В ATP -связывающих кассетные транспортеры ( ABC транспортеры ) представляют собой надсемейство транспортной системы , которая является одним из крупнейших и , возможно , один из старейших семейств генов . Он представлен во всех существующих типах , от прокариот до человека . [1] [2] [3]
ABC Transporter, NBD | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||||
Символ | ABC_tran | |||||||
Pfam | PF00005 | |||||||
ИнтерПро | IPR003439 | |||||||
PROSITE | PDOC00185 | |||||||
SCOP2 | 1b0u / SCOPe / SUPFAM | |||||||
TCDB | 3.A.1 | |||||||
OPM суперсемейство | 17 | |||||||
Белок OPM | 3g5u | |||||||
|
Транспортеры ABC часто состоят из нескольких субъединиц, одна или две из которых являются трансмембранными белками, а одна или две - мембранно-ассоциированными АТФазами AAA . Субъединицы АТФазы используют энергию связывания и гидролиза аденозинтрифосфата (АТФ), чтобы обеспечить энергию, необходимую для перемещения субстратов через мембраны, либо для поглощения, либо для экспорта субстрата.
Большинство систем захвата также имеют экстрацитоплазматический рецептор, белок, связывающий растворенные вещества. Некоторые гомологичные АТФазы участвуют в процессах, не связанных с транспортом, таких как трансляция РНК и репарация ДНК . [4] [5] ABC-транспортеры считаются надсемейством ABC на основании сходства последовательности и организации их доменов АТФ-связывающей кассеты (ABC), даже несмотря на то, что интегральные мембранные белки, по- видимому, эволюционировали независимо несколько раз, и таким образом, они включают различные семейства белков. [6] Подобно ABC-экспортерам, возможно, что интегральные мембранные белки систем поглощения ABC также эволюционировали, по крайней мере, 3 раза независимо, на основании их трехмерных структур высокого разрешения. [7] Переносчики поглощения ABC поглощают большое количество питательных веществ, биосинтетических предшественников, микроэлементов и витаминов , в то время как экспортеры транспортируют липиды , стерины , лекарства и большое количество первичных и вторичных метаболитов. Некоторые из этих экспортеров в организме человека вызывают устойчивость к опухолям, муковисцидоз и ряд других наследственных заболеваний человека. Высокий уровень экспрессии генов, кодирующих некоторые из этих экспортеров, как в прокариотических, так и в эукариотических организмах (включая человека), приводит к развитию устойчивости ко многим лекарствам, таким как антибиотики и противораковые агенты.
Сотни переносчиков ABC были охарактеризованы как у прокариот, так и у эукариот. [8] Гены ABC важны для многих процессов в клетке, а мутации в генах человека вызывают или способствуют возникновению нескольких генетических заболеваний человека. [9] Сообщается о 48 генах ABC у людей. Среди них многие были охарактеризованы и показаны как причинно связанные с заболеваниями, присутствующими у людей, такими как муковисцидоз , адренолейкодистрофия , болезнь Штаргардта , лекарственно-устойчивые опухоли, синдром Дубина-Джонсона , болезнь Байлера, прогрессирующий знакомый внутрипеченочный холестаз, Х-сцепленный сидеробласт. анемия , атаксия , а также стойкая и гиперинсулименная гипогликемия. [8] ABC-переносчики также участвуют в формировании множественной лекарственной устойчивости , и именно так некоторые из них были впервые идентифицированы. Когда транспортные белки ABC сверхэкспрессируются в раковых клетках, они могут экспортировать противоопухолевые препараты и делать опухоли устойчивыми. [10]
Функция
Транспортеры ABC используют энергию связывания и гидролиза АТФ для транспортировки различных субстратов через клеточные мембраны . Они разделены на три основные функциональные категории. У прокариот импортеры опосредуют поглощение питательных веществ клеткой. Субстраты, которые можно транспортировать, включают ионы , аминокислоты , пептиды , сахара и другие молекулы, которые в основном являются гидрофильными . Перекрывающая мембрану область переносчика ABC защищает гидрофильные субстраты от липидов двухслойной мембраны, обеспечивая, таким образом, путь через клеточную мембрану. У эукариот нет импортеров. Экспортеры или эффлюксеры , которые присутствуют как у прокариот, так и у эукариот, действуют как насосы, выталкивающие токсины и лекарства из клетки. У грамотрицательных бактерий экспортеры транспортируют липиды и некоторые полисахариды из цитоплазмы в периплазму . Третья подгруппа белков ABC не функционирует как транспортеры, а скорее участвует в процессах трансляции и репарации ДНК. [4]
Прокариотический
Бактериальные переносчики ABC важны для жизнеспособности, вирулентности и патогенности клеток . [1] [4] Системы поглощения железа ABC, например, являются важными эффекторами вирулентности. [11] Патогены используют сидерофоры , такие как энтеробактин , для удаления железа, которое находится в комплексе с высокоаффинными железосвязывающими белками или эритроцитами . Это высокоаффинные хелатирующие железо молекулы, которые секретируются бактериями и реабсорбируют железо в комплексы железо-сидерофор. ChvE-gguAB гена в Agrobacterium tumefaciens кодирует глюкозы и галактозы импортеров , которые также связаны с вирулентностью. [12] [13] Транспортеры чрезвычайно важны для выживания клеток, так как они функционируют как белковые системы, противодействующие любым нежелательным изменениям, происходящим в клетке. Например, возможное летальное увеличение осмотической силы уравновешивается активацией осмочувствительных переносчиков ABC, которые опосредуют поглощение растворенных веществ. [14] Помимо функции транспорта, некоторые бактериальные белки ABC также участвуют в регуляции нескольких физиологических процессов. [4]
В системах бактериального оттока определенные вещества, которые необходимо экструдировать из клетки, включают поверхностные компоненты бактериальной клетки (например, капсульные полисахариды, липополисахариды и тейхоевую кислоту ), белки, участвующие в бактериальном патогенезе (например, гемолиз , гем- связывающий белок и щелочной протеаза ), гем, гидролитические ферменты , белки S-слоя, факторы компетентности, токсины , антибиотики , бактериоцины , пептидные антибиотики , лекарства и сидерофоры. [15] Они также играют важную роль в биосинтетических путях, включая биосинтез внеклеточных полисахаридов [16] и биогенез цитохрома . [17]
Эукариотический
Хотя большинство эукариотических переносчиков ABC являются эффлюксерами, некоторые из них не принимают непосредственного участия в транспортировке субстратов. В трансмембранном регуляторе муковисцидоза ( CFTR ) и в рецепторе сульфонилмочевины (SUR) гидролиз АТФ связан с регуляцией открытия и закрытия ионных каналов, переносимых самим белком ABC или другими белками. [5]
Транспортеры ABC человека участвуют в нескольких заболеваниях, которые возникают из-за полиморфизма генов ABC и редко из-за полной потери функции отдельных белков ABC. [18] Такие заболевания включают Менделевские заболевания и сложные генетические расстройства , такие как муковисцидоз, адренолейкодистрофия , болезни Штаргардта , болезнь Танжера , иммунодефициты, прогрессирующий семейную intraheptic холестаз , синдром Дубины-Джонсон , эластическая псевдоксантома , стойкую гиперинсулинемическую гипогликемия младенчества в связи с фокальными аденоматозным гиперплазия , Х-сцепленный сидеробластоз и анемия , возрастная дегенерация желтого пятна , семейная гипоапопротеинемия, пигментный ретинит, дистрофия колбочек и др. [5] Семейство ABCB человека (MDR / TAP) отвечает за множественную лекарственную устойчивость (MDR) к множеству структурно не связанных друг с другом лекарств. P-гликопротеин ABCB1 или MDR1 также участвует в других биологических процессах, для которых транспорт липидов является основной функцией. Было обнаружено, что он опосредует секрецию стероидного альдостерона надпочечниками, и его ингибирование блокирует миграцию дендритных иммунных клеток [19], возможно, связанную с внешним транспортом фактора активации липидных тромбоцитов (PAF). Также сообщалось, что ABCB1 опосредует транспорт кортизола и дексаметазона , но не прогестерона в клетках, трансфицированных ABCB1. MDR1 может также транспортировать холестерин , короткоцепочечные и длинноцепочечные аналоги фосфатидилхолина (PC), фосфатидилэтаноламина (PE), фосфатидилсерина (PS), сфингомиелина (SM) и глюкозилцерамида (GlcCer). Мультиспецифический транспорт разнообразных эндогенных липидов через переносчик MDR1, возможно, может влиять на трансбислойное распределение липидов, в частности видов, обычно преобладающих на внутренней створке плазматической мембраны, таких как PS и PE. [18]
Совсем недавно было показано, что ABC-транспортеры существуют в плаценте , что указывает на то, что они могут играть защитную роль для развивающегося плода против ксенобиотиков . [20]
Состав
Все транспортные белки ABC разделяют структурную организацию, состоящую из четырех основных доменов [21] . Эти домены состоят из двух трансмембранных (Т) доменов и двух цитозольных (А) доменов. Два Т-домена чередуются между ориентацией внутрь и наружу, и это чередование обеспечивается за счет гидролиза аденозинтрифосфата или АТФ . АТФ связывается с субъединицами А и затем гидролизуется для обеспечения чередования, но точный процесс, с помощью которого это происходит, неизвестен. Четыре домена могут присутствовать в четырех отдельных полипептидах , которые в основном встречаются у бактерий, или присутствовать в одном или двух многодоменных полипептидах . [10] Когда полипептиды представляют собой один домен, они могут называться полным доменом, а когда они представляют собой два мультидомена, их можно назвать половинным доменом. [9] Каждый Т-домен состоит из 10 мембран, охватывающих альфа-спирали, через которые транспортируемое вещество может пересекать плазматическую мембрану . Кроме того, структура T-доменов определяет специфичность каждого белка ABC. В обращенной внутрь конформации сайт связывания в домене A открыт непосредственно для окружающих водных растворов. Это позволяет гидрофильным молекулам проникать в сайт связывания непосредственно из внутренней створки фосфолипидного бислоя . Кроме того, щель в белке доступна непосредственно из гидрофобного ядра внутреннего листка бислоя мембраны. Это позволяет гидрофобным молекулам входить в сайт связывания непосредственно из внутренней створки фосфолипидного бислоя . После того, как АТФ переходит в обращенную наружу конформацию, молекулы высвобождаются из сайта связывания, и им позволяют уйти в экзоплазматический листок или непосредственно во внеклеточную среду . [10]
Общей чертой всех переносчиков ABC является то, что они состоят из двух отдельных доменов, трансмембранного домена (TMD) и нуклеотид-связывающего домена (NBD) . TMD, также известный как мембранный домен (MSD) или интегральный мембранный (IM) домен, состоит из альфа-спиралей , встроенных в бислой мембраны. Он распознает множество субстратов и претерпевает конформационные изменения, чтобы транспортировать субстрат через мембрану. Последовательность и архитектура TMD вариабельны, что отражает химическое разнообразие субстратов, которые могут быть перемещены. С другой стороны, домен NBD или АТФ-связывающей кассеты (ABC) расположен в цитоплазме и имеет высококонсервативную последовательность. NBD - это сайт связывания АТФ. [22] У большинства экспортеров N-концевой трансмембранный домен и C-концевой домен ABC слиты в одну полипептидную цепь, организованную как TMD-NBD-TMD-NBD. Примером является экспортер гемолизина E. coli HlyB. Импортеры имеют инвертированную организацию, то есть NBD-TMD-NBD-TMD, где домен ABC является N-концевым, тогда как TMD является C-концевым, например, в белке MacB E. coli, ответственном за устойчивость к макролидам . [4] [5]
Структурная архитектура транспортеров ABC состоит как минимум из двух TMD и двух NBD. Четыре отдельные полипептидные цепи, включая две субъединицы TMD и две субъединицы NBD, могут объединяться с образованием полноценного переносчика, такого как в импортере E. coli BtuCD [23] [24], участвующем в поглощении витамина B 12 . Большинство экспортеры, такие как в множественном лекарственном экспортере Sav1866 [25] от золотистого стафилококка , составлены из гомодимер , состоящий из двух половины транспортеров или мономеров одного ТВДА , слитые с нуклеотидным-связывающим доменом (NBD). Для увеличения функциональности часто требуется полный транспортер. Некоторые переносчики ABC имеют дополнительные элементы, которые вносят вклад в регуляторную функцию этого класса белков. В частности, импортеры имеют высокоаффинный связывающий белок (ВР), который специфически связывается с субстратом в периплазме для доставки к соответствующему переносчику ABC. Экспортеры не имеют связывающего белка, но имеют внутриклеточный домен (ICD), который соединяет мембранные спирали и домен ABC. Считается, что ICD отвечает за связь между TMD и NBD. [22]
Трансмембранный домен (TMD)
Большинство транспортеров имеют трансмембранные домены, которые состоят всего из 12 α-спиралей с 6 α-спиралями на мономер. Поскольку TMD структурно разнообразны, некоторые транспортеры имеют разное количество спиралей (от шести до одиннадцати). ТМ домены подразделяются на три различные наборы складок: типа I ABC импортера , типа II ABC импортера и ABC экспортер складок. Классификация складок-импортеров основана на детальной характеристике последовательностей. [22]
Сворачивание импортера ABC типа I первоначально наблюдалось в субъединице ModB TM переносчика молибдата . [26] Эта диагностическая складка также может быть обнаружена в субъединицах MalF и MalG TM в MalFGK 2 [27] и в транспортере Met MetI. [28] В транспортере MetI минимальный набор из 5 трансмембранных спиралей составляет эту складку, в то время как дополнительная спираль присутствует как для ModB, так и для MalG. Общая организация складки - это топология «вверх-вниз» спиралей TM2-5, которые выстилают путь транслокации, и спирали TM1, обернутой вокруг внешней, обращенной к мембране поверхности и контактирующей с другими спиралями TM.
