Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Кистозный фиброз
Другие именаМуковисцидоз
СпециальностьМедицинская генетика , пульмонология
СимптомыЗатрудненное дыхание , откашливание слизи , плохой рост , жирный стул [1]
Обычное началоРаспознаваемые симптомы ~ 6 месяцев [2]
ПродолжительностьНа всю жизнь [3]
ПричиныГенетический Gen-01 ( аутосомно-рецессивный ) [1]
Диагностический методТест пота , генетическое тестирование [1]
УходАнтибиотики , заместительная терапия ферментами поджелудочной железы , трансплантация легких [1]
ПрогнозОжидаемая продолжительность жизни от 42 до 50 лет (развитые страны) [4]
Частота1 из 3000 ( Северная Европа ) [1]

Муковисцидоз ( МВ ) - это генетическое заболевание , поражающее в основном легкие , но также поджелудочную железу , печень , почки и кишечник . [1] [5] Долгосрочные проблемы включают затрудненное дыхание и откашливание слизи в результате частых инфекций легких . [1] Другие признаки и симптомы могут включать инфекции носовых пазух , плохой рост , жирный стул , стук в пальцах рук и ног ибесплодие у большинства мужчин. [1] У разных людей могут быть разные симптомы. [1]

CF наследуется по аутосомно-рецессивному типу. [1] Это вызвано наличием мутаций в обеих копиях гена для регулятора проводимости муковисцидоза трансмембранного (CFTR) белок. [1] Те, у кого есть единственная рабочая копия, являются носителями и в остальном в основном здоровы. [3] CFTR участвует в производстве пота, пищеварительной жидкости и слизи. [6] Когда CFTR не функционирует, секреты, которые обычно тонкие, вместо этого становятся густыми. [7] Состояние диагностируется с помощью теста на пот и генетического тестирования . [1]Скрининг новорожденных при рождении проводится в некоторых регионах мира. [1]

Нет известного лекарства от муковисцидоза. [3] Инфекции легких лечат антибиотиками, которые можно вводить внутривенно, ингаляционно или перорально. [1] Иногда антибиотик азитромицин используется в течение длительного времени. [1] Также могут быть полезны вдыхаемый гипертонический раствор и сальбутамол . [1] Трансплантация легких может быть вариантом, если функция легких продолжает ухудшаться. [1] Замещение ферментов поджелудочной железы и добавка жирорастворимых витаминов важны, особенно для молодежи. [1] Методы очистки дыхательных путей, такие какФизиотерапия грудной клетки дает краткосрочную пользу, но долгосрочные эффекты неясны. [8] Средняя продолжительность жизни в развитых странах составляет от 42 до 50 лет . [4] [9] Проблемы с легкими являются причиной смерти 80% людей с муковисцидозом. [1]

МВ наиболее распространено среди людей североевропейского происхождения и поражает примерно одного из каждых 3000 новорожденных. [1] Примерно каждый 25 человек - перевозчик. [3] Менее всего встречается у африканцев и азиатов. [1] Впервые это заболевание было признано Дороти Андерсен в 1938 году с описанием, которое соответствовало состоянию, возникшему, по крайней мере, еще в 1595 году. [5] Название «муковисцидоз» относится к характерному фиброзу и кистам, которые образуются. внутри поджелудочной железы . [5] [10]

Воспроизвести медиа
Сводка видео ( сценарий )

Признаки и симптомы [ править ]

Проблемы со здоровьем, связанные с муковисцидозом

Основные признаки и симптомы муковисцидоза являются соленым вкусом кожи , [11] плохой рост и плохое увеличение веса , несмотря на нормальный прием пищи, [12] накопление густой, липкой слизи, [13] частые инфекции груди, и кашель или затрудненное дыхание. [14] Мужчины могут быть бесплодными из-за врожденного отсутствия семявыносящего протока . [15] Симптомы часто появляются в младенчестве и детстве, такие как непроходимость кишечника из-за мекониальной непроходимости у новорожденных. [16]

По мере того, как дети растут, они тренируются, чтобы высвободить слизь из альвеол. [17] Эпителиальные клетки человека содержат мутировавший белок, который приводит к образованию аномально вязкой слизи. [13] Плохой рост у детей обычно проявляется в неспособности набирать вес или рост с той же скоростью, что и их сверстники, и иногда не диагностируется до тех пор, пока не начнется расследование по поводу плохого роста. Причины задержки роста многофакторны и включают хроническую инфекцию легких, плохое всасывание питательных веществ через желудочно-кишечный тракт и повышенную метаболическую потребность из-за хронических заболеваний. [12]

В редких случаях муковисцидоз может проявляться нарушением свертывания крови . Витамин К обычно всасывается из грудного молока , смеси, а затем и из твердой пищи. У некоторых пациентов с МВ абсорбция нарушена. Маленькие дети особенно чувствительны к нарушениям всасывания витамина К, потому что очень небольшое количество витамина К проникает через плаценту, оставляя ребенка с очень низкими запасами и ограниченной способностью усваивать витамин К из пищевых источников после рождения. Поскольку факторы свертывания крови II, VII, IX и X зависят от витамина К, низкий уровень витамина К может привести к проблемам со свертыванием. Следовательно, когда у ребенка появляются необъяснимые синяки, может потребоваться оценка коагуляции, чтобы определить, присутствует ли основное заболевание.[18]

Легкие и пазухи [ править ]

Респираторные инфекции при МВ различаются в зависимости от возраста.

