8-оксо-2'-дезоксигуанозин ( 8-оксо-dG ) представляет собой окисленное производное дезоксигуанозина . 8-Oxo-dG - один из основных продуктов окисления ДНК . [1] Концентрация 8-оксо-dG в клетке является показателем окислительного стресса .
Имена | |
---|---|
Название ИЮПАК 2-амино-9 - [(2 R , 4 S , 5 R ) -4-гидрокси-5- (гидроксиметил) оксолан-2-ил] -3,7-дигидропурин-6,8-дион | |
Другие названия 7,8-дигидро-8-оксо-2'-дезоксигуанозин; 7,8-дигидро-8-оксодезоксигуанозин; 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин; 8-гидроксидезоксигуанозин; 8-оксо-2'-дезоксигуанозин; 8-оксо-7,8-дигидро-2'-дезоксигуанозин; 8-оксо-7,8-дигидродезоксигуанозин; 8-Oxo-dG; 8-OH-dG | |
Идентификаторы | |
3D модель ( JSmol ) | |
ЧЭБИ | |
ChemSpider | |
PubChem CID | |
UNII | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| |
| |
Характеристики | |
C 10 H 13 N 5 O 5 | |
Молярная масса | 283,24 г / моль |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
проверить ( что есть ?) | |
Ссылки на инфобоксы | |
В ДНК
Устойчивые уровни повреждений ДНК представляют собой баланс между формированием и восстановлением. Свенберг и др. [3] измерили среднюю частоту устойчивых эндогенных повреждений ДНК в клетках млекопитающих. Наиболее частым окислительным повреждением ДНК, обычно присутствующим в ДНК, является 8-oxo-dG, которое встречается в среднем с частотой 2400 на клетку.
Когда 8-oxo-dG индуцируется повреждающим ДНК агентом, он быстро восстанавливается. Например, 8-оксо-dG увеличивался в 10 раз в печени мышей, подвергшихся ионизирующему излучению, но избыток 8-оксо-dG быстро удалялся с периодом полураспада 11 минут. [4]
В обзоре Valavanidis et al. [5] повышенный уровень 8-оксо-dG в ткани может служить биомаркером окислительного стресса. Они также отметили, что повышенные уровни 8-оксо-dG часто обнаруживаются во время канцерогенеза.
На рисунке, показанном в этом разделе, эпителий толстой кишки мыши, находящейся на нормальной диете, имеет низкий уровень 8-оксо-dG в криптах толстой кишки (панель A). Однако мышь, которая, вероятно, подвергается онкогенезу толстой кишки (из-за добавления дезоксихолата в ее рацион [2] ), имеет высокий уровень 8-оксо-dG в эпителии толстой кишки (панель B). Дезоксихолат увеличивает внутриклеточную продукцию реактивного кислорода, что приводит к усилению окислительного стресса [6] [7], что приводит к онкогенезу и канцерогенезу. Из 22 мышей, получавших диету с добавлением дезоксихолата , у 20 (91%) развились опухоли толстой кишки после 10 месяцев диеты, а опухоли у 10 из этих мышей (45% мышей) включали аденокарциному (рак). [2]
В старении
8-oxo-dG увеличивается с возрастом в ДНК тканей млекопитающих. [8] 8-oxo-dG увеличивается как в митохондриальной ДНК, так и в ядерной ДНК с возрастом. [9] Fraga et al. [10] подсчитали, что в почках крысы на каждые 54 восстановленных остатка 8-oxo-dG один остаток остается не восстановленным. (См. Также теорию старения о повреждении ДНК .)
В канцерогенезе
Повышенный оксидантный стресс временно инактивирует фермент OGG1 в сайтах с 8-oxo-dG, который рекрутирует фактор транскрипции NFkB в промоторные последовательности ДНК воспалительных генов и активирует экспрессию генов, вызывая механизмы врожденного иммунитета, которые способствуют канцерогенезу легких. [11]
Valavanidis et al. [5] указали, что окислительное повреждение ДНК, такое как 8-oxo-dG, вероятно, способствует канцерогенезу по двум механизмам. Первый механизм включает модуляцию экспрессии генов, а второй - индукцию мутаций.