Сворачивание импортера ABC типа II наблюдается в двадцати ТМ-спиральных доменах BtuCD [23] и в Hi1471 [29], гомологичном переносчике из Haemophilus influenzae . В BtuCD упаковка спиралей сложна. Заметный образец состоит в том, что спираль TM2 расположена через центр субъединицы, где она окружена в непосредственной близости другими спиралями. Между тем, спирали TM5 и TM10 расположены в интерфейсе TMD. Перекрывающая мембрану область экспортеров ABC организована в два «крыла», которые состоят из спиралей TM1 и TM2 из одной субъединицы и TM3-6 из другой, в расположении с заменой домена. Характерной особенностью является то, что спирали TM1-3 связаны с TM4-6 примерно двукратным вращением вокруг оси в плоскости мембраны. [22]
Изначально складка экспортера наблюдается в структуре Sav1866. Он содержит 12 спиралей TM, по 6 на мономер. [22]
Нуклеотид-связывающий домен (NBD)
Домен ABC состоит из двух доменов: каталитического основного домена, подобного RecA- подобным моторным АТФазам, и меньшего структурно разнообразного α-спирального субдомена, который является уникальным для транспортеров ABC. Более крупный домен обычно состоит из двух β-листов и шести α-спиралей, где каталитический мотив Walker A (GXXGXGKS / T, где X - любая аминокислота) или P-петля и мотив Walker B (ΦΦΦΦD, из которых Φ - гидрофобный остаток ) расположен. Спиральный домен состоит из трех или четырех спиралей и сигнатурного мотива ABC , также известного как мотив LSGGQ , линкерный пептид или мотив C. Домен ABC также имеет остаток глутамина, находящийся в гибкой петле, называемой петлей Q , крышкой или переключателем γ-фосфата, которая соединяет TMD и ABC. Предполагается, что Q-петля участвует во взаимодействии NBD и TMD, особенно в сочетании гидролиза нуклеотидов с конформационными изменениями TMD во время транслокации субстрата. Н мотив область или коммутатор содержит высоко консервативный гистидин остаток , который также имеет важное значение во взаимодействии домена ABC с АТФ. Название «АТФ-связывающая кассета» происходит от диагностического расположения складок или мотивов этого класса белков при образовании АТФ-сэндвича и гидролиза АТФ. [4] [15] [22]
Связывание и гидролиз АТФ
Для образования димеров двух ABC-доменов транспортеров необходимо связывание АТФ. [30] Обычно наблюдается, что связанное с АТФ состояние связано с наиболее обширным интерфейсом между доменами ABC, тогда как структуры безнуклеотидных транспортеров демонстрируют конформации с большим разделением между доменами ABC. [22] Структуры АТФ-связанного состояния изолированных NBD описаны для импортеров, включая HisP, [31] GlcV, [32] MJ1267, [33] E. coli MalK (EcMalK), [34] T. litoralis MalK ( TlMalK), [35] и экспортеры, такие как TAP, [36] HlyB, [37] MJ0796, [38] [39] Sav1866, [25] и MsbA. [40] В этих транспортерах АТФ связан с доменом ABC. Две молекулы АТФ расположены на границе раздела димера, зажаты между мотивом Walker A одной субъединицы и мотивом LSGGQ другой. [22] Это было впервые обнаружено в Rad50 [41] и описано в структурах MJ0796, субъединицы NBD транспортера LolD из Methanococcus jannaschii [39] и EcMalK транспортера мальтозы. [34] Эти структуры также согласуются с результатами биохимических исследований, показывающих, что АТФ находится в тесном контакте с остатками в P-петле и мотиве LSGGQ во время катализа . [42]
Связывание нуклеотидов необходимо для обеспечения электростатической и / или структурной целостности активного сайта и содействия образованию активного димера NBD. [43] Связывание АТФ стабилизируется следующими взаимодействиями: (1) взаимодействие в виде стэкинга консервативного ароматического остатка, предшествующего мотиву Уокера A, и аденозиновое кольцо АТФ, [44] [45] (2) водородные связи между консервативный остаток лизина в мотиве Walker A и атомах кислорода β- и γ-фосфатов ATP и координация этих фосфатов и некоторых остатков в мотиве Walker A с ионом Mg 2+ , [32] [36] и ( 3) координация γ-фосфата с боковой цепью серина и амидными группами основной цепи остатков глицина в мотиве LSGGQ. [46] Кроме того, остаток, который предполагает тесную связь связывания и димеризации АТФ, представляет собой консервативный гистидин в H-петле. Этот гистидин связывается с остатками через интерфейс димера в мотиве Walker A и в петле D, консервативной последовательности, следующей за мотивом Walker B. [34] [39] [41] [47]
Ферментативный гидролиз АТФ требует надлежащего связывания фосфатов и размещения γ-фосфата в атакующей воде. [22] В сайте связывания нуклеотидов атомы кислорода β- и γ-фосфатов АТФ стабилизируются остатками в мотиве Walker A [48] [49] и координируются с Mg 2+ . [22] Этот ион Mg 2+ также координируется с концевым остатком аспартата в мотиве Walker B через атакующую H 2 O. [32] [33] [38] Общее основание, которое может быть остатком глутамата, соседним с Walker Мотив B, [30] [39] [45] глутамин в Q-петле, [29] [35] [39] или гистидин в области переключения, который образует водородную связь с γ-фосфатом АТФ, обнаружен катализировать скорость гидролиза АТФ, способствуя атакующей H 2 O. [34] [35] [39] [47] Точный молекулярный механизм гидролиза АТФ все еще остается спорным. [4]
Механизм транспорта
ABC-переносчики являются активными переносчиками , то есть они используют энергию в форме аденозинтрифосфата (АТФ) для перемещения субстратов через клеточные мембраны. Эти белки используют энергию связывания АТФ и / или гидролиза, чтобы управлять конформационными изменениями в трансмембранном домене (TMD) и, следовательно, транспортировать молекулы. [50] Импортеры и экспортеры ABC имеют общий механизм транспортировки субстратов. Они похожи по своему строению. Модель, которая описывает конформационные изменения, связанные со связыванием субстрата, является моделью переменного доступа . В этой модели, субстрат связывание чередуется участок между outward- и обращенными внутрь конформациями . Относительное сродство связывания двух конформаций с субстратом в значительной степени определяет чистое направление транспорта. Для импортеров, поскольку транслокация направлена из периплазмы в цитоплазму, обращенная наружу конформация имеет более высокое сродство связывания с субстратом. Напротив, аффинность связывания субстрата у экспортеров больше в обращенной внутрь конформации. [22] Модель, описывающая конформационные изменения в нуклеотид-связывающем домене (NBD) в результате связывания и гидролиза АТФ, представляет собой модель переключения АТФ . Эта модель представляет две основные конформации NBD: образование закрытого димера при связывании двух молекул АТФ и диссоциацию до открытого димера, чему способствует гидролиз АТФ и высвобождение неорганического фосфата (P i ) и аденозиндифосфата (ADP). Переключение между открытой и закрытой конформациями димера вызывает конформационные изменения в TMD, приводящие к транслокации субстрата. [51]
Общий механизм транспортного цикла ABC транспортеров не был полностью выяснен, но накоплены существенные структурные и биохимические данные, чтобы поддержать модель, в которой связывание АТФ и гидролиз связаны с конформационными изменениями в транспортере. В состоянии покоя все переносчики ABC имеют NBD в открытой димерной конфигурации с низким сродством к АТФ. Эта открытая конструкция имеет камеру, доступную для внутренней части транспортера. Транспортный цикл инициируется связыванием субстрата с высокоаффинным сайтом на TMD, что вызывает конформационные изменения в NBD и усиливает связывание АТФ. Две молекулы АТФ связываются совместно, образуя замкнутую димерную конфигурацию. Закрытый димер NBD вызывает конформационные изменения в TMD, так что TMD открывается, образуя камеру с отверстием, противоположным открытию в исходном состоянии. Сродство субстрата к TMD снижается, тем самым высвобождая субстрат. Затем следует гидролиз АТФ, а затем последовательное высвобождение P i, а затем АДФ восстанавливает переносчик до его базовой конфигурации. Хотя был предложен общий механизм, порядок связывания субстрата, связывания нуклеотидов и гидролиза, а также конформационных изменений, а также взаимодействия между доменами все еще обсуждается. [4] [15] [18] [22] [40] [43] [50] [51] [52] [53] [54]
Несколько групп, изучающих ABC-транспортеры, имеют разные предположения о движущей силе функции транспортера. Обычно предполагается, что гидролиз АТФ обеспечивает основной подвод энергии или «рабочий ход» для транспорта и что NBD действуют поочередно и, возможно, участвуют в различных этапах транспортного цикла. [55] Однако недавние структурные и биохимические данные показывают, что связывание АТФ, а не гидролиз АТФ, обеспечивает «мощный удар». [56] Также может быть, что, поскольку связывание АТФ запускает димеризацию NBD, образование димера может представлять собой «рабочий ход». Кроме того, у некоторых транспортеров есть NBD, которые не обладают сходными способностями к связыванию и гидролизу АТФ, и то, что интерфейс димера NBD состоит из двух карманов связывания АТФ, предполагает одновременную функцию двух NBD в транспортном цикле. [51]
Сообщалось о некоторых доказательствах того, что связывание АТФ действительно является силовым ходом транспортного цикла. [51] Было показано, что связывание АТФ вызывает изменения в свойствах связывания с субстратом TMD. Сродство переносчиков ABC к субстратам трудно измерить напрямую, а косвенные измерения, например, посредством стимуляции активности АТФазы, часто отражают другие этапы, ограничивающие скорость. В последнее время , прямое измерение винбластин связывания с пермеазой -гликопротеина ( Р-гликопротеин ) в присутствии АТФ негидролизуемых аналогов, например , 5'-аденилатциклаз-β-γ-imidodiphosphate (АМР-ПНП), показал , что связывание АТФ, в отсутствии гидролиза, достаточно для снижения аффинности связывания субстрата. [57] Кроме того, связывание АТФ вызывает существенные конформационные изменения TMD. Спектроскопические , протеаза доступность и сшивающие исследования показали , что АТФ связывания с NBDs индуцирует конформационные изменения в множественной лекарственной резистентности-ассоциированный белок-1 (MRP1), [58] HisPMQ, [59] LmrA, [60] и Pgp. [61] Двумерные кристаллические структуры AMP-PNP-связанного Pgp показали, что основные конформационные изменения во время транспортного цикла происходят при связывании АТФ и что последующий гидролиз АТФ вносит более ограниченные изменения. [62] Вращение и наклон трансмембранных α-спиралей могут вносить вклад в эти конформационные изменения. Другие исследования были сосредоточены на подтверждении того, что связывание АТФ индуцирует образование закрытого димера NBD. Биохимические исследования интактных транспортных комплексов показывают, что конформационные изменения в NBD относительно невелики. В отсутствие АТФ NBD могут быть относительно гибкими, но они не вовлекают серьезную переориентацию NBD по отношению к другим доменам. Связывание АТФ вызывает жесткое вращение двух субдоменов ABC относительно друг друга, что позволяет правильно выровнять нуклеотид в активном сайте и взаимодействовать с обозначенными мотивами. Существуют убедительные биохимические доказательства того, что связывание двух молекул АТФ может быть кооперативным, то есть АТФ должен связываться с двумя карманами активного центра, прежде чем NBD смогут димеризоваться и образовать замкнутую каталитически активную конформацию. [51]
ABC импортеры
Большинство переносчиков ABC, которые опосредуют поглощение питательных веществ и других молекул бактериями, полагаются на высокоаффинный белок, связывающий растворенные вещества (BP). БП - растворимые белки, расположенные в периплазматическом пространстве между внутренней и внешней мембранами грамотрицательных бактерий . У грамположительных микроорганизмов отсутствует периплазма, поэтому их связывающий белок часто представляет собой липопротеин, связанный с внешней стороной клеточной мембраны . У некоторых грамположительных бактерий БП слиты с трансмембранным доменом самого переносчика. [4] Первой успешной рентгеновской кристаллической структурой неповрежденного импортера ABC является переносчик молибдена (ModBC-A) из Archaeoglobus fulgidus . [26] Структуры с атомным разрешением трех других бактериальных импортеров, E. coli BtuCD, [23] E. coli, переносчика мальтозы (MalFGK 2 -E), [27] и предполагаемого металл-хелатного переносчика Haemophilus influenzae , HI1470 / 1 , [29] также были определены. Структуры предоставили подробные картины взаимодействия трансмембранного и ABC-доменов, а также выявили две разные конформации с отверстиями в двух противоположных направлениях. Другой общей чертой импортеров является то, что каждый NBD связан с одним TMD главным образом через короткую цитоплазматическую спираль TMD, «спираль связи». Эта часть петли EAA стыкуется с поверхностной щелью, образованной между RecA-подобными и спиральными субдоменами ABC, и лежит приблизительно параллельно бислою мембраны. [53]
Крупные импортеры ABC
BtuCD и HI1470 / 1 классифицируются как крупные импортеры ABC (тип II). Трансмембранная субъединица импортера витамина B 12 , BtuCD, содержит 10 TM-спиралей, а функциональная единица состоит из двух копий каждого из нуклеотид-связывающего домена (NBD) и трансмембранного домена (TMD). TMD и NBD взаимодействуют друг с другом через цитоплазматическую петлю между двумя спиралями TM и петлей Q в ABC. В отсутствие нуклеотида два домена ABC свернуты, а интерфейс димера открыт. Сравнение структур со связывающим белком (BtuCDF) и без (BtuCD) показывает, что BtuCD имеет отверстие, обращенное к периплазме, тогда как в BtuCDF обращенная наружу конформация закрыта с обеих сторон мембраны. Структуры BtuCD и гомолога BtuCD, HI1470 / 1, представляют два различных конформационных состояния переносчика ABC. Предполагаемый путь транслокации в BtuCD открыт в периплазму и закрыт на цитоплазматической стороне мембраны, в то время как путь транслокации HI1470 / 1 обращен в противоположном направлении и открыт только в цитоплазму. Разница в структурах заключается в повороте одной субъединицы ТМ на 9 ° относительно другой. [4] [22] [53]
