид; Глюкокортикостероид
ИспользоватьНадпочечниковая недостаточность ; аллергические , воспалительные и аутоиммунные расстройства ; астма ; трансплантация органа
Код УВДH02AB
Биологическая мишеньРецептор глюкокортикоидов
Химический классСтероиды
В Викиданных

Глюкокортикоиды (или, реже, глюкокортикостероиды ) - это класс кортикостероидов , которые являются классом стероидных гормонов . Глюкокортикоиды - это кортикостероиды, которые связываются с рецептором глюкокортикоидов [1], который присутствует почти в каждой клетке позвоночных животных. Название «глюкокортикоид» является контаминацией ( глюко с + Cort ех + стерли подъязычный ) и состоит из его роли в регуляции глюкозы метаболизма, синтез в коре надпочечников , и его стероидная структура (см структуры справа).

Глюкокортикоиды являются частью механизма обратной связи в иммунной системе , который снижает определенные аспекты иммунной функции, такие как воспаление . Поэтому они используются в медицине для лечения заболеваний, вызванных сверхактивной иммунной системой, таких как аллергия, астма, аутоиммунные заболевания и сепсис . Глюкокортикоиды обладают множеством разнообразных ( плейотропных ) эффектов, включая потенциально вредные побочные эффекты, и поэтому редко продаются без рецепта. [2] Они также влияют на некоторые патологические механизмы рака.клетки, поэтому они используются в высоких дозах для лечения рака. Это включает ингибирующее действие на пролиферацию лимфоцитов, как при лечении лимфом и лейкозов, а также уменьшение побочных эффектов противоопухолевых препаратов.

Глюкокортикоиды влияют на клетки, связываясь с рецептором глюкокортикоидов . Активированный глюкокортикоидный рецептор-глюкокортикоидный комплекс усиливает экспрессию противовоспалительных белков в ядре (процесс, известный как трансактивация ) и подавляет экспрессию провоспалительных белков в цитозоле , предотвращая перемещение других факторов транскрипции из цитозоля в ядро ( трансрепрессия ). [2]

Глюкокортикоиды отличаются от минералокортикоидов и половых стероидов своими специфическими рецепторами, клетками-мишенями и эффектами. Говоря техническим языком, « кортикостероид » относится как к глюкокортикоидам, так и к минералокортикоидам (поскольку оба они имитируют гормоны, вырабатываемые корой надпочечников ), но часто используется как синоним «глюкокортикоида». Глюкокортикоиды в основном вырабатываются в фасцикулярной зоне коры надпочечников, тогда как минералокортикоиды синтезируются в клубочковой зоне .

Кортизол (или гидрокортизон) - важнейший глюкокортикоид человека. Он необходим для жизни и регулирует или поддерживает множество важных сердечно-сосудистых , метаболических , иммунологических и гомеостатических функций. Доступны различные синтетические глюкокортикоиды; они широко используются в общей медицинской практике и во многих областях медицины либо в качестве заместительной терапии при дефиците глюкокортикоидов, либо для подавления иммунной системы.

Эффекты [ править ]

Стероидогенез показывает глюкокортикоиды в зеленом эллипсе справа, главным примером является кортизол. [3] Это не строго ограниченная группа, а континуум структур с нарастающим глюкокортикоидным эффектом.

Эффекты глюкокортикоидов можно разделить на две основные категории: иммунологические и метаболические . Кроме того, глюкокортикоиды играют важную роль в развитии плода и гомеостазе жидкости организма.

Иммунный [ править ]

Как более подробно обсуждается ниже, глюкокортикоиды действуют через взаимодействие с рецептором глюкокортикоидов:

  • повышать экспрессию противовоспалительных белков.
  • подавляют экспрессию провоспалительных белков.

Также показано, что глюкокортикоиды играют роль в развитии и гомеостазе Т-лимфоцитов. Это было показано на трансгенных мышах с повышенной или пониженной чувствительностью линии Т-клеток к глюкокортикоидам. [4]

Метаболический [ править ]

Название «глюкокортикоид» происходит от ранних наблюдений, что эти гормоны участвуют в метаболизме глюкозы . В состоянии голодания кортизол стимулирует несколько процессов, которые в совокупности служат для увеличения и поддержания нормальной концентрации глюкозы в крови.

Метаболические эффекты:

  • Стимуляция глюконеогенеза , в частности, в печени : этот путь приводит к синтезу глюкозы из негексозных субстратов, таких как аминокислоты и глицерин, в результате расщепления триглицеридов, и это особенно важно для плотоядных и некоторых травоядных . Повышение экспрессии ферментов, участвующих в глюконеогенезе, вероятно, является наиболее известной метаболической функцией глюкокортикоидов.
  • Мобилизация аминокислот из внепеченочных тканей: они служат субстратами для глюконеогенеза.
  • Ингибирование поглощения глюкозы мышечной и жировой тканью: механизм сохранения глюкозы
  • Стимуляция расщепления жира в жировой ткани: жирные кислоты, высвобождаемые при липолизе , используются для производства энергии в таких тканях, как мышцы, а высвобождаемый глицерин обеспечивает еще один субстрат для глюконеогенеза.
  • Увеличение задержки натрия и выведения калия приводит к гипернатриемии и гипокалиемии [5]
  • Повышение концентрации гемоглобина, вероятно, из-за препятствования попаданию эритроцитов в организм макрофагами или другими фагоцитами. [1]
  • Повышенное содержание мочевой кислоты в моче [6]
  • Повышенный уровень кальция в моче и гипокальциемия [7]
  • Алкалоз [8]
  • Лейкоцитоз [9]

Избыточный уровень глюкокортикоидов, возникающий в результате приема в качестве лекарства или гиперадренокортицизма, оказывает влияние на многие системы. Некоторые примеры включают ингибирование образования костей, подавление всасывания кальция (оба из которых могут привести к остеопорозу ), замедленное заживление ран, мышечную слабость и повышенный риск инфекции. Эти наблюдения предполагают множество менее драматичных физиологических ролей глюкокортикоидов. [4]