Эпигенетические изменения
Эпигенетическое изменение, например, путем метилирования CpG-островков в промоторной области гена, может подавлять экспрессию гена (см. Метилирование ДНК ). В общем, эпигенетическое изменение может модулировать экспрессию генов. Согласно обзору Бернштейна и Бернштейна [12] восстановление различных типов повреждений ДНК может с низкой частотой оставлять остатки различных процессов восстановления и тем самым вызывать эпигенетические изменения. 8-Oxo-dG в первую очередь восстанавливается путем эксцизионной репарации оснований (BER). [13] Ли и др. [14] проанализировали исследования, показывающие, что один или несколько белков BER также участвуют (ют) в эпигенетических изменениях, включая метилирование, деметилирование ДНК или реакции, связанные с модификацией гистонов. Nishida et al. [15] исследовали уровни 8-oxo-dG, а также оценили метилирование промотора 11 генов-супрессоров опухолей (TSG) в 128 образцах биопсии печени. Эти биопсии были взяты у пациентов с хроническим гепатитом С, состоянием, вызывающим окислительное повреждение печени. Из 5 оцененных факторов только повышенные уровни 8-oxo-dG сильно коррелировали с метилированием промотора TSG (p <0,0001). Это метилирование промотора могло снизить экспрессию этих генов-супрессоров опухолей и способствовать канцерогенезу .
Мутагенез
Ясуи и др. [16] исследовали судьбу 8-oxo-dG, когда это окисленное производное дезоксигуанозина было вставлено в ген тимидинкиназы в хромосоме лимфобластоидных клеток человека в культуре. Они вставили 8-oxo-dG примерно в 800 клеток и смогли обнаружить продукты, которые возникли после вставки этого измененного основания, как было определено по клонам, полученным после роста клеток. 8-Oxo-dG был восстановлен до G в 86% клонов, что, вероятно, отражает точную эксцизионную репарацию оснований или синтез трансфузии без мутации. Трансверсии из G: C в T: A произошли в 5,9% клонов, делеции отдельных оснований - в 2,1% и трансверсии из G: C в C: G - в 1,2%. Вместе эти наиболее распространенные мутации составили 9,2% из 14% мутаций, генерируемых в месте вставки 8-oxo-dG. Среди других мутаций в 800 проанализированных клонах также были 3 более крупные делеции размером 6, 33 и 135 пар оснований. Таким образом, 8-oxo-dG, если его не восстановить, может напрямую вызывать частые мутации, некоторые из которых могут способствовать канцерогенезу .
В формировании памяти
Два обзора [17] [18] суммируют большой объем доказательств, полученных в основном в период с 1996 по 2011 год, о критической и существенной роли ROS в формировании памяти . Недавние дополнительные данные показывают, что как формирование, так и хранение памяти зависят от эпигенетических модификаций в нейронах, включая изменения в метилировании ДНК нейронов . [19] [20] Два массива информации о формировании памяти, по-видимому, были связаны в 2016 году благодаря работе Чжоу и др. [21], которые показали, что 8-оксо-dG, основной продукт взаимодействия АФК с ДНК, [ 22] [23] играет центральную роль в эпигенетическом деметилировании ДНК .
Активация транскрипции некоторых генов факторами транскрипции зависит от присутствия 8-oxo-dG в промоторных областях и его распознавания гликозилазой репарации ДНК OGG1. [24] [23]
Согласно обзору Duke et al., Метилирование и деметилирование ДНК нейронов изменяется под действием нейрональной активности. Активное метилирование и деметилирование ДНК необходимы для синаптической пластичности , модифицируются опытом и необходимы для формирования и поддержания памяти. [25]
У млекопитающих ДНК-метилтрансферазы (которые добавляют метильные группы к основаниям ДНК) демонстрируют сильное предпочтение последовательности цитозинов в конкретной последовательности ДНК цитозин-фосфат-гуанин ( сайты CpG ). [26] В мозге мышей 4,2% всех цитозинов метилированы, в основном в контексте сайтов CpG, образуя 5mCpG. [27] Большинство гиперметилированных сайтов 5mCpG усиливают репрессию ассоциированных генов. [27] Как показано Чжоу и др. [21] и проиллюстрировано ниже, окисление гуанина в метилированном сайте CpG с образованием 5mCp-8-oxo-dG является первой стадией деметилирования.