Небольшие импортеры ABC
Структуры ModBC-A и MalFGK 2 -E, которые находятся в комплексе со своим связывающим белком, соответствуют малым (тип I) импортерам ABC. TMD ModBC-A и MalFGK 2 -E имеют только шесть спиралей на субъединицу. Гомодимер ModBC-A находится в конформации, в которой субъединицы TM (ModB) ориентированы в перевернутой V-образной форме с полостью, доступной для цитоплазмы. Субъединицы ABC (ModC), с другой стороны, расположены в открытой конформации без нуклеотидов, в которой P-петля одной субъединицы обращена, но отделена от мотива LSGGQ другой. Связывающий белок ModA находится в закрытой конформации с субстратом, связанным в щели между его двумя долями и прикрепленным к внеклеточным петлям ModB, где субстрат находится непосредственно над закрытым входом транспортера. Структура MalFGK 2 -E напоминает каталитическое переходное состояние для гидролиза АТФ. Он находится в закрытой конформации, где он содержит две молекулы АТФ, зажатые между мотивами Walker A и B одной субъединицы и мотивом LSGGQ другой субъединицы. Белок, связывающий мальтозу (MBP или MalE), пристыкован к периплазматической стороне субъединиц TM (MalF и MalG), и большая закупоренная полость может быть обнаружена на границе раздела MalF и MalG. Спирали TM расположены в конформации, закрытой по отношению к цитоплазме, но с отверстием, обращенным наружу. Структура предполагает возможность того, что МВР может стимулировать АТФазную активность переносчика при связывании. [4] [22] [53]
Транспортный механизм для импортеров
Транспортный механизм для импортеров поддерживает модель переменного доступа. Состояние покоя импортеров обращено внутрь, где интерфейс димера нуклеотидсвязывающего домена (NBD) удерживается открытым с помощью TMD и обращен наружу, но закрыт от цитоплазмы. При стыковке закрытого, нагруженного субстратом связывающего белка к периплазматической стороне трансмембранных доменов АТФ связывается и димер NBD закрывается. Это переключает состояние покоя транспортера в обращенную наружу конформацию, в которой TMD переориентируются для приема субстрата из связывающего белка. После гидролиза АТФ димер NBD открывается, и субстрат высвобождается в цитоплазму. Высвобождение ADP и P i возвращает транспортер в состояние покоя. Единственное несоответствие этого механизма модели переключения АТФ состоит в том, что конформация в его покоящемся, свободном от нуклеотидов состоянии отличается от ожидаемой конформации, обращенной наружу. Хотя это так, ключевым моментом является то, что NBD не димеризуется, если АТФ и связывающий белок не связаны с транспортером. [4] [15] [22] [51] [53]
ABC экспортеры
Прокариотические экспортеры ABC многочисленны и имеют близких гомологов у эукариот. Этот класс переносчиков изучается в зависимости от типа транспортируемого субстрата. Один класс участвует в экспорте белков (например, токсинов , гидролитических ферментов , белков S-слоя, лантибиотиков , бактериоцинов и факторов компетентности), а другой - в оттоке лекарств. Транспортеры ABC привлекли большое внимание, потому что они способствуют устойчивости клеток к антибиотикам и противораковым агентам , выкачивая лекарства из клеток. [1] [63] [4] Распространенным механизмом является избыточная экспрессия экспортеров ABC, таких как P-гликопротеин (P-gp / ABCB1), белок 1, связанный с множественной лекарственной устойчивостью ( MRP1 / ABCC1 ), и белок устойчивости к раку груди (BCRP / ABCG2) в раковых клетках, которые ограничивают воздействие противоопухолевых препаратов. [64]
У грамотрицательных организмов переносчики ABC опосредуют секрецию белковых субстратов через внутреннюю и внешнюю мембраны одновременно, не проходя через периплазму. Этот тип секреции называется секрецией типа I и включает три компонента, которые действуют согласованно: экспортер ABC , слитый с мембраной белок (MFP) и фактор внешней мембраны (OMF) . Примером может служить секреция гемолизина (HlyA) из E. coli, где ABC-транспортер HlyB внутренней мембраны взаимодействует с гибридным белком внутренней мембраны HlyD и фасилитатором внешней мембраны TolC. TolC позволяет гемолизину транспортироваться через две мембраны, минуя периплазму. [1] [63] [15]
Устойчивость к бактериальным препаратам становится все более серьезной проблемой для здоровья. Один из механизмов лекарственной устойчивости связан с увеличением оттока антибиотиков из бактериальной клетки. Устойчивость к лекарственным средствам, связанная с оттоком лекарств, опосредованная Р-гликопротеином , первоначально была обнаружена в клетках млекопитающих. В отношении бактерий Леви и его коллеги представили первое доказательство того, что устойчивость к антибиотикам была вызвана активным истечением лекарства. [65] P-гликопротеин является наиболее изученным оттоком насоса и, как таковой, дал важные сведения о механизме бактериальных насосов. [4] Хотя некоторые экспортеры транспортируют определенный тип субстрата, большинство транспортеров экструдируют разнообразные классы лекарств с различной структурой. [18] Эти транспортеры обычно называются транспортерами ABC с множественной лекарственной устойчивостью (MDR) и иногда называются «гидрофобными пылесосами». [54]
Человеческий ABCB1 / MDR1 P-гликопротеин
Р-гликопротеин (3.A.1.201.1) - хорошо изученный белок, связанный с множественной лекарственной устойчивостью. Он принадлежит к семейству человеческих ABCB (MDR / TAP) и также известен как ABCB1 или MDR1 Pgp . MDR1 состоит из функционального мономера с двумя трансмембранными доменами (TMD) и двумя нуклеотид-связывающими доменами (NBD). Этот белок может транспортировать в основном катионные или электрически нейтральные субстраты, а также широкий спектр амфифильных субстратов. Структура полноразмерного мономера ABCB1 была получена в присутствии и в отсутствие нуклеотида с помощью электронной криокристаллографии . Без нуклеотида TMD приблизительно параллельны и образуют цилиндр, окружающий центральную пору, с отверстием, обращенным к внеклеточной стороне мембраны и закрытым на внутриклеточной поверхности. В присутствии негидролизуемого аналога АТФ, AMP-PNP, TMD имеют существенную реорганизацию с тремя четко разделенными доменами. Центральная пора, которая заключена между TMD, немного открыта по направлению к внутриклеточной поверхности с зазором между двумя доменами, обеспечивающим доступ субстрата из липидной фазы. Существенная переупаковка и возможное вращение спиралей TM при связывании нуклеотидов предполагает модель вращения спирали для транспортного механизма. [18]
Транспортеры растений
Геном модельного растения Arabidopsis thaliana способен кодировать 120 белков ABC по сравнению с 50-70 белками ABC, которые кодируются геномом человека и плодовых мух ( Drosophila melanogaster ). Растительные белки ABC подразделяются на 13 подсемейств на основе размера (полный, половина или четверть), ориентации и общего сходства аминокислотной последовательности. [66] Гомологи с множественной лекарственной устойчивостью (MDR), также известные как P-гликопротеины, представляют собой крупнейшее подсемейство растений, состоящее из 22 членов, и второе по величине подсемейство ABC в целом. Подсемейство B растительных переносчиков ABC (ABCB) характеризуется своей локализацией на плазматической мембране. [67] Растительные переносчики ABCB характеризуются гетерологичной экспрессией их в клетках Escherichia coli , Saccharomyces cerevisiae , Schizosaccharomyces pombe (делящиеся дрожжи) и HeLa для определения субстратной специфичности. Растительные переносчики ABCB могут транспортировать фитогормон индол-3-уксусную кислоту (ИУК) [68], также известную как ауксин , важный регулятор роста и развития растений. [69] [70] Направленный полярный транспорт ауксина опосредует реакцию растений на окружающую среду посредством таких процессов, как фототропизм и гравитропизм. [71] Два наиболее изученных переносчика ауксина, ABCB1 и ABCB19, были охарактеризованы как основные экспортеры ауксина [69] Другие переносчики ABCB, такие как ABCB4, участвуют как в экспорте, так и в импорте ауксина [69] При низких внутриклеточных концентрациях ауксина ABCB4 импортирует ауксин, пока не достигнет определенного порога, который затем меняет функцию на экспорт только ауксина. [69] [72]
Сб.1866
Первой структурой с высоким разрешением, описанной для экспортера ABC, была структура Sav1866 (3.A.1.106.2) из Staphylococcus aureus . [18] [73] Sav1866 является гомологом переносчиков ABC с несколькими лекарствами. Он показывает значительное сходство последовательностей с человеческими переносчиками ABC подсемейства B, которое включает MDR1 и TAP1 / TAP2. Известно, что активность АТФазы Sav1866 стимулируется противораковыми лекарствами, такими как доксорубицин , винбластин и др. [74], что предполагает сходную субстратную специфичность с Р-гликопротеином и, следовательно, возможный общий механизм транслокации субстрата. Sav1866 представляет собой гомодимер полутранспортеров, и каждая субъединица содержит N-концевой TMD с шестью спиралями и C-концевой NBD. NBD сходны по структуре с другими переносчиками ABC, в которых два сайта связывания АТФ образуются на границе димера между мотивом Walker A одного NBD и мотивом LSGGQ другого. ADP-связанная структура Sav1866 показывает NBDs в закрытом димере, а TM-спирали расщепляются на два «крыла», ориентированных к периплазме, образуя обращенную наружу конформацию. Каждое крыло состоит из спиралей TM1-2 из одной субъединицы и TM3-6 из другой субъединицы. Он содержит длинные внутриклеточные петли (ICL или ICD), соединяющие TMD, которые выходят за пределы липидного бислоя в цитоплазму и взаимодействуют с 8 = D. В то время как импортеры содержат короткую спираль связывания, которая контактирует с одним NBD, Sav1866 имеет две внутриклеточные спирали связывания, одна (ICL1) контактирует с NBD обеих субъединиц, а другая (ICL2) взаимодействует только с противоположной субъединицей NBD. [22] [25] [53]
MsbA
MsbA (3.A.1.106.1) является переносчиком ABC с множественной лекарственной устойчивостью (MDR) и, возможно, липидной флиппазой . Это АТФаза, которая транспортирует липид А , гидрофобную часть липополисахарида (ЛПС), сахаролипида на основе глюкозамина, который составляет внешний монослой наружных мембран большинства грамотрицательных бактерий. Липид A является эндотоксином, поэтому потеря MsbA из клеточной мембраны или мутации , нарушающие транспорт, приводят к накоплению липида A во внутренней клеточной мембране, что приводит к гибели клетки. Он является близким бактериальным гомологом P-гликопротеина (Pgp) по гомологии белковой последовательности и имеет перекрывающуюся субстратную специфичность с переносчиком MDR-ABC LmrA из Lactococcus lactis . [75] MsbA из E. coli на 36% идентичен NH 2 -концевой половине MDR1 человека, что указывает на общий механизм транспорта амфифатических и гидрофобных субстратов. Ген MsbA кодирует полутранспортер, который содержит трансмембранный домен (TMD), слитый с нуклеотид-связывающим доменом (NBD). Он собран в виде гомодимера с общей молекулярной массой 129,2 кДа. MsbA содержит 6 TMD на периплазматической стороне, NBD, расположенный на цитоплазматической стороне клеточной мембраны, и внутриклеточный домен (ICD), соединяющий TMD и NBD. Эта консервативная спираль, идущая от сегментов TMD в активный сайт NBD или рядом с ним, в значительной степени ответственна за перекрестные помехи между TMD и NBD. В частности, ICD1 служит консервативным стержнем, вокруг которого может вращаться NBD, тем самым позволяя NBD диссоциировать и димеризоваться во время связывания и гидролиза АТФ. [4] [15] [18] [22] [43] [53] [54] [76]
Ранее опубликованные (а теперь отозванные) рентгеновские структуры MsbA несовместимы с бактериальным гомологом Sav1866. [77] [78] Структуры были повторно исследованы и обнаружили ошибку в назначении руки, что привело к неправильным моделям MsbA. Недавно ошибки были исправлены и появились сообщения о новых конструкциях. [40] В состоянии покоя E. coli MsbA имеет перевернутую V-образную форму с камерой, доступной внутри транспортера, что указывает на открытую, обращенную внутрь конформацию . Контакты димеров сконцентрированы между внеклеточными петлями, и хотя NBD находятся на расстоянии ≈50 Å друг от друга, субъединицы обращены друг к другу. Расстояние между остатками в месте интерфейса димера было подтверждено экспериментами по сшиванию [79] и исследованиями спектроскопии ЭПР . [80] Относительно большая камера позволяет вмещать большие головные группы, такие как присутствующие в липиде А. Значительные конформационные изменения необходимы для перемещения больших головных групп сахара через мембрану. Разница между двумя безнуклеотидными (апо) структурами заключается в повороте на ≈30 ° спиралей TM4 / TM5 относительно спиралей TM3 / TM6. В закрытом апо-состоянии (из V. cholerae MsbA) NBD выровнены и, хотя и расположены ближе друг к другу, не образуют АТФ-сэндвич, а петли P противоположных мономеров расположены рядом друг с другом. По сравнению с открытой конформацией, интерфейс димеров TMD в закрытой, обращенной внутрь конформации имеет обширные контакты. Для обеих апо-конформаций MsbA отверстие камеры обращено внутрь. По структуре MsbA-AMP-PNP (5'-аденилил-β-γ-имидодифосфат), полученный из S. typhimurium , аналогичен Sav1866. NBD в этой связанной с нуклеотидом, обращенной наружу конформации объединяются, чтобы сформировать канонический сэндвич с димером АТФ, то есть нуклеотид расположен между P-петлей и мотивом LSGGQ. Конформационный переход от MsbA-closed-apo к MsbA-AMP-PNP включает два этапа, которые, скорее всего, согласованы: поворот на ≈10 ° спиралей TM4 / TM5 в сторону TM3 / TM6, сближая NBD, но не в выравнивание, за которым следует наклон спиралей TM4 / TM5 ≈20 ° из плоскости. Скручивающее движение приводит к отделению спиралей TM3 / TM6 от TM1 / TM2, что приводит к изменению конформации от внутренней к обращенной наружу. Таким образом, изменения как ориентации, так и расстояния между NBD резко перестраивают упаковку трансмембранных спиралей и эффективно переключают доступ к камере с внутреннего на внешний листок мембраны. [40] Конструкции, определенные для MsbA, являются основой для наклонной модели транспорта. [18] Описанные структуры также подчеркивают динамическую природу экспортеров ABC, что также подтверждается исследованиями флуоресценции и ЭПР. [53] [80] [81] Недавняя работа привела к открытию ингибиторов MsbA. [82] [83]