Развитие [ править ]

Глюкокортикоиды оказывают множественное влияние на развитие плода. Важным примером является их роль в содействии созреванию легких и выработке сурфактанта, необходимого для внематочной функции легких. Мыши с гомозиготными нарушениями гена кортикотропин- высвобождающего гормона (см. Ниже) умирают при рождении из-за незрелости легких. Кроме того, глюкокортикоиды необходимы для нормального развития мозга, инициируя терминальное созревание, ремоделируя аксоны и дендриты и влияя на выживаемость клеток [8], а также могут играть роль в развитии гиппокампа . Глюкокортикоиды стимулируют созревание Na + / K +/ АТФаза, переносчики питательных веществ и ферменты пищеварения, способствующие развитию функционирующей желудочно-кишечной системы. Глюкокортикоиды также поддерживают развитие почечной системы новорожденных за счет увеличения клубочковой фильтрации.

Возбуждение и познание [ править ]

Графическое представление кривой Йеркса-Додсона

Глюкокортикоиды действуют на гиппокамп , миндалину и лобные доли . Наряду с адреналином они усиливают формирование воспоминаний о событиях, связанных с сильными эмоциями, как положительными, так и отрицательными. [9]Это было подтверждено исследованиями, согласно которым блокада глюкокортикоидов или активности норадреналина нарушала вспоминание эмоционально значимой информации. Дополнительные источники показали, что у испытуемых, чье обучение страху сопровождалось высоким уровнем кортизола, лучше закреплялась эта память (этот эффект был более значительным у мужчин). Влияние глюкокортикоидов на память может быть связано с повреждением, в частности, области СА1 гиппокампа. В многочисленных исследованиях на животных длительный стресс (вызывающий продолжительное повышение уровня глюкокортикоидов) показал разрушение нейронов в этой области мозга, что было связано с ухудшением памяти. [5] [10] [6]

Было также показано, что глюкокортикоиды оказывают значительное влияние на бдительность ( синдром дефицита внимания ) и познавательные способности (память). Похоже, что это соответствует кривой Йеркса-Додсона , поскольку исследования показали, что уровни циркулирующих глюкокортикоидов в зависимости от показателей памяти следуют перевернутой U-образной схеме, очень похожей на кривую Йеркса-Додсона. Например, длительное потенцирование(ДП; процесс формирования долговременных воспоминаний) оптимален, когда уровни глюкокортикоидов слегка повышены, тогда как значительное снижение ДП наблюдается после адреналэктомии (состояние с низким содержанием глюкокортикоидов) или после введения экзогенных глюкокортикоидов (состояние с высоким уровнем глюкокортикоидов). Повышенный уровень глюкокортикоидов улучшает память на эмоционально возбуждающие события, но чаще всего приводит к плохой памяти на материал, не связанный с источником стресса / эмоционального возбуждения. [11] В отличие от дозозависимого усиливающего эффекта глюкокортикоидов на консолидацию памяти, эти гормоны стресса, как было показано, ингибируют извлечение уже сохраненной информации. [7]Было показано, что длительное воздействие глюкокортикоидных препаратов, таких как астма и противовоспалительные препараты, вызывает дефицит памяти и внимания как во время, так и, в меньшей степени, после лечения [12] [13], состояние, известное как « стероидная деменция ». [14]

Гомеостаз жидкости тела [ править ]

Глюкокортикоиды могут действовать как центрально, так и периферически, помогая нормализовать объем внеклеточной жидкости, регулируя действие организма на предсердный натрийуретический пептид (ANP). В центре глюкокортикоиды могут ингибировать потребление воды, вызванное обезвоживанием; [15] периферически глюкокортикоиды могут вызывать сильный диурез. [16]

Механизм действия [ править ]

Трансактивация [ править ]

Глюкокортикоиды связываются с цитозольным глюкокортикоидным рецептором , типом ядерного рецептора, который активируется связыванием лиганда . После того, как гормон связывается с соответствующим рецептором, вновь образованный комплекс перемещается в ядро клетки , где он связывается с элементами ответа глюкокортикоидов в промоторной области генов- мишеней, что приводит к регуляции экспрессии генов . Этот процесс обычно называют активацией транскрипции или трансактивацией . [17] [18]

Белки, кодируемые этими активируемыми генами, обладают широким спектром эффектов, включая, например, следующие: [18]

  • противовоспалительное - липокортин I , связывающий белок p11 / кальпактин , ингибитор секреторной лейкоцитарной протеазы 1 ( SLPI ) и митоген-активированная протеинкиназа фосфатаза ( MAPK-фосфатаза )
  • усиление глюконеогенеза - глюкозо-6-фосфатаза и тирозинаминотрансфераза

Трансрепрессия [ править ]

Противоположный механизм называется репрессией транскрипции или трансрепрессией . Классическое понимание этого механизма состоит в том, что активированный глюкокортикоидный рецептор связывается с ДНК в том же месте, где будет связываться другой фактор транскрипции , что предотвращает транскрипцию генов, которые транскрибируются под действием этого фактора. [17] [18] Хотя это действительно происходит, результаты не согласуются для всех типов клеток и условий; не существует общепринятого, общего механизма трансрепрессии. [18]

Обнаруживаются новые механизмы, при которых транскрипция подавляется, но активированный глюкокортикоидный рецептор взаимодействует не с ДНК, а напрямую с другим фактором транскрипции, таким образом вмешиваясь в него или с другими белками, которые мешают функции других факторов транскрипции. Этот последний механизм, по-видимому, является наиболее вероятным способом взаимодействия активированного глюкокортикоидного рецептора с NF-κB, а именно путем привлечения гистондеацетилазы , которая деацетилирует ДНК в промоторной области, что приводит к закрытию структуры хроматина, где NF-κB должен связываться. [17] [18]