8-oxo-dG в комплексе с OGG1, вероятно, играет важную роль в облегчении тысяч быстрого деметилирования метилированных цитозинов в сайтах CpG во время формирования памяти и дальнейшего деметилирования (в течение периода недель) во время консолидации памяти . Как было показано в 2016 году Halder et al. [28] с использованием мышей, а в 2017 г. Duke et al. [25] на крысах, когда к грызунам применяется контекстуальное кондиционирование страха , вызывающее формирование особенно сильной долговременной памяти , в течение нескольких часов наблюдаются тысячи метилирований и деметилирований в нейронах области мозга гиппокампа. Как показано на крысах, 9,2% генов в нейронах гиппокампа крысы дифференциально метилированы. У мышей, обследованных через 4 недели после кондиционирования, метилирование и деметилирование гиппокампа были обратными (гиппокамп необходим для формирования воспоминаний, но воспоминания там не сохраняются), в то время как существенное дифференциальное метилирование и деметилирование CpG происходило в корковых нейронах во время поддержания памяти. Через четыре недели после контекстуального кондиционирования страха в передней поясной коре мышей обнаружено 1223 дифференциально метилированных гена. Когда происходит деметилирование, важным первым шагом является окисление гуанина в сайте CpG с образованием 8-оксо-dG. [21]
Деметилирование по сайтам CpG требует 8-oxo-dG
TET1 - ключевой фермент, участвующий в деметилировании 5mCpG. Однако TET1 может действовать на 5mCpG только в том случае, если ROS сначала воздействует на гуанин с образованием 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-OHdG или его таутомер 8-oxo-dG), в результате чего образуется 5mCp-8- Динуклеотид OHdG (см. Первый рисунок в этом разделе). [21] После образования 5mCp-8- OHdG фермент эксцизионной репарации оснований OGG1 связывается с повреждением 8-OHdG без немедленного удаления. Присоединение OGG1 к сайту 5mCp-8- OHdG рекрутирует TET1 , позволяя TET1 окислять 5mC, соседний с 8-OHdG, как показано на первом рисунке в этом разделе. Это инициирует путь деметилирования, показанный на втором рисунке в этом разделе.
Измененная экспрессия белка в нейронах, контролируемая 8-оксо-dG-зависимым деметилированием сайтов CpG в промоторах генов в ДНК нейрона, играет центральную роль в формировании памяти. [30]
Смотрите также
- 8-оксогуанозин
- Исследования рака
Рекомендации
- ^ Надя К. де Соуза-Пинто; Ларс Эйде; Барбара А. Хог; Таня Тайбо; Тинна Стевнснер; Эрлинг Сиберг; Арне Клунгланд и Вильгельм А. Бор (июль 2001 г.). «Ремонт повреждений 8-оксодезоксигуанозином в митохондриальной ДНК зависит от гена оксогуанин-ДНК-гликозилазы (OGG1), а 8-оксогуанин накапливается в митохондриальной ДНК мышей с дефектом OGG1». Исследования рака . 61 (14): 5378–5381. PMID 11454679 .
- ^ а б в Prasad AR, Prasad S, Nguyen H, Facista A, Lewis C, Zaitlin B, Bernstein H, Bernstein C (2014). «Новая связанная с диетой модель рака толстой кишки на мышах параллельна раку толстой кишки человека» . Мир J Gastrointest Oncol . 6 (7): 225–43. DOI : 10,4251 / wjgo.v6.i7.225 . PMC 4092339 . PMID 25024814 .
- ^ Свенберг, JA; Лу, К .; Мёллер, Британская Колумбия; Gao, L .; Аптон, ПБ; Nakamura, J .; Старр, ТБ (2011). «Эндогенные и экзогенные аддукты ДНК: их роль в канцерогенезе, эпидемиологии и оценке риска» . Токсикологические науки . 120 : S130 – S145. DOI : 10.1093 / toxsci / kfq371 . PMC 3043087 . PMID 21163908 .
- ^ Гамильтон М.Л., Го З., Фуллер С.Д., Ван Реммен Х., Уорд В.Ф., Остад С.Н., Тройер Д.А., Томпсон I, Ричардсон А (2001). «Надежная оценка уровней 8-оксо-2-дезоксигуанозина в ядерной и митохондриальной ДНК с использованием метода йодида натрия для выделения ДНК» . Nucleic Acids Res . 29 (10): 2117–26. DOI : 10.1093 / NAR / 29.10.2117 . PMC 55450 . PMID 11353081 .
- ^ а б Валаванидис А., Влахогианни Т., Фиотакис К., Лоридас С. (2013). «Окислительный стресс в легких, воспаление и рак: вдыхаемые твердые частицы, волокнистая пыль и озон как основные причины канцерогенеза легких через механизмы активных форм кислорода» . Int J Environ Res Public Health . 10 (9): 3886–907. DOI : 10.3390 / ijerph10093886 . PMC 3799517 . PMID 23985773 .
- ^ Цуэи, Джессика; Чау, Тонкий; Миллс, Дэвид; Ван, Ю-Джуй Ивонн (2014). «Нарушение регуляции желчных кислот, дисбактериоз кишечника и рак желудочно-кишечного тракта» . Экспериментальная биология и медицина . 239 (11): 1489–1504. DOI : 10.1177 / 1535370214538743 . PMC 4357421 . PMID 24951470 .