Транспортный механизм для экспортеров
У экспортеров ABC есть транспортный механизм, совместимый как с моделью переменного доступа, так и с моделью ATP-switch. В апо-состояниях экспортеров конформация обращена внутрь, а TMD и NBD расположены относительно далеко друг от друга для размещения амфифильных или гидрофобных субстратов. В частности, для MsbA размер камеры достаточно велик для размещения сахарных групп липополисахаридов (LPS). Как было предположено несколькими группами, связывание субстрата инициирует транспортный цикл. «Силовой удар», то есть связывание АТФ, которое индуцирует димеризацию NBD и образование сэндвича АТФ, управляет конформационными изменениями в TMD. В MsbA группы сахарных головок изолированы внутри камеры во время «рабочего хода». Полость выстлана заряженными и полярными остатками, которые, вероятно, сольватированы, создавая энергетически неблагоприятную среду для гидрофобных субстратов и энергетически благоприятную для полярных фрагментов в амфифильных соединениях или сахарных группах из LPS. Поскольку липид не может быть стабильным в течение длительного времени в окружающей среде камеры, липид А и другие гидрофобные молекулы могут «перевернуться» в энергетически более выгодное положение внутри листочка внешней мембраны. «Переворачивание» также может быть вызвано сдвигом твердого тела TMD, в то время как гидрофобные хвосты LPS протаскиваются через липидный бислой. Переупаковка спиралей переводит конформацию во внешнее состояние. Гидролиз АТФ может расширять периплазматическое отверстие и подталкивать субстрат к внешнему листку липидного бислоя. Гидролиз второй молекулы АТФ и высвобождение P i разделяют NBD с последующим восстановлением состояния покоя, открывая камеру по направлению к цитоплазме для другого цикла. [40] [43] [51] [54] [77] [78] [80] [84]
Роль в множественной лекарственной устойчивости
Известно, что переносчики ABC играют решающую роль в развитии множественной лекарственной устойчивости (МЛУ). При МЛУ у пациентов, которые принимают лекарства, в конечном итоге развивается резистентность не только к лекарству, которое они принимают, но и к нескольким различным типам лекарств. Это вызвано несколькими факторами, одним из которых является усиленное изгнание лекарства из клетки переносчиками ABC. Например, белок ABCB1 ( Р-гликопротеин ) выполняет функцию перекачки лекарств, подавляющих опухоль, из клетки. Pgp, также называемый MDR1, ABCB1, является прототипом переносчиков ABC, а также наиболее широко изученным геном. Известно, что Pgp переносит органические катионные или нейтральные соединения. Было продемонстрировано, что несколько членов семейства ABCC, также известных как MRP, придают МЛУ органическим анионным соединениям. Наиболее изученным членом семейства ABCG является ABCG2, также известный как BCRP (белок устойчивости к раку груди), придающий устойчивость к большинству ингибиторов топоизомеразы I или II, таких как топотекан, иринотекан и доксорубицин.
Неясно, как именно эти белки могут перемещать такое большое количество лекарств, однако одна модель (модель гидрофобного пылесоса) утверждает, что в P-гликопротеине лекарства связываются без разбора из липидной фазы на основе их гидрофобности.
Открытие первого эукариотического белка-переносчика ABC произошло в результате исследований опухолевых клеток и культивируемых клеток, которые проявляли устойчивость к нескольким лекарствам с несвязанными химическими структурами. Было показано, что эти клетки экспрессируют повышенные уровни транспортного белка с множественной лекарственной устойчивостью (MDR), который первоначально назывался P-гликопротеином (P-gp), но его также называют белком 1 множественной лекарственной устойчивости (MDR1) или ABCB1. Этот белок использует гидролиз АТФ , как и другие переносчики ABC, для экспорта большого количества лекарств из цитозоля во внеклеточную среду. В клетках с множественной лекарственной устойчивостью ген MDR1 часто амплифицируется. Это приводит к большому перепроизводству белка MDR1. Субстраты ABCB1 млекопитающих в основном представляют собой плоские жирорастворимые молекулы с одним или несколькими положительными зарядами. Все эти субстраты конкурируют друг с другом за транспорт, предполагая, что они связываются с одними и теми же или перекрывающимися сайтами белка. Многие лекарства, которые переносятся ABCB1, представляют собой небольшие неполярные лекарства, которые диффундируют через внеклеточную среду в цитозоль, где они блокируют различные клеточные функции. Такие препараты, как колхицин и винбластин , которые блокируют сборку микротрубочек, свободно проникают через мембрану в цитозоль, но экспорт этих препаратов посредством ABCB1 снижает их концентрацию в клетке. Следовательно, для уничтожения клеток, экспрессирующих ABCB1, требуется более высокая концентрация лекарств, чем тех, которые не экспрессируют ген. [10]
Другими переносчиками ABC, которые вносят вклад в множественную лекарственную устойчивость, являются ABCC1 (MRP1) и ABCG2 (белок устойчивости к раку молочной железы). [85]
Чтобы решить проблемы, связанные с множественной лекарственной устойчивостью MDR1, можно использовать различные типы лекарств или подавить сами переносчики ABC. Чтобы другие типы лекарств работали, они должны обходить механизм резистентности, который является переносчиком ABC . Для этого можно использовать другие противоопухолевые препараты, такие как алкилирующие препараты ( циклофосфамид ), антиметаболиты ( 5-фторурацил ) и препараты, модифицированные антрациклином ( аннамицин и доксорубицин- пептид). Эти препараты не будут функционировать как субстрат для переносчиков ABC и, следовательно, не будут транспортироваться. Другой вариант - одновременное использование комбинации препаратов, ингибирующих ABC, и противоопухолевых препаратов. Это изменило бы устойчивость к противоопухолевым препаратам, чтобы они могли функционировать должным образом. Субстраты, которые изменяют устойчивость к противоопухолевым препаратам, называются хемосенсибилизаторами. [8]
Устранение множественной лекарственной устойчивости
Устойчивость к лекарствам - обычная клиническая проблема, которая возникает у пациентов, страдающих инфекционными заболеваниями, и у пациентов, страдающих раком. Прокариотические и эукариотические микроорганизмы, а также опухолевые клетки часто оказываются устойчивыми к лекарствам. МЛУ часто ассоциируется со сверхэкспрессией транспортеров ABC. Ингибирование переносчиков ABC низкомолекулярными соединениями широко исследовалось у онкологических больных; однако клинические результаты неутешительны. Недавно были применены различные стратегии РНКи для реверсирования МЛУ в различных моделях опухолей, и эта технология эффективна в обращении МЛУ, опосредованной ABC-переносчиком, в раковых клетках и, следовательно, является многообещающей стратегией для преодоления МЛУ с помощью генных терапевтических применений. Технология RNAi также может быть рассмотрена для преодоления МЛУ при инфекционных заболеваниях, вызываемых микробными патогенами. [86]
Физиологическая роль
Помимо передачи МЛУ в опухолевых клетках, переносчики ABC также экспрессируются в мембранах здоровых клеток, где они облегчают транспорт различных эндогенных веществ, а также веществ, чужеродных для организма. Например, переносчики ABC, такие как Pgp, MRP и BCRP, ограничивают всасывание многих лекарств из кишечника и перекачивают лекарства из клеток печени в желчь [87] как средство удаления инородных веществ из организма. Большое количество лекарств либо транспортируется самими ABC-транспортерами, либо влияет на транспортировку других лекарств. Последний сценарий может привести к лекарственным взаимодействиям , [88] иногда приводит к измененным эффектам лекарств. [89]
Методы для характеристики взаимодействий ABC-транспортеров
Существует ряд типов анализов, которые позволяют обнаруживать взаимодействия переносчика ABC с эндогенными и ксенобиотическими соединениями. [90] Сложность анализа варьируется от относительно простых мембранных анализов. [91] как анализ везикулярного транспорта, анализ АТФазы до более сложных анализов на основе клеток, вплоть до сложных in vivo Джеффри П., Саммерфилд С.Г. (2007). «Проблемы скрининга гематоэнцефалического барьера (ГЭБ)». Xenobiotica . 37 (10–11): 1135–51. DOI : 10.1080 / 00498250701570285 . PMID 17968740 . S2CID 25944548 .методологии обнаружения. [92]
Мембранные анализы
Анализ везикулярного транспорта обнаруживает перемещение молекул переносчиками ABC. [93] Мембраны, полученные в подходящих условиях, содержат везикулы, ориентированные наизнанку, причем сайт связывания АТФ и сайт связывания субстрата переносчика обращены к буферу снаружи. Субстраты переносчика захватываются везикулами АТФ-зависимым образом. Быстрая фильтрация с использованием стекловолоконных фильтров или нитроцеллюлозных мембран используется для отделения везикул от инкубационного раствора, и тестируемое соединение, захваченное внутри везикул, остается на фильтре. Количество транспортируемых немеченых молекул определяют с помощью ВЭЖХ, ЖХ / МС, ЖХ / МС / МС. Альтернативно, соединения имеют радиоактивную метку, флуоресцентные или имеют флуоресцентную метку, так что радиоактивность или флуоресценция, сохраняющаяся на фильтре, может быть определена количественно.
В исследованиях везикулярного транспорта используются различные типы мембран из разных источников (например, клетки насекомых, трансфицированные или отобранные клеточные линии млекопитающих). Мембраны коммерчески доступны или могут быть получены из различных клеток или даже тканей, например мембран канальцев печени. Преимущество этого типа анализа заключается в измерении фактического расположения субстрата на клеточной мембране. Его недостатком является то, что соединения со средней или высокой пассивной проницаемостью не удерживаются внутри везикул, что затрудняет выполнение прямых измерений переноса с этим классом соединений.
Анализ везикулярного транспорта можно проводить в «непрямых» условиях, когда взаимодействующие тестируемые препараты модулируют скорость транспорта репортерного соединения. Этот тип анализа особенно подходит для обнаружения возможных взаимодействий лекарство-лекарство и взаимодействий лекарственное средство-эндогенный субстрат. Он не чувствителен к пассивной проницаемости соединений и, следовательно, обнаруживает все взаимодействующие соединения. Тем не менее, он не дает информации о том, является ли тестируемое соединение ингибитором переносчика или субстратом переносчика, ингибирующим его функцию конкурентным образом. Типичным примером непрямого анализа везикулярного транспорта является обнаружение ингибирования транспорта таурохолатов с помощью ABCB11 ( BSEP ).
Анализы на основе целых клеток
Клетки, экспрессирующие переносчик оттока, активно откачивают субстраты из клетки, что приводит к более низкой скорости накопления субстрата, более низкой внутриклеточной концентрации в устойчивом состоянии или более высокой скорости выведения субстрата из клеток, загруженных субстратом. Переносимые радиоактивные субстраты или меченые флуоресцентные красители могут быть непосредственно измерены, или при непрямой настройке модуляция накопления зондового субстрата (например, флуоресцентных красителей, таких как родамин 123 или кальцеин) может быть определена в присутствии исследуемого лекарственного средства. [88]
Кальцеин-AM, производное кальцеина с высокой проницаемостью, легко проникает в интактные клетки, где эндогенные эстеразы быстро гидролизуют его до флуоресцентного кальцеина. В отличие от кальцеина-АМ, кальцеин имеет низкую проницаемость и поэтому задерживается в клетке и накапливается. Поскольку кальцеин-AM является отличным субстратом для переносчиков оттока MDR1 и MRP1, клетки, экспрессирующие переносчики MDR1 и / или MRP1, выкачивают кальцеин-AM из клетки до того, как эстеразы смогут его гидролизовать. Это приводит к снижению скорости накопления кальцеина в клетках. Чем выше активность МЛУ в клеточной мембране, тем меньше кальцеина накапливается в цитоплазме. В клетках, экспрессирующих МЛУ, добавление в избытке ингибитора МЛУ или субстрата МЛУ резко увеличивает скорость накопления кальцеина. Активность переносчика нескольких лекарственных средств отражается разницей между количествами красителя, накопленного в присутствии и в отсутствие ингибитора. Используя селективные ингибиторы, можно легко определить транспортную активность MDR1 и MRP1. Этот анализ можно использовать для скрининга лекарств на взаимодействие переносчиков, а также для количественной оценки MDR-активности клеток. Анализ кальцеина - это патентованный анализ компании SOLVO Biotechnology.
Подсемейства
Подсемейства млекопитающих
У человека имеется 49 известных переносчиков ABC, которые классифицируются на семь семейств Human Genome Organization.