Негеномные эффекты [ править ]

Активированный глюкокортикоидный рецептор обладает эффектами, которые, как было экспериментально показано, не зависят от каких-либо эффектов на транскрипцию и могут быть связаны только с прямым связыванием активированного глюкокортикоидного рецептора с другими белками или с мРНК. [17] [18]

Например, киназа Src, которая связывается с неактивным рецептором глюкокортикоидов, высвобождается, когда глюкокортикоид связывается с рецептором глюкокортикоидов, и фосфорилирует белок, который, в свою очередь, вытесняет адаптерный белок из рецептора, важного при воспалении, эпидермального фактора роста , снижая его активность, что в В свою очередь, снижает выработку арахидоновой кислоты - ключевой провоспалительной молекулы. Это один из механизмов противовоспалительного действия глюкокортикоидов. [17]

Фармакология [ править ]

Дексаметазон - синтетический глюкокортикоид сильнее связывается с рецептором глюкокортикоидов, чем кортизол. Дексаметазон основан на структуре кортизола, но отличается в трех положениях (дополнительная двойная связь в A-кольце между атомами углерода 1 и 2 и добавление 9-α-фторгруппы и 16-α-метильного заместителя).

Для терапевтического использования создано множество синтетических глюкокортикоидов, некоторые из которых намного более сильны, чем кортизол. Они различаются как по фармакокинетике (коэффициент абсорбции, период полувыведения, объем распределения, клиренс), так и по фармакодинамике (например, по способности минералокортикоидов : задержка натрия (Na +) и воды ; физиология почек ). Поскольку они пронизывают кишечник легко, они вводятся в первую очередь перорально ( через рот ), но и другими способами, такие как местно на коже . Более 90% из них связывают разныебелки плазмы , хотя и с другой специфичностью связывания. Эндогенные глюкокортикоиды и некоторые синтетические кортикоиды имеют высокое сродство к белку транскортину (также называемому кортикостероидсвязывающим глобулином), тогда как все они связывают альбумин . В печени они быстро метаболизируются путем конъюгации с сульфатом или глюкуроновой кислотой и выделяются с мочой .

Эффективность глюкокортикоидов, продолжительность эффекта и перекрывающаяся активность минералокортикоидов различаются. Кортизол является эталоном для сравнения активности глюкокортикоидов. Гидрокортизон - это название фармацевтических препаратов кортизола.

Приведенные ниже данные относятся к пероральному применению. Эффективность при пероральном приеме может быть ниже, чем при парентеральном, поскольку значительные количества (в некоторых случаях до 50%) могут не попадать в кровоток. Fludrocortisone ацетат и дезоксикортикостерон ацетат , по определению, минералокортикоиды , а не глюкокортикоиды, но они имеют незначительную глюкокортикоидный активность и включены в этой таблице , чтобы обеспечить перспективу минералокортикоидов потенции.

Сравнительная эффективность пероральных кортикостероидов [19] [20] [21]
ИмяГлюкокортикоидная активностьМинералокортикоидная активностьТерминальный период полувыведения (часы)
Кортизол ( гидрокортизон )118
Кортизон0,80,88
Преднизон3,5–50,816–36
Преднизолон40,816–36
Метилпреднизолон5–7,50,518–40
Дексаметазон25–80036–54
Бетаметазон25–30036–54
Триамцинолон5012–36
Флюдрокортизона ацетат1520024
Дезоксикортикостерона ацетат020-
Альдостерон0,3200–1000-
Беклометазон8 спреев 4 раза в день, что эквивалентно 14 мг преднизона перорально один раз в день--

Терапевтическое использование [ править ]

Глюкокортикоиды можно использовать в низких дозах при надпочечниковой недостаточности . В гораздо более высоких дозах пероральные или ингаляционные глюкокортикоиды используются для подавления различных аллергических , воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Ингаляционные глюкокортикоиды являются препаратами второй линии при астме . Их также вводят в качестве посттрансплантационных иммунодепрессантов для предотвращения острого отторжения трансплантата и реакции « трансплантат против хозяина» . Тем не менее, они не предотвращают инфекцию, а также тормозят последующие репаративные процессы . Новые данные показали, что глюкокортикоиды могут использоваться при лечении сердечной недостаточности.для повышения чувствительности почек к диуретикам и натрийуретическим пептидам. Глюкокортикоиды исторически используются для облегчения боли при воспалительных процессах. [22] [23] [24] Однако кортикостероиды демонстрируют ограниченную эффективность в облегчении боли и потенциальных побочных эффектах при их использовании при тендинопатиях . [25]

Физиологическая замена [ править ]

Любой глюкокортикоид можно назначать в дозе, которая обеспечивает примерно те же глюкокортикоидные эффекты, что и нормальная выработка кортизола; это называется физиологическим, замещающим или поддерживающим дозированием. Это примерно 6–12 мг / м 2 / день гидрокортизона (м 2 относится к площади поверхности тела (ППТ) и является мерой размера тела; ППТ для среднего человека составляет 1,9 м 2 ).

Терапевтическая иммуносупрессия [ править ]

См. Раздел «Иммунодефицит» ниже о побочных эффектах.

Глюкокортикоиды вызывают иммуносупрессию , и терапевтический компонент этого эффекта заключается в основном в снижении функции и количества лимфоцитов , включая как В-клетки, так и Т-клетки .