- ^ Аджуз, Хана; Мукхерджи, Дебора; Шамседдин, Али (2014). «Вторичные желчные кислоты: малоизвестная причина рака толстой кишки» . Всемирный журнал хирургической онкологии . 12 : 164. DOI : 10.1186 / 1477-7819-12-164 . PMC 4041630 . PMID 24884764 .
- ^ Не Би, Ган В., Ши Ф, Ху Г. Х, Чен Л. Г., Хаякава Х, Секигучи М., Цай Дж. П. (2013). «Возрастное накопление 8-оксогуанина в ДНК и РНК в различных тканях крысы» . Oxid Med Cell Longev . 2013 : 303181. дои : 10,1155 / 2013/303181 . PMC 3657452 . PMID 23738036 .
- ^ Гамильтон М.Л., Ван Реммен Х., Дрейк Дж.А., Ян Х., Го З.М., Кьюитт К., Уолтер Калифорния, Ричардсон А (2001). «Увеличивается ли окислительное повреждение ДНК с возрастом?» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 98 (18): 10469–74. Bibcode : 2001PNAS ... 9810469H . DOI : 10.1073 / pnas.171202698 . PMC 56984 . PMID 11517304 .
- ^ Фрага CG, Shigenaga MK, Парк JW, Деган П., Эймс Б.Н. (1990). «Окислительное повреждение ДНК при старении: 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин в ДНК органов крысы и моче» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 87 (12): 4533–7. Bibcode : 1990PNAS ... 87.4533F . DOI : 10.1073 / pnas.87.12.4533 . PMC 54150 . PMID 2352934 .
- ^ Vlahopoulos, S .; Adamaki, M .; Khoury, N .; Zoumpourlis, V .; Болдог, И. (2019). «Роль фермента репарации ДНК OGG1 в врожденном иммунитете и его значение при раке легких» . Фармакология и терапия . 194 : 59–72. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2018.09.004 . PMC 6504182 . PMID 30240635 .
- ^ Бернштейн C, Бернштейн H (2015). «Эпигенетическое снижение репарации ДНК при прогрессировании рака желудочно-кишечного тракта» . Мир J Gastrointest Oncol . 7 (5): 30–46. DOI : 10,4251 / wjgo.v7.i5.30 . PMC 4434036 . PMID 25987950 .
- ^ Скотт Т.Л., Рангасвами С., Плетеная Калифорния, Идзуми Т. (2014). «Ремонт окислительного повреждения ДНК и рака: недавний прогресс в эксцизионной репарации оснований ДНК» . Антиоксид. Редокс-сигнал . 20 (4): 708–26. DOI : 10.1089 / ars.2013.5529 . PMC 3960848 . PMID 23901781 .
- ^ Ли Дж., Браганза А., Соболь Р. В. (2013). «Эксцизионная репарация оснований способствует функциональной взаимосвязи между окислением гуанина и деметилированием гистонов» . Антиоксид. Редокс-сигнал . 18 (18): 2429–43. DOI : 10.1089 / ars.2012.5107 . PMC 3671628 . PMID 23311711 .
- ^ Нисида Н., Аризуми Т., Такита М., Китаи С., Яда Н., Хагивара С., Иноуэ Т., Минами Ю., Уэшима К., Сакураи Т., Кудо М. (2013). «Реактивные формы кислорода вызывают эпигенетическую нестабильность за счет образования 8-гидроксидезоксигуанозина в гепатоканцерогенезе человека» . Dig Dis . 31 (5–6): 459–66. DOI : 10.1159 / 000355245 . PMID 24281021 .
- ^ Ясуи М., Канемару Ю., Камошита Н., Судзуки Т., Аракава Т., Хонма М. (2014). «Отслеживание судеб сайт-специфически введенных аддуктов ДНК в геном человека» . Ремонт ДНК (Amst.) . 15 : 11–20. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2014.01.003 . PMID 24559511 .
- ^ Массаад, Калифорния, Кланн Э. (май 2011 г.). «Активные формы кислорода в регуляции синаптической пластичности и памяти» . Антиоксид. Редокс-сигнал . 14 (10): 2013–54. DOI : 10.1089 / ars.2010.3208 . PMC 3078504 . PMID 20649473 .
- ^ Бекхаузер Т.Ф., Франсис-Оливейра Дж., Де Паскуале Р. (2016). «Реактивные формы кислорода: физиологические и физиопатологические эффекты на синаптическую пластичность» . J Exp Neurosci . 10 (Дополнение 1): 23–48. DOI : 10.4137 / JEN.S39887 . PMC 5012454 . PMID 27625575 .