Семья | Члены | Функция | Примеры |
---|---|---|---|
ABCA | Это семейство содержит одни из самых крупных переносчиков (более 2100 аминокислот). Пять из них расположены в кластере в хромосоме 17q24. | Помимо прочего, отвечает за транспортировку холестерина и липидов. | ABCA12 ABCA1 |
ABCB | Состоит из 4 полных и 7 полуприцепов. | Некоторые из них расположены в гематоэнцефалическом барьере, печени, митохондриях, например, транспортируют пептиды и желчь. | ABCB5 |
ABCC | Состоит из 12 полных транспортеров. | Используется в ионном транспорте, рецепторах клеточной поверхности, секреции токсинов. Включает белок CFTR, дефицит которого вызывает муковисцидоз . | ABCC6 |
ABCD | Состоит из 4 полуприцепов | Все используются в пероксисомах . | ABCD1 |
ABCE / ABCF | Состоит из 1 белка ABCE и 3 белков ABCF. | На самом деле это не переносчики, а просто АТФ-связывающие домены, происходящие из семейства ABC, но без трансмембранных доменов. Эти белки в основном регулируют синтез или экспрессию белков. | ABCE1 , ABCF1 , ABCF2 |
ABCG | Состоит из 6 «обратных» полупроводников, с NBF на конце NH 3 + и TM на конце COO. | Переносит липиды, различные лекарственные субстраты, желчь, холестерин и другие стероиды. | ABCG2 ABCG1 |
Полный список переносчиков ABC человека можно найти здесь. [94]
ABCA
Подсемейство ABCA состоит из 12 полных транспортеров, разделенных на две подгруппы. Первая подгруппа состоит из семи генов, которые соответствуют шести различным хромосомам . Это ABCA1 , ABCA2 , ABCA3 и abca4 , ABCA7 , ABCA12 и abca13 . Другая подгруппа состоит из ABCA5 и ABCA6 и ABCA8 , ABCA9 и ABCA10 . A8-10. Вся подгруппа 2 организована в кластер хромосом «голова к хвосту» на хромосоме 17q 24. Гены этой второй подгруппы отличаются от генов, подобных ABCA1, наличием 37–38 экзонов по сравнению с 50 экзонами в ABCA1. Подгруппа ABCA1 участвует в развитии генетических заболеваний. При рецессивной болезни Танжера происходит мутация белка ABCA1 . Кроме того, ABCA4 отображается на область хромосомы 1p21, которая содержит ген болезни Штаргардта. Было обнаружено, что этот ген сильно экспрессируется в фоторецепторах палочек и мутирован при болезни Штаргардта, пигментации рецессивного ретинита и в большинстве случаев рецессивной дистрофии колбочек-палочек. [9]
ABCB
Подсемейство ABCB состоит из четырех полных транспортеров и двух полутранспортеров. Это единственное подсемейство людей, которое имеет как половинные, так и полные типы переносчиков. ABCB1 был обнаружен как белок, сверхэкспрессируемый в некоторых опухолевых клетках, устойчивых к лекарствам. Он экспрессируется в основном через гематоэнцефалический барьер и печень и, как полагают, участвует в защите клеток от токсинов. Клетки, которые сверхэкспрессируют этот белок, обладают множественной лекарственной устойчивостью . [9]
ABCC
Подсемейство ABCC состоит из тринадцати членов, и девять из этих переносчиков называются белками множественной лекарственной устойчивости (MRP). Белки MRP встречаются в природе и выполняют многие важные функции. [95] Известно, что они участвуют в транспорте ионов, секреции токсинов и передаче сигналов. [9] Из девяти белков MRP четыре из них, MRP4, 5, 8, 9 (ABCC4, 5, 11 и 12), имеют типичную структуру ABC с четырьмя доменами, включающими два домена, перекрывающих мембрану, каждый из которых охватывает домен, за которым следует домен связывания нуклеотидов. Они называются короткими MRP. Остальные 5 MRP (MRP1, 2, 6, 7 (ABCC1, 2, 3, 6 и 10) известны как длинные MRP и содержат дополнительный пятый домен на своем N-конце. [95]
CFTR , переносчик, участвующий в заболевании кистозным фиброзом , также считается частью этого подсемейства. Муковисцидоз возникает при мутации и потере функции CFTR. [9]
Эти сульфонилмочевины рецепторы (SUR) , участвующие в секреции инсулина, нейрональной функции и функции мышц, также являются частью этого семейства белков. Мутации в белках SUR являются потенциальной причиной сахарного диабета у новорожденных . SUR также является сайтом связывания лекарственных средств, таких как сульфонилмочевина, и активаторов, открывающих калиевые каналы, таких как диазоксид .
ABCD
Подсемейство ABCD состоит из четырех генов, которые кодируют полутранспортеры, экспрессируемые исключительно в пероксисоме . ABCD1 отвечает за X-сцепленную форму адренолейкодистрофии (ALD), которая представляет собой заболевание, характеризующееся нейродегенерацией и недостаточностью надпочечников, которая обычно возникает в позднем детстве. В клетках пациентов с ALD происходит накопление неразветвленных насыщенных жирных кислот, но точная роль ABCD1 в этом процессе все еще не определена. Кроме того, функция других генов ABCD еще не определена, но считается, что они выполняют родственные функции в метаболизме жирных кислот . [9]
ABCE и ABCF
Обе эти подгруппы состоят из генов, которые имеют АТФ-связывающие домены, которые тесно связаны с другими переносчиками ABC, но эти гены не кодируют трансмембранные домены. ABCE состоит только из одного члена, OABP или ABCE1 , который, как известно, распознает определенные олигодендроциты, образующиеся в ответ на определенные вирусные инфекции. Каждый член подгруппы ABCF состоит из пары связывающих АТФ доменов. [9]
ABCG
Шесть полутранспортеров с сайтами связывания АТФ на N-конце и трансмембранными доменами на C-конце составляют подсемейство ABCG. Эта ориентация противоположна всем другим генам ABC. В геноме человека всего 5 генов ABCG, но их 15 в геноме дрозофилы и 10 в геноме дрожжей. Ген ABCG2 был обнаружен в линиях клеток, отобранных с учетом высокого уровня устойчивости к митоксантрону и отсутствия экспрессии ABCB1 или ABCC1 . ABCG2 может экспортировать антроциклиновые противоопухолевые препараты, а также топотекан , митоксантрон или доксорубицин в качестве субстратов. Было обнаружено, что хромосомные транслокации вызывают амплификацию или перестройку ABCG2, обнаруженную в устойчивых клеточных линиях. Нормальная функция ABCG2 неизвестна. [9]
Межвидовые подсемейства
Следующая система классификации трансмембранных переносчиков растворенных веществ была построена в TCDB. [96]
Три семейства экспортеров ABC определяются их эволюционным происхождением. [6] Экспортеры ABC1 эволюционировали путем внутригенного трипликации предшественника 2 TMS (TMS = трансмембранный сегмент. Белок «2 TMS» имеет 2 трансмембранных сегмента) с образованием 6 белков TMS. Экспортеры ABC2 произошли путем внутригенного дублирования предшественника 3 TMS, а экспортеры ABC3 произошли от предшественника 4 TMS, который дублировался либо экстрагенно, чтобы дать два белка 4 TMS, оба требуемые для транспортной функции, либо внутригенно, чтобы дать 8 или 10 белков TMS. У 10 белков TMS, по-видимому, есть два дополнительных TMS между двумя 4 повторяющимися единицами TMS. [97] Большинство систем захвата (все, кроме 3.A.1.21) относятся к типу ABC2, разделенному на тип I и тип II по способу обращения с нуклеотидами. Особое подсемейство импортеров ABC2, называемое ECF, использует отдельную субъединицу для распознавания субстрата. [98]
ABC1 ( InterPro : IPR036640 ):
- 3.A.1.106 Семейство экспортеров липидов (LipidE)
- 3.A.1.108 Семейство экспортеров β-глюкана (GlucanE)
- 3.A.1.109 Семейство экспортеров протеина-1 (Prot1E)
- 3.A.1.110 Семейство экспортеров протеина-2 (Prot2E)
- 3.A.1.111 Семейство экспортеров пептида-1 (Pep1E)
- 3.A.1.112 Семейство экспортеров пептида-2 (Pep2E)
- 3.A.1.113 Семейство экспортеров пептида-3 (Pep3E)
- 3.A.1.117 Семейство экспортеров лекарств-2 (DrugE2)
- 3.A.1.118 Семейство Microcin J25 Exporter (McjD)
- 3.A.1.119 Семейство лекарств / сидерофоров-экспортеров-3 (DrugE3)
- 3.A.1.123 Семейство экспортеров пептида-4 (Pep4E)
- 3.A.1.127 Семейство экспортеров пептидов AmfS (AmfS-E)
- 3.A.1.129 Семейство CydDC Cysteine Exporter (CydDC-E)
- 3.A.1.135 Семейство экспортеров лекарств-4 (DrugE4)
- 3.A.1.139 Семейство UDP-экспортеров глюкозы (U-GlcE) (Семейство UPF0014)
- 3.A.1.201 Семейство экспортеров множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) (ABCB)
- 3.A.1.202 Семейство экспортеров трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) (ABCC)
- 3.A.1.203 Семейство пероксисомальных жирных ацил-КоА транспортеров (P-FAT) (ABCD)
- 3.A.1.206 Семейство экспортеров половых феромонов а-фактора (STE) (ABCB)
- 3.A.1.208 Семейство переносчиков конъюгатов лекарств (DCT) (ABCC) (Dębska et al., 2011)
- 3.A.1.209 Семейство транспортеров пептидов MHC (TAP) (ABCB)
- 3.A.1.210 Семейство транспортеров тяжелых металлов (HMT) (ABCB)
- 3.A.1.212 Семейство экспортеров митохондриальных пептидов (MPE) (ABCB)
- 3.A.1.21 сидерофора-Fe3 + Усвоение Transporter (SIUT) Семейный
ABC2 ( InterPro : IPR000412 [частично]):
- 3.A.1.101 Семейство капсульных экспортеров полисахаридов (CPSE)
- 3.A.1.102 Семейство экспортеров липоолигосахаридов (LOSE)
- 3.A.1.103 Семейство экспортеров липополисахаридов (LPSE)
- 3.A.1.104 Семейство экспортеров тейхоевой кислоты (TAE)
- 3.A.1.105 Семейство экспортеров лекарств-1 (DrugE1)
- 3.A.1.107 Семья предполагаемых экспортеров гема (HemeE)
- 3.A.1.115 Семья экспортеров Na + (NatE)
- 3.A.1.116 Семейство экспортеров Microcin B17 (McbE)
- 3.A.1.124 Семейство трехкомпонентных экспортеров пептида-5 (Pep5E)
- 3.A.1.126 Семейство экспортеров β-экзотоксина I (βETE)
- 3.A.1.128 Семейство экспортеров пептидов SkfA (SkfA-E)
- 3.A.1.130 Семейство мультилекарственных препаратов / экспортеров гемолизина (MHE)
- 3.A.1.131 Семейство устойчивости к бацитрацину (Bcr)
- 3.A.1.132 Семейство Gliding Motile ABC Transporter (Gld)
- 3.A.1.133 Семейство экспортеров пептида-6 (Pep6E)
- 3.A.1.138 Неизвестное семейство типа ABC-2 (ABC2-1)
- 3.A.1.141 Семейство экспортеров этилвиологена (EVE) (семейство DUF990; InterPro : IPR010390 )
- 3.A.1.142 Семейство гликолипидных флиппаз (GLFlippase)
- 3.A.1.143 Система секреции экзопротеинов (EcsAB (C))
- 3.A.1.144: Функционально не охарактеризованное семейство ABC2-1 (ABC2-1)
- 3.A.1.145: Слитое с пептидазой функционально не охарактеризованное семейство ABC2-2 (ABC2-2)
- 3.A.1.146: Семейство экспортеров актинородина (ACT) и ундецилпродигиозина (RED) (ARE)
- 3.A.1.147: Функционально не охарактеризованное семейство ABC2-2 (ABC2-2)
- 3.A.1.148: Функционально не охарактеризованное семейство ABC2-3 (ABC2-3)
- 3.A.1.149: Функционально не охарактеризованное семейство ABC2-4 (ABC2-4)
- 3.A.1.150: Функционально неохарактеризованное семейство ABC2-5 (ABC2-5)
- 3.A.1.151: Функционально не охарактеризованное семейство ABC2-6 (ABC2-6)
- 3.A.1.152: Семейство экспортных липополисахаридов (LptBFG) ( InterPro : IPR005495 )
- 3.A.1.204 Семейство транспортеров предшественников глазного пигмента (EPP) (ABCG)
- 3.A.1.205 Семейство устойчивости к плейотропным препаратам (PDR) (ABCG)
- 3.A.1.211 Семейство холестерин / фосфолипидов / ретинальных (CPR) флиппаз (ABCA)
- 9.B.74 Семейство белков фаговой инфекции (PIP)
- все системы поглощения (3.A.1.1 - 3.A.1.34 кроме 3.A.1.21)
- 3.A.1.1 Транспортер захвата углеводов-1 (CUT1)
- 3.A.1.2 Транспортер захвата углеводов-2 (CUT2)
- 3.A.1.3 Полярный переносчик поглощения аминокислот (PAAT)
- 3.A.1.4 Гидрофобный переносчик захвата аминокислот (HAAT)
- 3.A.1.5 Транспортер захвата пептида / опина / никеля (PepT)
- 3.A.1.6 Транспортер захвата сульфата / вольфрамата (SulT)
- 3.A.1.7 Транспортер поглощения фосфата (PhoT)
- 3.A.1.8 Транспортер поглощения молибдата (MolT)
- 3.A.1.9 Переносчик поглощения фосфонатов (PhnT)
- 3.A.1.10 Транспортер захвата трехвалентного железа (FeT)
- 3.A.1.11 Транспортер захвата полиамина / опина / фосфоната (POPT)
- 3.A.1.12 Транспортер захвата четвертичного амина (QAT)
- 3.A.1.13 Транспортер захвата витамина B 12 (B12T)
- 3.A.1.14 Транспортер захвата хелата железа (FeCT)
- 3.A.1.15 Транспортер захвата хелата марганца / цинка / железа (MZT)
- 3.A.1.16 Транспортер поглощения нитратов / нитритов / цианатов (NitT)
- 3.A.1.17 Транспортер захвата таурина (TauT)
- 3.A.1.19 Транспортер захвата тиамина (ThiT)
- 3.A.1.20 Транспортер железа Brachyspira (BIT)
- 3.A.1.21 Переносчик захвата сидерофор-Fe3 + (SIUT)
- 3.A.1.24 Семейство переносчиков захвата метионина (MUT) (аналогично 3.A.1.3 и 3.A.1.12)
- 3.A.1.27 Семейство гамма-гексахлорциклогексана (ГХГ) (аналогично 3.A.1.24 и 3.A.1.12)
- 3.A.1.34 Семейство триптофана (TrpXYZ)
- Системы поглощения ECF
- 3.A.1.18 Семейство переносчиков поглощения кобальта (CoT)
- 3.A.1.22 Семейство переносчиков поглощения никеля (NiT)
- 3.A.1.23 Семейство переносчиков поглощения никеля / кобальта (NiCoT)
- 3.A.1.25 Семейство переносчиков захвата биотина (BioMNY)
- 3.A.1.26 Семейство предполагаемых переносчиков захвата тиамина (ThiW)
- 3.A.1.28 Семья Кевозин (Queuosine)
- 3.A.1.29 Семейство предшественников метионина (Met-P)
- 3.A.1.30 Семейство предшественников тиамина (Thi-P)
- 3.A.1.31 Семейство Unknown-ABC1 (U-ABC1)
- 3.A.1.32 Семейство предшественников кобаламина (B12-P)
- 3.A.1.33 Семейство метилтиоаденозина (МТА)
ABC3 ( InterPro : IPR003838 ):
- 3.A.1.114 Семейство вероятных экспортеров гликолипидов (DevE)
- 3.A.1.122 Семейство экспортеров макролидов (MacB)
- 3.A.1.125 Семейство липопротеинтранслоказ (LPT)
- 3.A.1.134 Семейство экспортеров пептида-7 (Pep7E)
- 3.A.1.136 Семейство не охарактеризованных типов ABC-3 (U-ABC3-1)
- 3.A.1.137 Семейство не охарактеризованных типов ABC-3 (U-ABC3-2)
- 3.A.1.140 Семейство FtsX / FtsE Septation (FtsX / FtsE)
- 3.A.1.207 Семейство эукариотических ABC3 (E-ABC3)
Посмотреть белки, принадлежащие к суперсемейству ABC: здесь
Изображений
Многие структуры водорастворимых доменов белков ABC были созданы в последние годы. [2]
Смотрите также
- АТФ-связывающий домен транспортеров ABC
- Трансмембранный домен транспортеров ABC
Рекомендации
- ^ а б в г Фатх, MJ; Колтер, Р. (декабрь 1993 г.). «ABC транспортеры: бактериальные экспортеры» . Микробиологические обзоры . 57 (4): 995–1017. DOI : 10.1128 / MMBR.57.4.995-1017.1993 . ISSN 0146-0749 . PMC 372944 . PMID 8302219 .