Основным механизмом этой иммуносупрессии является ингибирование ядерного фактора, энхансера легкой каппа-цепи активированных В-клеток ( NF-κB ). NF-κB является критическим фактором транскрипции, участвующим в синтезе многих медиаторов (например, цитокинов) и белков (например, белков адгезии), которые способствуют иммунному ответу. Таким образом, ингибирование этого фактора транскрипции снижает способность иммунной системы вызывать ответ. [2]

Глюкокортикоиды подавляют клеточно-опосредованный иммунитет путем ингибирования генов, кодирующих цитокины IL-1 , IL-2 , IL-3 , IL-4 , IL-5 , IL-6 , IL-8 и IFN-γ, наиболее важные из Ил-2. Меньшее производство цитокинов снижает пролиферацию Т-клеток . [26]

Однако глюкокортикоиды не только снижают пролиферацию Т-клеток, но также приводят к другому хорошо известному эффекту - апоптозу, вызванному глюкокортикоидами. Эффект более выражен в незрелых Т-клетках, все еще находящихся в тимусе, но также затрагиваются и периферические Т-клетки. Точный механизм, регулирующий эту чувствительность к глюкокортикоидам, лежит в гене Bcl-2 . [27]

Глюкокортикоиды также подавляют гуморальный иммунитет , вызывая гуморальный иммунодефицит . Глюкокортикоиды заставляют В-клетки экспрессировать меньшее количество IL-2 и рецепторов IL-2 . Это снижает как экспансию клонов В-клеток, так и синтез антител . Уменьшение количества IL-2 также вызывает активацию меньшего количества Т-лимфоцитов.

Эффект глюкокортикоидов на экспрессию рецептора Fc в иммунных клетках сложен. Дексаметазон снижает стимулированную IFN-гамма экспрессию Fc-гамма RI в нейтрофилах, в то же время вызывая увеличение моноцитов . [28] Глюкокортикоиды могут также снижать экспрессию рецепторов Fc в макрофагах [29], но доказательства, подтверждающие эту регуляцию в более ранних исследованиях, были поставлены под сомнение. [30] Эффект рецептора Fc экспрессии в макрофагах важно , так как это необходимо для фагоцитоза из opsonisedклетки. Это связано с тем, что рецепторы Fc связывают антитела, прикрепленные к клеткам, предназначенным для разрушения макрофагами.

Противовоспалительное [ править ]

Глюкокортикоиды являются сильнодействующими противовоспалительными средствами независимо от причины воспаления; их первичный противовоспалительный механизм - синтез липокортина-1 (аннексина-1). Липокортин-1 подавляет фосфолипазу А2 , тем самым блокируя выработку эйкозаноидов , и ингибирует различные воспалительные явления лейкоцитов ( адгезия эпителия , эмиграция , хемотаксис , фагоцитоз , респираторный взрыв и т. Д.). Другими словами, глюкокортикоиды не только подавляют иммунный ответ, но и подавляют два основных продукта воспаления, простагландины и лейкотриены.. Они подавляют синтез простагландинов на уровне фосфолипазы А2, а также на уровне циклооксигеназы / изомеразы PGE (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), [31] последний эффект во многом схож с действием НПВП , тем самым усиливая противовоспалительное действие. эффект.

Кроме того, глюкокортикоиды подавляют экспрессию циклооксигеназы . [32]

Глюкокортикоиды, продаваемые в качестве противовоспалительных средств, часто представляют собой препараты для местного применения, такие как назальные спреи от ринита или ингаляторы от астмы . Эти препараты имеют то преимущество, что воздействуют только на целевую область, тем самым уменьшая побочные эффекты или потенциальные взаимодействия. В этом случае основными используемыми соединениями являются беклометазон , будесонид , флутиказон , мометазон и циклесонид . При рините используются спреи. При астме глюкокортикоиды вводят в виде ингаляторов с помощью дозированного ингалятора или ингалятора с сухим порошком . [33]В редких случаях симптомы лучевого тиреоидита лечили пероральными глюкокортикоидами. [34]

Гиперальдостеронизм [ править ]

Глюкокортикоиды можно использовать при лечении семейного гиперальдостеронизма 1 типа . Однако они неэффективны для использования при состоянии 2 типа.

Сопротивление [ править ]

Механизмы устойчивости к кортикостероидам

Устойчивость к терапевтическому применению глюкокортикоидов может представлять трудности; например, 25% случаев тяжелой астмы могут не подействовать на стероиды. Это может быть результатом генетической предрасположенности, постоянного воздействия на причину воспаления (например, аллергенов ), иммунологических явлений, которые обходятся стороной глюкокортикоидов, и фармакокинетических нарушений (неполное всасывание или ускоренное выведение или метаболизм). [26]

Сердечная недостаточность [ править ]

Глюкокортикоиды могут использоваться при лечении декомпенсированной сердечной недостаточности для усиления реакции почек на диуретики, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью с рефрактерной резистентностью к диуретикам при применении больших доз петлевых диуретиков. [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41]

Побочные эффекты [ править ]

Используемые в настоящее время глюкокортикоидные препараты действуют неселективно, поэтому в долгосрочной перспективе они могут нарушить многие здоровые анаболические процессы. Чтобы предотвратить это, в последнее время большое количество исследований было сосредоточено на разработке селективно действующих глюкокортикоидных препаратов. Побочные эффекты включают:

  • Иммунодефицит (см. Раздел ниже)
  • Гипергликемия из-за повышенного глюконеогенеза , инсулинорезистентности и нарушения толерантности к глюкозе (« стероидный диабет »); осторожность при сахарном диабете
  • Повышенная ломкость кожи , легкие синяки
  • Отрицательный баланс кальция из-за снижения всасывания кальция в кишечнике [42]
  • Стероид-индуцированный остеопороз : снижение плотности костей ( остеопороз , остеонекроз, более высокий риск переломов, более медленное восстановление переломов)
  • Увеличение веса за счет увеличения отложений висцерального и туловищного жира ( центральное ожирение ) и стимуляции аппетита ; см. липодистрофия, вызванная кортикостероидами
  • Гиперкортизолемия при длительном или чрезмерном употреблении (также известна как экзогенный синдром Кушинга )
  • Нарушение памяти и дефицит внимания [43]
  • Надпочечниковая недостаточность (если используется длительное время и внезапно прекратилась без спада)
  • Разрушение мышц и сухожилий (протеолиз), слабость, снижение мышечной массы и восстановление [44] [25]
  • Расширение малярных жировых подушечек и расширение мелких кровеносных сосудов кожи
  • Липоматоз в эпидуральном пространстве [45]
  • Возбуждающее действие на центральную нервную систему (эйфория, психоз)
  • Ановуляция , нарушение менструального цикла
  • Нарушение роста, задержка полового созревания
  • Повышенное содержание аминокислот в плазме , повышенное образование мочевины , отрицательный баланс азота
  • Глаукома из-за повышенного глазного давления
  • Катаракты
  • Актуальная стероидная зависимость