- ^ Day JJ, Sweatt JD (январь 2011 г.). «Эпигенетические модификации нейронов необходимы для формирования и хранения поведенческой памяти» . Нейропсихофармакология . 36 (1): 357–8. DOI : 10.1038 / npp.2010.125 . PMC 3055499 . PMID 21116250 .
- ^ Sweatt JD (октябрь 2016 г.). «Нейропластичность и поведение - шестьдесят лет концептуальных достижений» . J. Neurochem . 139 Дополнение 2: 179–199. DOI : 10.1111 / jnc.13580 . PMID 26875778 .
- ^ а б в г д Чжоу X, Чжуан З., Ван В., Хэ Л., Ву Х, Цао И, Пань Ф, Чжао Дж., Ху З., Секхар С., Го З. (сентябрь 2016 г.). «OGG1 необходим для деметилирования ДНК, вызванного окислительным стрессом». Клетка. Сигнал . 28 (9): 1163–71. DOI : 10.1016 / j.cellsig.2016.05.021 . PMID 27251462 .
- ^ Йена Н.Р. (июль 2012 г.). «Повреждение ДНК реактивными видами: механизмы, мутации и восстановление». J. Biosci . 37 (3): 503–17. DOI : 10.1007 / s12038-012-9218-2 . PMID 22750987 . S2CID 14837181 .
- ^ а б Ba X, Boldogh I (апрель 2018 г.). «8-Оксогуанин ДНК-гликозилаза 1: За пределами восстановления окислительно модифицированных повреждений оснований» . Redox Biol . 14 : 669–678. DOI : 10.1016 / j.redox.2017.11.008 . PMC 5975208 . PMID 29175754 .
- ^ Зайферманн М., Эпе Б (июнь 2017 г.). «Окислительные модификации оснований в ДНК: не только фактор канцерогенного риска, но и регуляторная метка?». Свободный Радич. Биол. Med . 107 : 258–265. DOI : 10.1016 / j.freeradbiomed.2016.11.018 . PMID 27871818 .
- ^ а б Duke CG, Kennedy AJ, Gavin CF, Day JJ, Sweatt JD (июль 2017 г.). «Зависящая от опыта эпигеномная реорганизация в гиппокампе» . Учить. Mem . 24 (7): 278–288. DOI : 10,1101 / lm.045112.117 . PMC 5473107 . PMID 28620075 .
- ^ Циллер М.Дж., Мюллер Ф., Ляо Дж., Чжан Й., Гу Х., Бок С., Бойл П., Эпштейн С.Б., Бернштейн Б.Е., Ленгауэр Т., Гнирке А., Мейснер А. (декабрь 2011 г.). «Геномное распределение и вариации между образцами метилирования не-CpG по типам клеток человека» . PLOS Genet . 7 (12): e1002389. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1002389 . PMC 3234221 . PMID 22174693 .
- ^ а б Фасолино М., Чжоу З. (май 2017 г.). «Решающая роль метилирования ДНК и MeCP2 в функции нейронов» . Гены (Базель) . 8 (5): 141. DOI : 10.3390 / genes8050141 . PMC 5448015 . PMID 28505093 .
- ^ Хальдер Р., Хеннион М., Видал Р.О., Шомрони О., Рахман РУ, Раджпут А., Сентено Т.П., ван Беббер Ф., Кейпче В., Гарсия Вискайно Дж. К., Шуэц А. Л., Буркхард С., Бенито Е., Наварро Сала М., Яванский С. Б., Хаасс С. , Шмид Б., Фишер А., Бонн С. (январь 2016 г.). «Изменения в метилировании ДНК в генах пластичности сопровождают формирование и поддержание памяти» . Nat. Neurosci . 19 (1): 102–10. DOI : 10.1038 / nn.4194 . PMC 4700510 . PMID 26656643 .
- ^ Байрактар Г., Кройц М.Р. (2018). «Роль зависимого от активности деметилирования ДНК в мозге взрослого человека и при неврологических расстройствах» . Front Mol Neurosci . 11 : 169. DOI : 10,3389 / fnmol.2018.00169 . PMC 5975432 . PMID 29875631 .
- ^ Day JJ, Sweatt JD (ноябрь 2010 г.). «Метилирование ДНК и формирование памяти» . Nat. Neurosci . 13 (11): 1319–23. DOI : 10.1038 / nn.2666 . PMC 3130618 . PMID 20975755 .