- ^ а б Джонс PM, Джордж AM (март 2004 г.). «Структура и механизм транспортера ABC: перспективы последних исследований». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 61 (6): 682–99. DOI : 10.1007 / s00018-003-3336-9 . PMID 15052411 . S2CID 21422822 .
- ^ Понте-Сукре А, изд. (2009). ABC-переносчики в микроорганизмах . Caister Academic. ISBN 978-1-904455-49-3.
- ^ Б с д е е г ч я J к л м п о Дэвидсон А.Л., Дасса Э., Орелл С., Чен Дж. (Июнь 2008 г.). «Структура, функция и эволюция бактериальных АТФ-связывающих кассетных систем» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 72 (2): 317–64, содержание. DOI : 10.1128 / MMBR.00031-07 . PMC 2415747 . PMID 18535149 .
- ^ а б в г Гоффо А, де Хертог Б., Барет П.В. (2013). "АВС Транспортеры". В Lane WJ, Lennarz MD (ред.). Энциклопедия биологической химии (второе изд.). Лондон: Academic Press. С. 7–11. DOI : 10.1016 / B978-0-12-378630-2.00224-3 . ISBN 978-0-12-378631-9.
- ^ а б Ван Б., Дукаревич М., Сунь Е.И., Йен М.Р., Сайер М.Х. (сентябрь 2009 г.). «Мембранные переносчики АТФ-связывающих кассетных транспортных систем полифилетичны» . Журнал мембранной биологии . 231 (1): 1–10. DOI : 10.1007 / s00232-009-9200-6 . PMC 2760711 . PMID 19806386 .
- ^ тер Бик Дж., Гуськов А., Slotboom DJ (апрель 2014 г.). «Структурное разнообразие ABC-транспортеров» . Журнал общей физиологии . 143 (4): 419–35. DOI : 10,1085 / jgp.201411164 . PMC 3971661 . PMID 24638992 .
- ^ а б в Choi CH (октябрь 2005 г.). «ABC транспортеры как механизмы множественной лекарственной устойчивости и разработка хемосенсибилизаторов для их отмены» . Cancer Cell International . 5 : 30. DOI : 10,1186 / 1475-2867-5-30 . PMC 1277830 . PMID 16202168 .
- ^ Б с д е е г ч I Dean M, Hamon Y, Chimini G (июль 2001 г.). «Суперсемейство переносчиков человеческих АТФ-связывающих кассет (АВС)». Журнал липидных исследований . 42 (7): 1007–17. PMID 11441126 .
- ^ а б в г Скотт М.П., Лодиш Х.Ф., Берк А., Кайзер, К., Кригер М., Бретчер А., Плоег Х., Амон А. (2012). Молекулярная клеточная биология . Сан-Франциско: WH Freeman. ISBN 978-1-4292-3413-9.
- ^ Хендерсон Д.П., Пейн С.М. (ноябрь 1994 г.). «Системы транспорта железа Vibrio cholerae: роль транспорта железа гема и сидерофоров в вирулентности и идентификации гена, связанного с множественными системами транспорта железа» . Инфекция и иммунитет . 62 (11): 5120–5. DOI : 10.1128 / IAI.62.11.5120-5125.1994 . PMC 303233 . PMID 7927795 .
- ^ Кангелози Г.А., Анкенбауэр Р.Г., Нестер Е.В. (сентябрь 1990 г.). «Сахара индуцируют гены вирулентности Agrobacterium через периплазматический связывающий белок и трансмембранный сигнальный белок» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (17): 6708–12. Bibcode : 1990PNAS ... 87.6708C . DOI : 10.1073 / pnas.87.17.6708 . PMC 54606 . PMID 2118656 .
- ^ Кемнер Дж. М., Лян Х, Нестер Е. В. (апрель 1997 г.). «Ген вирулентности Agrobacterium tumefaciens chvE является частью предполагаемого оперона транспорта сахара ABC-типа» . Журнал бактериологии . 179 (7): 2452–8. DOI : 10.1128 / jb.179.7.2452-2458.1997 . PMC 178989 . PMID 9079938 .
- ^ Пулмен Б., Спитцер Дж. Дж., Вуд Дж. М. (ноябрь 2004 г.). «Бактериальное осмосенсинг: роль мембранной структуры и электростатики во взаимодействиях липид-белок и белок-белок» (PDF) . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1666 (1-2): 88-104. DOI : 10.1016 / j.bbamem.2004.06.013 . PMID 15519310 .
- ^ а б в г д е Дэвидсон А.Л., Чен Дж. (2004). «АТФ-связывающие кассетные переносчики в бактериях». Ежегодный обзор биохимии . 73 : 241–68. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.73.011303.073626 . PMID 15189142 .
- ^ Zhou Z, White KA, Polissi A, Georgopoulos C, Raetz CR (май 1998 г.). «Функция Escherichia coli MsbA, важного переносчика семейства ABC, в биосинтезе липида А и фосфолипидов» . Журнал биологической химии . 273 (20): 12466–75. DOI : 10.1074 / jbc.273.20.12466 . PMID 9575204 .
- ^ Пул Р.К., Гибсон Ф., Ву Г. (апрель 1994 г.). «Продукт гена cydD, компонент гетеродимерного переносчика ABC, необходим для сборки периплазматического цитохрома с и цитохрома bd в Escherichia coli» . Письма о микробиологии FEMS . 117 (2): 217–23. DOI : 10.1111 / j.1574-6968.1994.tb06768.x . PMID 8181727 .
- ^ Б с д е е г ч Поль А., Дево П.Ф., Херрманн А. (март 2005 г.). «Функция прокариотических и эукариотических белков ABC в транспорте липидов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1733 (1): 29–52. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2004.12.007 . PMID 15749056 .
- ^ Рэндольф GJ (2001). «Миграция дендритных клеток в лимфатические узлы: цитокины, хемокины и липидные медиаторы». Семинары по иммунологии . 13 (5): 267–74. DOI : 10.1006 / smim.2001.0322 . PMID 11502161 .
- ^ Гедеон С, Бехраван Дж, Корен Дж, Пикетт-Миллер М (2006). «Транспортировка глибурида плацентарными переносчиками ABC: влияние на плод лекарственного воздействия». Плацента . 27 (11–12): 1096–102. DOI : 10.1016 / j.placenta.2005.11.012 . PMID 16460798 .
- ^ Шуман Х.А. (1982). «Активный транспорт мальтозы в Escherichia coli K12. Роль периплазматического белка, связывающего мальтозу, и доказательства сайта распознавания субстрата в цитоплазматической мембране» . J. Biol. Chem . 257 (10): 5455–61. PMID 7040366 .
- ^ Б с д е е г ч я J к л м п о р д Рис, округ Колумбия, Джонсон Э, Левинсон О. (март 2009 г.). «Перевозчики ABC: сила перемен» . Обзоры природы Молекулярная клеточная биология . 10 (3): 218–27. DOI : 10.1038 / nrm2646 . PMC 2830722 . PMID 19234479 .
- ^ а б в Лочер К.П., Ли А.Т., Рис, округ Колумбия (май 2002 г.). «Структура BtuCD E. coli: основа для архитектуры и механизма транспортера ABC» (PDF) . Наука . 296 (5570): 1091–8. Bibcode : 2002Sci ... 296.1091L . DOI : 10.1126 / science.1071142 . PMID 12004122 . S2CID 906489 .
- ^ Hvorup RN, Goetz BA, Niederer M, Hollenstein K, Perozo E, Locher KP (сентябрь 2007 г.). «Асимметрия в структуре ABC-транспортер-связывающего белкового комплекса BtuCD-BtuF». Наука . 317 (5843): 1387–90. Bibcode : 2007Sci ... 317.1387H . DOI : 10.1126 / science.1145950 . PMID 17673622 . S2CID 37232959 .
- ^ а б в Доусон Р.Дж., Локер К.П. (сентябрь 2006 г.). «Структура бактериального мультилекарственного переносчика ABC». Природа . 443 (7108): 180–5. Bibcode : 2006Natur.443..180D . DOI : 10,1038 / природа05155 . PMID 16943773 . S2CID 27132450 .
- ^ а б в Hollenstein K, Frei DC, Locher KP (март 2007 г.). «Структура переносчика ABC в комплексе с его связывающим белком». Природа . 446 (7132): 213–6. Bibcode : 2007Natur.446..213H . DOI : 10,1038 / природа05626 . PMID 17322901 . S2CID 4417002 .
- ^ а б Олдхэм М.Л., Кхаре Д., Куиочо Ф.А., Дэвидсон А.Л., Чен Дж. (Ноябрь 2007 г.). «Кристаллическая структура каталитического интермедиата переносчика мальтозы». Природа . 450 (7169): 515–21. Bibcode : 2007Natur.450..515O . DOI : 10,1038 / природа06264 . PMID 18033289 . S2CID 4384771 .
- ^ Кадаба Н.С., Кайзер Дж. Т., Джонсон Э, Ли А., Рис, округ Колумбия (июль 2008 г.). «Высокоаффинный переносчик ABC метионина E. coli: структура и аллостерическая регуляция» . Наука . 321 (5886): 250–3. Bibcode : 2008Sci ... 321..250K . DOI : 10.1126 / science.1157987 . PMC 2527972 . PMID 18621668 .
- ^ а б в г Пинкетт Х.В., Ли А.Т., Лум П., Лочер К.П., Рис, округ Колумбия (январь 2007 г.). «Обращенная внутрь конформация предполагаемого транспортера ABC металл-хелатного типа» (PDF) . Наука . 315 (5810): 373–7. DOI : 10.1126 / science.1133488 . PMID 17158291 . S2CID 10531462 .
- ^ а б Муди Дж. Э., Миллен Л., Биннс Д., Хант Дж. Ф., Томас П. Дж. (Июнь 2002 г.). «Кооперативная, АТФ-зависимая ассоциация кассет связывания нуклеотидов во время каталитического цикла переносчиков АТФ-связывающих кассет» . Журнал биологической химии . 277 (24): 21111–4. DOI : 10.1074 / jbc.C200228200 . PMC 3516282 . PMID 11964392 .