В высоких дозах гидрокортизон (кортизол) и эти глюкокортикоиды с заметной минералокортикоидной активностью могут также оказывать минералокортикоидный эффект, хотя в физиологических дозах это предотвращается за счет быстрой деградации кортизола изоферментом 2 11β-гидроксистероид дегидрогеназы 2 ( 11β-HSD2 ) в минерале- мишени. ткани. Эффекты минералокортикоидов могут включать задержку соли и воды, увеличение объема внеклеточной жидкости , гипертонию , истощение калия и метаболический алкалоз .

Иммунодефицит [ править ]

Глюкокортикоиды вызывают иммуносупрессию , уменьшая функцию и / или количество нейтрофилов , лимфоцитов (включая как В-клетки, так и Т-клетки ), моноцитов , макрофагов и анатомической барьерной функции кожи. [46] Это подавление, если оно достаточно велико, может вызвать проявления иммунодефицита , включая дефицит Т-клеток , гуморальный иммунодефицит и нейтропению .

Основные патогены, вызывающие обеспокоенность при иммунодефиците, вызванном глюкокортикоидами: [46]
Бактерии
  • Enterobacteriaceae, включая виды сальмонелл
  • Легионелла микдадеи
  • Listeria monocytogenes
  • Микобактерии туберкулеза
  • Нетуберкулезные микобактерии
  • Nocardia asteroides
  • Родококк обыкновенный
  • Золотистый стафилококк
  • Стрептококки
Грибы
  • Аспергиллы
  • Бластомицеты
  • Виды Candida, включая Candida albicans
  • Coccidioides immitis
  • Криптококк neoformans
  • Виды Fusarium
  • Histoplasma capsulatum
  • Talaromyces marneffei
  • Pneumocystis jirovecii
  • Pseudallescheria boydii
  • Зигомикоз
Вирусы
  • Аденовирус
  • Цитомегаловирус
  • Вирус простого герпеса
  • Вирус папилломы человека
  • Грипп / парагрипп
  • респираторно-синцитиальный вирус
  • Ветряная оспа
Другой
  • Криптоспоридиоз / Isospora belli
  • Strongyloides stercoralis
  • Toxoplasma gondii

Снятие [ править ]

В дополнение к эффектам, перечисленным выше, использование высоких доз глюкокортикоидов в течение всего нескольких дней начинает вызывать подавление надпочечников пациента, подавляя гипоталамический кортикотропин-рилизинг-гормон, что приводит к подавлению продукции адренокортикотропного гормона передней долей гипофиза. [19] При длительном подавлении надпочечники атрофируются (физически сокращаются), и могут потребоваться месяцы для полного восстановления функции после прекращения приема экзогенных глюкокортикоидов.

В течение этого периода восстановления пациент уязвим к надпочечниковой недостаточности во время стресса, например, болезни. Хотя супрессивная доза и время восстановления надпочечников сильно различаются, были разработаны клинические руководства для оценки потенциального подавления и восстановления надпочечников с целью снижения риска для пациента. Ниже приводится один пример:

  • Если пациенты получали ежедневные высокие дозы в течение пяти дней или меньше, их можно резко прекратить (или сократить до физиологической замены, если пациенты страдают недостаточностью надпочечников). Можно предположить, что полное восстановление надпочечников произойдет через неделю.
  • Если высокие дозы использовались в течение 6–10 дней, немедленно уменьшите дозу до замещающей и уменьшайте ее еще в течение четырех дней. Можно предположить, что восстановление надпочечников произойдет в течение двух-четырех недель после завершения курса стероидов.
  • Если высокие дозы использовались в течение 11–30 дней, немедленно сократите их до двукратной замены, а затем на 25% каждые четыре дня. Полностью прекратите, если доза составляет менее половины от возмещения. Полное восстановление надпочечников должно произойти в течение одного-трех месяцев после отмены.
  • Если высокие дозы использовались более 30 дней, немедленно сократите дозу до двукратной замены и уменьшайте на 25% каждую неделю, пока не будет достигнута замена. Затем перейдите на пероральный гидрокортизон или кортизон в виде однократной утренней дозы и постепенно уменьшайте ее на 2,5 мг каждую неделю. Когда утренняя доза меньше замещающей, восстановление нормальной базальной функции надпочечников может быть документально подтверждено проверкой уровней кортизола 0800 перед утренней дозой; прекратить прием препаратов, когда уровень кортизола 0800 составляет 10 мкг / дл. Предсказать время до полного восстановления надпочечников после длительного подавления экзогенных стероидов сложно; некоторым людям может потребоваться почти год.
  • Обострение основного состояния, при котором назначают стероиды, может потребовать более постепенного снижения дозы, чем описано выше.