- ^ Хунг Л.В., Ван IX, Никайдо К., Лю П.К., Эймс Г.Ф., Ким С.Х. (декабрь 1998 г.). «Кристаллическая структура АТФ-связывающей субъединицы ABC транспортера». Природа . 396 (6712): 703–7. Bibcode : 1998Natur.396..703H . DOI : 10.1038 / 25393 . PMID 9872322 . S2CID 204996524 .
- ^ а б в Verdon G, Albers SV, Dijkstra BW, Driessen AJ, Thunnissen AM (июль 2003 г.). «Кристаллические структуры субъединицы АТФазы ABC транспортера глюкозы из Sulfolobus solfataricus: конформации без нуклеотидов и связанные с нуклеотидами». Журнал молекулярной биологии . 330 (2): 343–58. DOI : 10.1016 / S0022-2836 (03) 00575-8 . PMID 12823973 .
- ^ а б Карпович Н., Марцинкевич О., Миллен Л., Юань Ю. Р., Дай П.Л., МакВей К., Томас П.Дж., Хант Д.Ф. (июль 2001 г.). «Кристаллические структуры АТФ-связывающей кассеты MJ1267 демонстрируют эффект индуцированной подгонки в активном центре АТФазы ABC-транспортера». Структура . 9 (7): 571–86. DOI : 10.1016 / S0969-2126 (01) 00617-7 . PMID 11470432 .
- ^ а б в г Чен Дж, Лу Джи, Лин Дж., Дэвидсон А.Л., Куиочо Ф.А. (сентябрь 2003 г.). «Пинцетное движение димера АТФ-связывающей кассеты в транспортном цикле ABC». Молекулярная клетка . 12 (3): 651–61. DOI : 10.1016 / j.molcel.2003.08.004 . PMID 14527411 .
- ^ а б в Дидерикс К., Диц Дж., Греллер Дж., Мюллер С., Порода Дж., Шнелл С., Фонрейн С., Боос В., Велте В. (ноябрь 2000 г.). «Кристаллическая структура MalK, субъединица АТФазы ABC-транспортера трегалозы / мальтозы архей Thermococcus litoralis» . Журнал EMBO . 19 (22): 5951–61. DOI : 10.1093 / emboj / 19.22.5951 . PMC 305842 . PMID 11080142 .
- ^ а б Gaudet R, Wiley DC (сентябрь 2001 г.). «Структура домена ABC АТФазы человеческого TAP1, транспортера, связанного с процессингом антигена» . Журнал EMBO . 20 (17): 4964–72. DOI : 10.1093 / emboj / 20.17.4964 . PMC 125601 . PMID 11532960 .
- ^ Шмитт Л., Бенабдельхак Х., Блайт М.А., Голландия И.Б., Стаббс М.Т. (июль 2003 г.). «Кристаллическая структура нуклеотидсвязывающего домена ABC-переносчика гемолизина B: идентификация вариабельной области внутри спиральных доменов ABC». Журнал молекулярной биологии . 330 (2): 333–42. DOI : 10.1016 / S0022-2836 (03) 00592-8 . PMID 12823972 .
- ^ а б Юань Ю.Р., Блекер С., Марцинкевич О., Миллен Л., Томас П.Дж., Хант Дж. Ф. (август 2001 г.). «Кристаллическая структура АТФ-связывающей кассеты MJ0796. Влияние на структурные последствия гидролиза АТФ в активном центре ABC транспортера» . Журнал биологической химии . 276 (34): 32313–21. DOI : 10.1074 / jbc.M100758200 . PMID 11402022 .
- ^ а б в г д е Смит П.С., Карпович Н., Миллен Л., Муди Дж. Э., Розен Дж., Томас П. Дж., Хант Дж. Ф. (июль 2002 г.). «Связывание АТФ с моторным доменом от транспортера ABC управляет образованием димера нуклеотидного сэндвича» . Молекулярная клетка . 10 (1): 139–49. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (02) 00576-2 . PMC 3516284 . PMID 12150914 .
- ^ а б в г д Ward A, Reyes CL, Yu J, Roth CB, Chang G (ноябрь 2007 г.). «Гибкость в транспортере ABC MsbA: альтернативный доступ с поворотом» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (48): 19005–10. Bibcode : 2007PNAS..10419005W . DOI : 10.1073 / pnas.0709388104 . PMC 2141898 . PMID 18024585 .
- ^ а б Хопфнер К.П., Керхер А., Шин Д.С., Крейг Л., Артур Л.М., Карни Дж. П., Тайнер Дж. А. (июнь 2000 г.). «Структурная биология Rad50 ATPase: АТФ-управляемый конформационный контроль в репарации двухцепочечных разрывов ДНК и суперсемейство ABC-ATPase». Cell . 101 (7): 789–800. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80890-9 . PMID 10892749 . S2CID 18850076 .
- ^ Fetsch EE, Davidson AL (июль 2002 г.). «Катализируемое ванадатом фоторасщепление сигнатурного мотива транспортера АТФ-связывающей кассеты (ABC)» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (15): 9685–90. DOI : 10.1073 / pnas.152204499 . PMC 124977 . PMID 12093921 .
- ^ а б в г Рейес CL, Ward A, Yu J, Chang G (февраль 2006 г.). «Структуры MsbA: понимание опосредованного переносчиками ABC оттока нескольких лекарственных препаратов». Письма FEBS . 580 (4): 1042–8. DOI : 10.1016 / j.febslet.2005.11.033 . PMID 16337944 . S2CID 34114828 .
- ^ Амбудкар С.В., Ким И.В., Ся Д., Sauna ZE (февраль 2006 г.). «A-петля, новый консервативный субдомен ароматической кислоты перед мотивом Walker A в транспортерах ABC, имеет решающее значение для связывания АТФ» . Письма FEBS . 580 (4): 1049–55. DOI : 10.1016 / j.febslet.2005.12.051 . PMID 16412422 . S2CID 20550226 .
- ^ а б Геуржон С., Орель С., Штейнфельс Е., Бланше С., Делаж Г., Ди Пьетро А., Жо Дж. М. (сентябрь 2001 г.). «Общий механизм гидролиза АТФ в суперсемействах переносчиков ABC и геликазы». Направления биохимических наук . 26 (9): 539–44. DOI : 10.1016 / S0968-0004 (01) 01907-7 . PMID 11551790 .
- ^ Йе Дж., Осборн А.Р., Гролл М., Рапопорт Т.А. (ноябрь 2004 г.). «RecA-подобные моторные АТФазы - уроки структур» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биоэнергетика . 1659 (1): 1–18. DOI : 10.1016 / j.bbabio.2004.06.003 . PMID 15511523 .
- ^ а б Зайцева J, Jenewein S, Jumpertz T, Holland IB, Schmitt L (июнь 2005 г.). «H662 является стержнем гидролиза АТФ в нуклеотидсвязывающем домене ABC-переносчика HlyB» . Журнал EMBO . 24 (11): 1901–10. DOI : 10.1038 / sj.emboj.7600657 . PMC 1142601 . PMID 15889153 .
- ^ Маегли К.А., Admiraal SJ, Herschlag D (август 1996 г.). «Ras-катализируемый гидролиз GTP: новый взгляд на модельные исследования» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (16): 8160–6. Bibcode : 1996PNAS ... 93.8160M . DOI : 10.1073 / pnas.93.16.8160 . PMC 38640 . PMID 8710841 .
- ^ Мэтт А, Тари Л.В., Дельбаер Л.Т. (апрель 1998 г.). «Как киназы переносят фосфорильные группы?». Структура . 6 (4): 413–9. DOI : 10.1016 / S0969-2126 (98) 00043-4 . PMID 9562560 .
- ^ а б Холленштейн К., Доусон Р.Дж., Лочер К.П. (август 2007 г.). «Структура и механизм белков-переносчиков ABC». Текущее мнение в структурной биологии . 17 (4): 412–8. DOI : 10.1016 / j.sbi.2007.07.003 . PMID 17723295 .
- ^ Б с д е е г Хиггинс К.Ф., Линтон К.Дж. (октябрь 2004 г.). «Модель переключателя ATP для транспортеров ABC». Структурная и молекулярная биология природы . 11 (10): 918–26. DOI : 10.1038 / nsmb836 . PMID 15452563 . S2CID 23058653 .
- ^ Locher KP (август 2004 г.). «Устройство и механизм транспортеров ABC». Текущее мнение в структурной биологии . 14 (4): 426–31. DOI : 10.1016 / j.sbi.2004.06.005 . PMID 15313236 .
- ^ Б с д е е г ч Олдхэм М.Л., Дэвидсон А.Л., Чен Дж. (Декабрь 2008 г.). «Структурное понимание механизма транспортера ABC» . Текущее мнение в структурной биологии . 18 (6): 726–33. DOI : 10.1016 / j.sbi.2008.09.007 . PMC 2643341 . PMID 18948194 .
- ^ а б в г Чанг Джи (ноябрь 2003 г.). «Транспортеры ABC с множественной лекарственной устойчивостью» . Письма FEBS . 555 (1): 102–5. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (03) 01085-8 . PMID 14630327 . S2CID 24228062 .
- ^ Senior AE, al-Shawi MK, Urbatsch IL (декабрь 1995 г.). «Каталитический цикл Р-гликопротеина» . Письма FEBS . 377 (3): 285–9. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (95) 01345-8 . PMID 8549739 . S2CID 20395778 .
- ^ Симпсон, Брент У .; Pahil, Karanbir S .; Оуэнс, Тристан В .; Lundstedt, Emily A .; Дэвис, Ребекка М .; Кане, Даниэль; Руис, Нативидад (20 августа 2019 г.). «Объединение мутаций, которые ингибируют две отдельные стадии цикла гидролиза АТФ, восстанавливают функцию дикого типа в транспортере липополисахаридов и показывают, что связывание АТФ запускает транспорт» . mBio . 10 (4): e01931–19, /mbio/10/4/mBio.01931–19.atom. DOI : 10.1128 / mBio.01931-19 .
- ^ Мартин С., Хиггинс К.Ф., Каллаган Р. (декабрь 2001 г.). «Сайт связывания винбластина принимает конформации с высоким и низким сродством во время транспортного цикла P-гликопротеина». Биохимия . 40 (51): 15733–42. DOI : 10.1021 / bi011211z . PMID 11747450 .
- ^ Manciu L, Chang XB, Buyse F, Hou YX, Gustot A, Riordan JR, Ruysschaert JM (январь 2003 г.). «Промежуточные структурные состояния, участвующие в MRP1-опосредованном транспорте лекарств. Роль глутатиона» . Журнал биологической химии . 278 (5): 3347–56. DOI : 10.1074 / jbc.M207963200 . PMID 12424247 .
- ^ Краймер Д.И., Чай К.П., Ферро-Луцци Эймс Дж. (Ноябрь 2000 г.). «Неэквивалентность нуклеотид-связывающих субъединиц ABC транспортера, гистидин пермеазы и конформационных изменений в мембранном комплексе». Биохимия . 39 (46): 14183–95. DOI : 10.1021 / bi001066 . PMID 11087367 .
- ^ Вигано С., Марголлес А., ван Вин Х.В., Конингс В.Н., Рюйсхарт Дж. «Вторичные и третичные структурные изменения восстановленного LmrA, вызванные связыванием или гидролизом нуклеотидов. Инфракрасная спектроскопия с ослабленным полным отражением и анализ тушения флуоресценции триптофана» (PDF) . Журнал биологической химии . 275 (15): 10962–7. DOI : 10.1074 / jbc.275.15.10962 . PMID 10753896 . S2CID 33274934 .
- ^ Sonveaux N, Vigano C, Shapiro AB, Ling V, Ruysschaert JM (июнь 1999 г.). «Лиганд-опосредованные изменения третичной структуры восстановленного P-гликопротеина. Анализ тушения флуоресценции триптофана» . Журнал биологической химии . 274 (25): 17649–54. DOI : 10.1074 / jbc.274.25.17649 . PMID 10364203 .
- ^ Розенберг М.Ф., Веларде Г., Форд Р.К., Мартин С., Берридж Г., Керр И.Д., Каллаган Р., Шмидлин А., Вудинг С., Линтон К.Дж., Хиггинс К.Ф. (октябрь 2001 г.). «Переупаковка трансмембранных доменов Р-гликопротеина во время транспортного цикла АТФазы» . Журнал EMBO . 20 (20): 5615–25. DOI : 10.1093 / emboj / 20.20.5615 . PMC 125677 . PMID 11598005 .
- ^ а б Gilson, L .; Маханти, Гонконг; Колтер, Р. (декабрь 1990 г.). «Генетический анализ MDR-подобной экспортной системы: секреция колицина V» . Журнал EMBO . 9 (12): 3875–3884. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1990.tb07606.x . ISSN 0261-4189 . PMC 552155 . PMID 2249654 .
- ^ Чой, Ён Хи; Ю, Ай-Мин (2014). «ABC Transporter in Multidrug Resistance and Pharmacokinetics, and Strategies for Drug Development» . Текущий фармацевтический дизайн . 20 (5): 793–807. DOI : 10.2174 / 138161282005140214165212 . ISSN 1381-6128 . PMC 6341993 . PMID 23688078 .
- ^ Макмерри Л., Петруччи Р. Е., Леви С. Б. (июль 1980 г.). «Активный отток тетрациклина, кодируемого четырьмя генетически различными детерминантами устойчивости к тетрациклину в Escherichia coli» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 77 (7): 3974–7. Bibcode : 1980PNAS ... 77.3974M . DOI : 10.1073 / pnas.77.7.3974 . PMC 349750 . PMID 7001450 .
- ^ Rea PA (2007). «Растительные АТФ-связывающие кассетные переносчики». Ежегодный обзор биологии растений . 58 : 347–75. DOI : 10.1146 / annurev.arplant.57.032905.105406 . PMID 17263663 .