См. Также [ править ]

  • Список кортикостероидов
  • Список кортикостероидных циклических кеталей
  • Список эфиров кортикостероидов
  • Аминоглутетимид блокирует секрецию глюкокортикоидов.
  • GITR (рецептор TNF, индуцированный глюкокортикоидами)
  • Рецептор глюкокортикоидов
  • Иммунодепрессивный препарат
  • Мембранный рецептор глюкокортикоидов
  • Метирапон блокирует секрецию глюкокортикоидов
  • Селективный агонист рецепторов глюкокортикоидов
  • Актуальные стероиды
  • Стероидная атрофия
  • Отмена местных стероидов
  • Нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП)

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Pelt AC (2011). Глюкокортикоиды: эффекты, механизмы действия и терапевтическое применение . Хауппог, Нью-Йорк: Nova Science. ISBN 978-1617287589.
  2. ^ a b c Rhen T, Cidlowski JA (октябрь 2005 г.). «Противовоспалительное действие глюкокортикоидов - новые механизмы для старых препаратов». Медицинский журнал Новой Англии . 353 (16): 1711–23. DOI : 10.1056 / NEJMra050541 . PMID 16236742 . 
  3. ^ Häggström, Микаэль; Ричфилд, Дэвид (2014). «Схема путей стероидогенеза человека» . WikiJournal of Medicine . 1 (1). DOI : 10.15347 / wjm / 2014.005 . ISSN 2002-4436 . 
  4. ^ a b Pazirandeh A, Xue Y, Prestegaard T, Jondal M, Okret S (май 2002 г.). «Влияние измененной чувствительности к глюкокортикоидам в линии Т-клеток на гомеостаз тимоцитов и Т-клеток». Журнал FASEB . 16 (7): 727–9. DOI : 10,1096 / fj.01-0891fje . PMID 11923224 . S2CID 23891076 .  
  5. ^ а б Карлсон Н.Р. (2010). Физиология поведения (11-е изд.). Нью-Йорк: Аллин и Бэкон. п. 605. ISBN 978-0-205-23939-9.
  6. ^ а б Сапольский Р.М. (октябрь 1994 г.). «Глюкокортикоиды, стресс и обострение эксайтотоксической гибели нейронов». Семинары по неврологии . 6 (5): 323–331. DOI : 10.1006 / smns.1994.1041 .
  7. ^ Б де Кервена DJ, Roozendaal B, McGaugh JL (авг 1998). «Стресс и глюкокортикоиды ухудшают восстановление долговременной пространственной памяти». Природа . 394 (6695): 787–90. Bibcode : 1998Natur.394..787D . DOI : 10.1038 / 29542 . PMID 9723618 . S2CID 4388676 .  
  8. ^ a b Lupien SJ, McEwen BS, Gunnar MR, Heim C (июнь 2009 г.). «Влияние стресса на мозг, поведение и познание на протяжении всей жизни». Обзоры природы. Неврология . 10 (6): 434–45. DOI : 10.1038 / nrn2639 . PMID 19401723 . S2CID 205504945 .  
  9. ^ a b Кэхилл Л., Макгоу Дж. Л. (июль 1998 г.). «Механизмы эмоционального возбуждения и прочной декларативной памяти». Тенденции в неврологии . 21 (7): 294–9. DOI : 10.1016 / s0166-2236 (97) 01214-9 . PMID 9683321 . S2CID 29839557 .  
  10. ^ Belanoff JK, Gross K, Yager A, Schatzberg AF (2001). «Кортикостероиды и познание». Журнал психиатрических исследований . 35 (3): 127–45. DOI : 10.1016 / S0022-3956 (01) 00018-8 . PMID 11461709 . 
  11. ^ Lupien SJ, Мэхью F, Tu M, Fiocco A, Schramek TE (декабрь 2007). «Влияние стресса и гормонов стресса на человеческое познание: последствия для мозга и познания». Мозг и познание . 65 (3): 209–37. DOI : 10.1016 / j.bandc.2007.02.007 . PMID 17466428 . S2CID 5778988 .  
  12. ^ Wolkowitz О.М., Lupien SJ, Биглер ED (июнь 2007). «Синдром стероидной деменции»: возможная модель нейротоксичности глюкокортикоидов человека ». Нейроказ . 13 (3): 189–200. DOI : 10.1080 / 13554790701475468 . PMID 17786779 . S2CID 39340010 .  
  13. ↑ Norra C, Arndt M, Kunert HJ (январь 2006 г.). «Стероидная деменция: недооцененный диагноз?». Неврология . 66 (1): 155, ответ автора 155. doi : 10.1212 / 01.wnl.0000203713.04232.82 . PMID 16401879 . 
  14. ^ Варни NR, Александр B, MacIndoe JH (март 1984). «Обратимая стероидная деменция у пациентов без стероидного психоза» . Американский журнал психиатрии . 141 (3): 369–72. DOI : 10,1176 / ajp.141.3.369 . PMID 6703100 . 
  15. Перейти ↑ Liu C, Guan J, Kang Y, Xiu H, Chen Y, Deng B, Liu K (2010). «Ингибирование глюкокортикоидами потребления воды, вызванного обезвоживанием, связано с активацией гипоталамического рецептора натрийуретического пептида-А у крыс» . PLOS ONE . 5 (12): e15607. Bibcode : 2010PLoSO ... 515607L . DOI : 10.1371 / journal.pone.0015607 . PMC 3004933 . PMID 21187974 .  
  16. Перейти ↑ Liu C, Chen Y, Kang Y, Ni Z, Xiu H, Guan J, Liu K (октябрь 2011 г.). «Глюкокортикоиды улучшают реакцию почек на предсердный натрийуретический пептид за счет активации экспрессии рецептора натрийуретического пептида-A во внутреннем мозговом канале почек при декомпенсированной сердечной недостаточности». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 339 (1): 203–9. DOI : 10,1124 / jpet.111.184796 . PMID 21737535 . S2CID 1892149 .  
  17. ^ Б с д е Revollo JR, Cidlowski JA (октябрь 2009 г.). «Механизмы, генерирующие разнообразие в передаче сигналов рецептора глюкокортикоидов» . Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1179 (1): 167–78. Bibcode : 2009NYASA1179..167R . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.2009.04986.x . PMID 19906239 . S2CID 28995545 .  
  18. ^ Б с д е е Ньютон R, Holden NS (Oct 2007). «Разделение трансрепрессии и трансактивации: мучительный развод для рецептора глюкокортикоидов?». Молекулярная фармакология . 72 (4): 799–809. DOI : 10,1124 / mol.107.038794 . PMID 17622575 . S2CID 52803631 .  
  19. ^ a b Николаидес NC, Павлаки А.Н., Мария Александра М.А., Хрусос G (2018). «Глюкокортикоидная терапия и подавление надпочечников». В Feingold KR, Anawalt B, Boyce A и др. (ред.). Эндотекст . PMID 25905379 . 
  20. ^ Лиапи, C; Chrousos, GP (1992). «Глюкокортикоиды». В Яффе, SJ; Аранда, СП (ред.). Педиатрическая фармакология: терапевтические принципы на практике (2-е изд.). Филадельфия: Сондерс. С. 466–475. ISBN 978-0721629711.
  21. ^ Leung DY, Ханифин Ю.М., Чарльзуорт Е.Н., Ли Джей, Бернштейн И. Л., Бергер Мы, Благословение-Мур Дж, Файнман S, Ли ИП, Никлас Р.А., Spector SL (сентябрь 1997). «Ведение заболеваний при атопическом дерматите: параметр практики. Объединенная рабочая группа по параметрам практики, представляющая Американскую академию аллергии, астмы и иммунологии, Американский колледж аллергии, астмы и иммунологии и Объединенный совет аллергии, астмы и иммунологии. Рабочая группа по атопическому дерматиту » (PDF) . Анналы аллергии, астмы и иммунологии . 79 (3): 197–211. DOI : 10.1016 / S1081-1206 (10) 63003-7 . PMID 9305225 . Архивировано из оригинала (PDF)   на 21.04.2016.
  22. ^ Tarner IH, Englbrecht M, Schneider M, ван дер Хейде Д.М., Мюллер-Ladner U (2012). «Роль кортикостероидов для снятия боли при постоянной боли воспалительного артрита: систематический обзор литературы». Журнал ревматологии. Дополнение . 90 : 17–20. DOI : 10,3899 / jrheum.120337 . PMID 22942324 . S2CID 31663619 .  
  23. ^ Хейвуд А, Р Хороший, Хан S, Леапп А, Дженкинс-Marsh S, Рикетт К, Харди JR (2015). «Кортикостероиды для лечения боли, связанной с раком у взрослых» (PDF) . Кокрановская база данных систематических обзоров (4): CD010756. DOI : 10.1002 / 14651858.CD010756.pub2 . PMID 25908299 .  
  24. ^ Чоудхури R, S Naaseri, Ли Дж, Rajeswaran G (2014). «Визуализация и лечение синдрома большой вертельной боли». Последипломный медицинский журнал . 90 (1068): 576–81. DOI : 10.1136 / postgradmedj-2013-131828 . PMID 25187570 . S2CID 24344273 .  
  25. ^ a b Mohamadi A, Chan JJ, Claessen FM, Ring D, Chen NC (январь 2017 г.). «Инъекции кортикостероидов дают небольшое и временное облегчение боли при тендинозе вращательной манжеты плеча: метаанализ» . Клиническая ортопедия и смежные исследования . 475 (1): 232–243. DOI : 10.1007 / s11999-016-5002-1 . PMC 5174041 . PMID 27469590 .  
  26. ^ a b Leung DY, Bloom JW (январь 2003 г.). «Обновленная информация о действии и сопротивлении глюкокортикоидов». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 111 (1): 3–22, викторина 23. doi : 10.1067 / mai.2003.97 . PMID 12532089 . 
  27. ^ Banuelos Дж, Шин S, Као Y, Бохнер БС, Моралес-Nebreda л, Budinger ГР, Чжоу л, Ли S, Xin Дж, Линген МВт, Dong С, Schleimer Р.П., Лу Новой Зеландии (январь 2016). «BCL-2 защищает клетки Th17 человека и мыши от апоптоза, вызванного глюкокортикоидами» . Аллергия . 71 (5): 640–50. DOI : 10.1111 / all.12840 . PMC 4844778 . PMID 26752231 .  
  28. ^ Пан Л.Я., Мендели БД, Zurlo Дж, Джеая ПМ (1990). «Регулирование устойчивого уровня мРНК Fc гамма RI с помощью IFN-гамма и дексаметазона в человеческих моноцитах, нейтрофилах и клетках U-937». Журнал иммунологии . 145 (1): 267–75. PMID 2141616 . 
  29. ↑ Ruiz P, Gomez F, King M, Lopez R, Darby C, Schreiber AD (1991). «In vivo глюкокортикоидная модуляция рецепторов Fc макрофага селезенки морской свинки» . Журнал клинических исследований . 88 (1): 149–57. DOI : 10.1172 / JCI115271 . PMC 296015 . PMID 1829095 .  
  30. ^ Werb Z (1980). «Гормональные рецепторы и нормальная регуляция физиологической функции макрофагов» . В van Furth R (ред.). Функциональные аспекты мононуклеарных фагоцитов . Гаага: М. Нийхофф. п. 825. ISBN 978-94-009-8793-7. Глюкокортикоиды также могут уменьшить число Fc рецепторов на макрофагах, но эта иммуносупрессивная функция является спорной из - за отсутствием чувствительности в технике рецептора Fc и высокой концентрации глюкокортикоидов , используемых в предыдущих экспериментах.
  31. ^ Goppelt-Struebe M, Вольтер D, Реш K (декабрь 1989). «Глюкокортикоиды подавляют синтез простагландинов не только на уровне фосфолипазы А2, но и на уровне циклооксигеназы / изомеразы PGE» . Британский журнал фармакологии . 98 (4): 1287–95. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.1989.tb12676.x . PMC 1854794 . PMID 2514948 .  