- ^ Байи А, Ян Х, Мартиноя Э, Гейслер М, Мерфи А.С. (2011). «Уроки растений: изучение функциональности ABCB с помощью структурного моделирования» . Границы растениеводства . 2 : 108. DOI : 10.3389 / fpls.2011.00108 . PMC 3355715 . PMID 22639627 .
- ^ Гейслер М., Мерфи А.С. (февраль 2006 г.). «Азбука транспорта ауксина: роль р-гликопротеинов в развитии растений» . Письма FEBS . 580 (4): 1094–102. DOI : 10.1016 / j.febslet.2005.11.054 . PMID 16359667 . S2CID 23368914 .
- ^ а б в г Ян Х., Мерфи А.С. (июль 2009 г.). «Функциональная экспрессия и характеристика переносчиков ауксина Arabidopsis ABCB, AUX 1 и PIN в Schizosaccharomyces pombe». Заводской журнал . 59 (1): 179–91. DOI : 10.1111 / j.1365-313X.2009.03856.x . PMID 19309458 .
- ^ Блейксли Дж. Дж., Пир В. А., Мерфи А. С. (октябрь 2005 г.). «Ауксиновый транспорт». Текущее мнение в биологии растений . 8 (5): 494–500. DOI : 10.1016 / j.pbi.2005.07.014 . PMID 16054428 .
- ^ Kretzschmar T, Burla B, Lee Y, Martinoia E, Nagy R (сентябрь 2011 г.). «Функции переносчиков ABC в растениях» (PDF) . Очерки биохимии . 50 (1): 145–60. DOI : 10,1042 / bse0500145 . PMID 21967056 .
- ^ Кубеш М., Янг Х., Рихтер Г.Л., Ченг Ю., Млодзинска Е., Ван Х, Блейксли Дж., Карраро Н., Петрашек Дж., Зажималова Е., Хойерова К., Пер В. А., Мерфи А. С. (февраль 2012 г.). «Зависящий от концентрации переносчик притока / оттока ABCB4 арабидопсиса регулирует клеточные уровни ауксина в эпидермисе корня». Заводской журнал . 69 (4): 640–54. DOI : 10.1111 / j.1365-313X.2011.04818.x . PMID 21992190 .
- ^ Доусон Р.Дж., Локер К.П. (март 2007 г.). «Структура мультилекарственного переносчика ABC Sav1866 из Staphylococcus aureus в комплексе с AMP-PNP» . Письма FEBS . 581 (5): 935–8. DOI : 10.1016 / j.febslet.2007.01.073 . PMID 17303126 . S2CID 19960736 .
- ^ Веламаканни С., Яо Ю., Гутманн Д.А., ван Вин Х.В. (сентябрь 2008 г.). «Множественный перенос лекарств транспортером ABC Sav1866 от Staphylococcus aureus». Биохимия . 47 (35): 9300–8. DOI : 10.1021 / bi8006737 . PMID 18690712 .
- ^ Рейтер Г., Джанвилисри Т., Вентер Х., Шахи С., Балакришнан Л., ван Вин Х.В. (сентябрь 2003 г.). «АТФ-связывающий переносчик множества лекарственных средств LmrA и липидный переносчик MsbA имеют перекрывающиеся субстратные специфичности» . Журнал биологической химии . 278 (37): 35193–8. DOI : 10.1074 / jbc.M306226200 . PMID 12842882 .
- ^ Раец CR, Рейнольдс CM, Трент MS, Bishop RE (2007). «Системы модификации липида А у грамотрицательных бактерий» . Ежегодный обзор биохимии . 76 : 295–329. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.76.010307.145803 . PMC 2569861 . PMID 17362200 .
- ^ а б Чанг Джи, Рот CB (сентябрь 2001 г.). «Структура MsbA из E. coli: гомолог переносчиков кассет связывания АТФ с множественной лекарственной устойчивостью (ABC)». Наука . 293 (5536): 1793–800. Bibcode : 2001Sci ... 293.1793C . DOI : 10.1126 / science.293.5536.1793 . PMID 11546864 . (Отказано, см. Doi : 10.1126 / science.314.5807.1875b )
- ^ а б Рейес К.Л., Чанг Джи (май 2005 г.). «Структура ABC транспортера MsbA в комплексе с АДФ.ванадатом и липополисахаридом». Наука . 308 (5724): 1028–31. Bibcode : 2005Sci ... 308.1028R . DOI : 10.1126 / science.1107733 . PMID 15890884 . S2CID 37250061 .(Отказано, см. Doi : 10.1126 / science.314.5807.1875b )
- ^ Бучаклян А.Х., Функ А.Л., Клуг С.С. (июль 2004 г.). «Конформация состояния покоя гомодимера MsbA при исследовании сайт-направленного спинового мечения». Биохимия . 43 (26): 8600–6. DOI : 10.1021 / bi0497751 . PMID 15222771 .
- ^ а б в Донг Дж., Ян Дж., МакХаураб Х.С. (май 2005 г.). «Структурные основы передачи энергии в транспортном цикле MsbA». Наука . 308 (5724): 1023–8. Bibcode : 2005Sci ... 308.1023D . DOI : 10.1126 / science.1106592 . PMID 15890883 . S2CID 1308350 .
- ^ Borbat PP, Surendhran K, Bortolus M, Zou P, Freed JH, Mchaourab HS (октябрь 2007 г.). «Конформационное движение ABC транспортера MsbA, индуцированное гидролизом АТФ» . PLOS Биология . 5 (10): e271. DOI : 10.1371 / journal.pbio.0050271 . PMC 2001213 . PMID 17927448 .
- ^ Чжан, Ге; Байдин, Вадим; Pahil, Karanbir S .; Моисон, Эйлин; Томашек, Дэвид; Ramadoss, Nitya S .; Chatterjee, Arnab K .; McNamara, Case W .; Янг, Трэвис С.; Шульц, Питер Г .; Мередит, Тимоти С .; Кан, Даниэль (7 мая 2018 г.). «Клеточный скрининг для обнаружения ингибиторов биогенеза липополисахаридов» . Труды Национальной академии наук . 115 (26): 6834–6839. DOI : 10.1073 / pnas.1804670115 . PMC 6042065 . PMID 29735709 .
- ^ Хо, Хоангдунг; Миу, Ань; Александр, Мэри Кейт; Гарсия, Натали К .; О, Анджела; Зильберлейб, Инна; Райхельт, Майк; Остин, Кэри Д.; Там, Кристина; Шрайвер, Стефани; Ху, Хуэйонг; Labadie, Sharada S .; Лян, Цзюнь; Ван, Лань; Ван, Цзянь; Лу, Ян; Purkey, Hans E .; Куинн, Джон; Франке, Ивонн; Кларк, Кевин; Beresini, Maureen H .; Тан, Ман-Ва; Продавцы, Бенджамин Д .; Маурер, Тилль; Келер, Майкл FT; Wecksler, Aaron T .; Кифер, Джеймс Р .; Верма, Вишал; Сюй, Иминь; Нишияма, Мирей; Паяндех, Цзянь; Кот, Кристофер М. (май 2018 г.). «Структурная основа для двухрежимного ингибирования ABC транспортера MsbA». Природа . 557 (7704): 196–201. Bibcode : 2018Natur.557..196H . DOI : 10.1038 / s41586-018-0083-5 . PMID 29720648 . S2CID 13660653 .
- ^ Гутманн Д.А., Вард А., Урбатч Иллинойс, Чанг Дж., Ван Вин Х.В. (январь 2010 г.). «Понимание полиспецифичности переносчиков ABC с несколькими лекарствами: закрытие пробелов в ABCB1» . Направления биохимических наук . 35 (1): 36–42. DOI : 10.1016 / j.tibs.2009.07.009 . PMC 4608440 . PMID 19819701 .
- ^ Леонард Г.Д., Фоджо Т., Бейтс С.Е. (2003). «Роль ABC-транспортеров в клинической практике». Онколог . 8 (5): 411–24. DOI : 10.1634 / теонколог . 8-5-411 . PMID 14530494 .
- ^ Lage L (2009). «ABC Transporter as Target for RNA Interference-обусловленное обращение множественной лекарственной устойчивости». ABC-переносчики в микроорганизмах . Caister Academic. ISBN 978-1-904455-49-3.
- ^ Аннаерт П.П., Тернклифф Р.З., Бут CL, Таккер Д.Р., Брауэр К.Л. (октябрь 2001 г.). «Р-гликопротеин-опосредованная экскреция с желчью in vitro в гепатоцитах крыс, выращенных на сэндвич-культурах». Утилизация наркотиков . 29 (10): 1277–83. PMID 11560870 .
- ^ а б Аннаерт П.П., Брауэр К.Л. (март 2005 г.). «Оценка лекарственных взаимодействий в гепатобилиарном транспорте с использованием родамина 123 в гепатоцитах крыс, выращенных на сэндвич-культурах». Утилизация наркотиков . 33 (3): 388–94. DOI : 10,1124 / dmd.104.001669 . PMID 15608134 . S2CID 7063502 .
- ^ Матссон, Пар (2007). «АТФ-связывающие кассетные переносчики оттока и пассивная мембранная проницаемость при абсорбции и размещении лекарств» . Примадонна .
- ^ Главинас Х., Крайчи П., Черепес Дж., Саркади Б. (январь 2004 г.). «Роль переносчиков ABC в лекарственной устойчивости, метаболизме и токсичности». Текущая доставка лекарств . 1 (1): 27–42. DOI : 10.2174 / 1567201043480036 . PMID 16305368 .
- ^ Главинас Х., Мен Д., Яни М., Остерхейс Б., Хереди-Сабо К., Крайчи П. (июнь 2008 г.). «Использование препаратов мембранных везикул для изучения взаимодействий лекарственного средства с переносчиком ABC». Экспертное заключение по метаболизму и токсикологии лекарств . 4 (6): 721–32. DOI : 10.1517 / 17425255.4.6.721 . PMID 18611113 . S2CID 86198612 .
- ^ Весь этот том посвящен различным использованным методам: Никайдо H, зал J (1998). Обзор бактериальных переносчиков ABC . Методы в энзимологии . 292 . С. 3–853. DOI : 10.1016 / s0076-6879 (00) x0188-7 . ISBN 9780121821937. PMID 9711542 .
- ^ Хорио М., Готтесман М.М., Пастан I (май 1988 г.). «АТФ-зависимый транспорт винбластина в везикулах из клеток человека с множественной лекарственной устойчивостью» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 85 (10): 3580–4. Bibcode : 1988PNAS ... 85.3580H . DOI : 10.1073 / pnas.85.10.3580 . PMC 280257 . PMID 3368466 .
- ^ Василиу, В; Василиу, К; Неберт, DW (апрель 2009 г.). «Семейство транспортеров АТФ-связывающих кассет (ABC) человека» . Геномика человека . 3 (3): 281–90. DOI : 10.1186 / 1479-7364-3-3-281 . PMC 2752038 . PMID 19403462 .
- ^ а б Чен З.С., Тивари АК (сентябрь 2011 г.). «Белки множественной лекарственной устойчивости (MRP / ABCC) в химиотерапии рака и генетических заболеваниях» . Журнал FEBS . 278 (18): 3226–45. DOI : 10.1111 / j.1742-4658.2011.08235.x . PMC 3168698 . PMID 21740521 .
- ^ Saier MH (июнь 2000 г.). «Функционально-филогенетическая система классификации трансмембранных переносчиков растворенных веществ» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 64 (2): 354–411. DOI : 10.1128 / MMBR.64.2.354-411.2000 . PMC 98997 . PMID 10839820 .; Группа компаний Saier Lab Bioinformatics. «3.A.1 Суперсемейство АТФ-связывающих кассет (ABC)» . База данных классификации транспортеров (TCDB) . Калифорнийский университет в Сан-Диего.
- ^ Ходжа М., Ма Кью, Сайер М.Х. (март 2005 г.). «Топологический анализ интегральных мембранных составляющих прокариотических систем оттока АВС». Исследования в области микробиологии . 156 (2): 270–7. DOI : 10.1016 / j.resmic.2004.07.010 . PMID 15748994 .
- ^ Чжэн, WH; Вестермарк, Å; Шлыков, М.А. Редди, В; Вс, ЭИ; Сайер М. Х. младший (6 мая 2013 г.). «Эволюционные отношения переносчиков захвата АТФ-связывающей кассеты (ABC)» . BMC Microbiology . 13 : 98. DOI : 10,1186 / 1471-2180-13-98 . PMC 3654945 . PMID 23647830 .
дальнейшее чтение
- Сентпетери З., Керн А., Лилиом К., Саркади Б., Варади А., Бакос Е. (октябрь 2004 г.). «Роль консервативных глицинов АТФ-связывающих сигнатурных мотивов кассеты MRP1 в коммуникации между сайтом связывания субстрата и каталитическими центрами» . Журнал биологической химии . 279 (40): 41670–8. DOI : 10.1074 / jbc.M406484200 . PMID 15252017 .
- Фицджеральд М.Л., Окухира К., Шорт Г.Ф., Мэннинг Дж.Дж., Белл С.А., Фриман М.В. (ноябрь 2004 г.). «АТФ-связывающий кассетный транспортер А1 содержит новый С-концевой мотив VFVNFA, который необходим для его оттока холестерина и активности связывания ApoA-I» . Журнал биологической химии . 279 (46): 48477–85. DOI : 10.1074 / jbc.M409848200 . PMID 15347662 .
- Линтон KJ (2011). АВС-переносчики физиологии и болезней человека: генетика и биохимия связывающей кассеты АТФ . World Scientific. ISBN 978-981-4280-06-8. Архивировано из оригинала на 2012-05-11 . Проверено 16 мая 2012 .
Внешние ссылки
- Классификация ABC-транспортеров в TCDB
- ABCdb База данных архей и бактерий ABC Systems, ABCdb
- АТФ-связывание + кассета + транспортеры в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)