  32. Перейти ↑ Jun SS, Chen Z, Pace MC, Shaul PW (февраль 1999 г.). «Глюкокортикоиды подавляют экспрессию гена циклооксигеназы-1 и синтез простациклина в эндотелии легочной артерии плода» . Циркуляционные исследования . 84 (2): 193–200. DOI : 10.1161 / 01.RES.84.2.193 . PMID 9933251 . 
  33. Перейти ↑ Flower R, Rang HP, Dale MM, Ritter JM (2007). Фармакология Рэнга и Дейла . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. ISBN 978-0-443-06911-6.
  34. ^ Мизоками, Тэцуя; Хамада, Кацухико; Марута, Тецуши; Хигаси, Киичиро; Тадзири, Джуничи (сентябрь 2016 г.). «Болезненный лучевой тиреоидит после 131I терапии гипертиреоза Грейвса: клинические особенности и результаты ультразвукового исследования в пяти случаях» . Европейский журнал по щитовидной железе . 5 (3): 201–206. DOI : 10.1159 / 000448398 . ISSN 2235-0640 . PMC 5091234 . PMID 27843811 .   
  35. ^ Rado JP, Блюменфельд G, Хаммер S (ноябрь 1959). «Влияние преднизона и 6-метилпреднизолона на ртутный диурез у пациентов с рефрактерным отеком сердца». Американский журнал медицинских наук . 238 (5): 542–51. DOI : 10.1097 / 00000441-195911000-00003 . PMID 14435747 . S2CID 38687480 .  
  36. ^ Ример AD (апрель 1958). «Применение новых кортикостероидов для увеличения диуреза при застойной сердечной недостаточности». Американский журнал кардиологии . 1 (4): 488–96. DOI : 10.1016 / 0002-9149 (58) 90120-6 . PMID 13520608 . 
  37. Перейти ↑ Newman DA (февраль 1959). «Снятие трудноизлечимого отека сердца с помощью преднизона». Медицинский журнал штата Нью-Йорк . 59 (4): 625–33. PMID 13632954 . 
  38. ↑ Zhang H, Liu C, Ji Z, Liu G, Zhao Q, Ao YG, Wang L, Deng B, Zhen Y, Tian L, Ji L, Liu K (сентябрь 2008 г.). «Преднизон в дополнение к обычному лечению рефрактерной декомпенсированной застойной сердечной недостаточности» . Международный кардиологический журнал . 49 (5): 587–95. DOI : 10.1536 / ihj.49.587 . PMID 18971570 . 
  39. Перейти ↑ Liu C, Liu G, Zhou C, Ji Z, Zhen Y, Liu K (сентябрь 2007 г.). «Сильные диуретические эффекты преднизона у пациентов с сердечной недостаточностью с резистентностью к диуретикам» . Канадский журнал кардиологии . 23 (11): 865–8. DOI : 10.1016 / s0828-282x (07) 70840-1 . PMC 2651362 . PMID 17876376 .  
  40. Перейти ↑ Liu C, Chen H, Zhou C, Ji Z, Liu G, Gao Y, Tian L, Yao L, Zheng Y, Zhao Q, Liu K (октябрь 2006 г.). «Сильные потенцирующие диуретические эффекты преднизона при застойной сердечной недостаточности». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии . 48 (4): 173–6. DOI : 10,1097 / 01.fjc.0000245242.57088.5b . PMID 17086096 . S2CID 45800521 .  
  41. ^ Массари Р, Р Mastropasqua, Iacoviello М, Nuzzolese В, Д Торрес, Парринелло G (март 2012). «Глюкокортикоид при острой декомпенсированной сердечной недостаточности: доктор Джекил или мистер Хайд?». Американский журнал неотложной медицины . 30 (3): 517.e5–10. DOI : 10.1016 / j.ajem.2011.01.023 . PMID 21406321 . 
  42. ^ Дженнари C (май 1993). «Дифференциальное влияние глюкокортикоидов на всасывание кальция и костную массу». Британский журнал ревматологии . 32 Дополнение 2: 11–4. DOI : 10.1093 / ревматологических / 32.suppl_2.11 . PMID 8495275 . 
  43. ^ Кинан PA, Jacobson MW, Сулеймани RM, Мейс MD, ME Стресс, Yaldoo DT (декабрь 1996). «Влияние на память хронического лечения преднизоном у пациентов с системным заболеванием». Неврология . 47 (6): 1396–402. DOI : 10,1212 / WNL.47.6.1396 . PMID 8960717 . S2CID 20430943 .  
  44. ^ Гелбер JD (январь 2017). «CORR Insights: инъекции кортикостероидов дают небольшое и временное облегчение боли при тендинозе вращательной манжеты плеча: метаанализ» . Клиническая ортопедия и смежные исследования . 475 (1): 244–246. DOI : 10.1007 / s11999-016-5044-4 . PMC 5174046 . PMID 27572298 .  
  45. ^ Koch CA, Doppman JL, Patronas NJ, Ниман LK, Chrousos GP (апрель 2000). «Вызывают ли глюкокортикоиды спинальный эпидуральный липоматоз? Когда встречаются эндокринология и хирургия позвоночника». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 11 (3): 86–90. DOI : 10.1016 / S1043-2760 (00) 00236-8 . PMID 10707048 . S2CID 31233438 .  
  46. ^ a b Klein NC, Go CH, Cunha BA (июнь 2001 г.). «Инфекции, связанные с употреблением стероидов». Клиники инфекционных болезней Северной Америки . 15 (2): 423–32, viii. DOI : 10.1016 / s0891-5520 (05) 70154-9 . PMID 11447704 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Глюкокортикоиды в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • Bowen R (26 мая 2006 г.). «Глюкокортикоиды» . Государственный университет Колорадо . Проверено 11 мая 2008 .
  • Вольковиц О.М., Берк Х., Эпель Э.С., Реус VI (октябрь 2009 г.). «Глюкокортикоиды. Настроение, память и механизмы». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1179 : 19–40. DOI : 10.1111 / j.1749-6632.2009.04980.x . PMID  19906230 .
  • «Введение + Классификация + Фармакологическое действие + Регулирование высвобождения и обратного действия гормона глюкокортикоидов» .