Зеленый = синегнойная палочка
Коричневый = золотистый стафилококк
Синий = Haemophilus influenzae
Красный = комплекс Burkholderia cepacia

Заболевание легких возникает в результате закупорки дыхательных путей из-за скопления слизи, снижения мукоцилиарного клиренса и, как следствие, воспаления . [19] [20] Воспаление и инфекция вызывают травмы и структурные изменения легких, что приводит к различным симптомам. На ранних стадиях часто наблюдается непрекращающийся кашель, обильное выделение мокроты и снижение способности выполнять упражнения. Многие из этих симптомов возникают, когда бактерии, которые обычно обитают в густой слизи, бесконтрольно разрастаются и вызывают пневмонию.

На более поздних стадиях изменения архитектуры легких, такие как патология основных дыхательных путей ( бронхоэктазы ), еще больше усугубляют затрудненное дыхание. Другие признаки включают кашель с кровью ( кровохарканье ), высокое кровяное давление в легких ( легочная гипертензия ), сердечная недостаточность , трудности с поступлением в организм достаточного количества кислорода ( гипоксия ) и дыхательная недостаточность, требующая поддержки дыхательными масками, например, двухуровневое положительное давление в дыхательных путях. машины или вентиляторы . [21] Staphylococcus aureus , Haemophilus influenzae иPseudomonas aeruginosa - три наиболее распространенных микроорганизма, вызывающих инфекции легких у пациентов с МВ. [20] Кроме того,может возникнутьоппортунистическая инфекция, вызванная комплексом Burkholderia cepacia , особенно при передаче от пациента к пациенту. [22] Наиболее распространенная инфекция включает в себя мутацию бактериального штаммас образованием биопленки, поддерживающей мукоидный штамм на эпителии легких, что может привестик возникновениюнижестоящих механизмов, способствующих прогрессированию инфекции. [23] Помимо типичных бактериальных инфекций, у людей с МВ чаще развиваются другие типы заболеваний легких.

Среди них - аллергический бронхолегочный аспергиллез , при котором реакция организма на распространенный грибок Aspergillus fumigatus вызывает ухудшение проблем с дыханием. Другой - инфекция, вызванная комплексом Mycobacterium avium , группой бактерий, связанных с туберкулезом , которые могут вызывать повреждение легких и не реагируют на обычные антибиотики. [24] Люди с МВ подвержены пневмотораксу . [25]

Слизь в придаточных пазухах носа имеет одинаковую толщину и может также вызвать закупорку носовых ходов, что приведет к инфекции. Это может вызвать лицевую боль, жар, выделения из носа и головные боли . У людей с муковисцидозом может развиться чрезмерный рост ткани носа ( носовые полипы ) из-за воспаления, вызванного хроническими инфекциями носовых пазух. [26] Рецидивирующие полипы придаточных пазух носа могут возникать у 10–25% пациентов с МВ. [20] Эти полипы могут блокировать носовые ходы и затруднять дыхание. [27] [28]

Кардиореспираторные осложнения являются наиболее частой причиной смерти (около 80%) пациентов в большинстве центров МВ в США. [20]

Желудочно-кишечный тракт [ править ]

До пренатального скрининга и обследования новорожденных муковисцидоз часто диагностировался, когда у новорожденного не выделялся кал ( меконий ), что могло полностью заблокировать кишечник и вызвать серьезное заболевание. Это состояние, называемое мекониевой непроходимостью , встречается у 5–10% [20] новорожденных с МВ. Кроме того, выпячивание внутренних ректальные мембран ( выпадение прямой кишки ) является более распространенным, происходящие в целых 10% детей с МВ, [20] , и это обусловлено увеличением объема фекальных, недоедания , а также повышение внутрибрюшного давления вследствие кашляющий. [29]

Густая слизь, обнаруживаемая в легких, имеет аналог густого секрета поджелудочной железы - органа, отвечающего за выработку пищеварительных соков, которые помогают расщеплять пищу. Эти выделения блокируют внешнесекреторное движение пищеварительных ферментов в двенадцатиперстную кишку и приводят к необратимому повреждению поджелудочной железы, часто с болезненным воспалением ( панкреатит ). [30] В панкреатических протоках полностью подключены более запущенных случаи, как правило, у детей старшего возраста и подростков. [20] Это вызывает атрофию экзокринных желез и прогрессирующий фиброз. [20]

Недостаток пищеварительных ферментов приводит к затруднению усвоения питательных веществ с их последующим выведением с калом - расстройству, известному как мальабсорбция , что приводит к недоеданию и плохому росту и развитию из-за потери калорий. Результирующая гипопротеинемия может быть достаточно серьезной, чтобы вызвать генерализованный отек. [20] Лица с CF также испытывают трудности поглощения жирорастворимых витаминов , D , E и K . [31]

В дополнение к проблемам , поджелудочной железы, люди с CF - опыт более изжога , [31] кишечного блокирование инвагинации и запоры . [32] У пожилых людей с МВ может развиться синдром дистальной кишечной непроходимости, когда утолщенные каловые массы вызывают кишечную непроходимость . [31]

Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы встречается у большинства (от 85% до 90%) пациентов с МВ. [20] Это в основном связано с «тяжелыми» мутациями CFTR, когда оба аллеля полностью нефункциональны (например, ΔF508 / ΔF508). [20] Это происходит у 10–15% пациентов с одной «тяжелой» и одной «легкой» мутациями CFTR, когда активность CFTR все еще проявляется незначительно, или когда существуют две «легкие» мутации CFTR. [20] В этих более легких случаях сохраняется достаточная экзокринная функция поджелудочной железы, поэтому добавление ферментов не требуется. [20] Обычно другие желудочно-кишечные осложнения не возникают при фенотипах, достаточных для поджелудочной железы, и в целом такие люди обычно имеют отличный рост и развитие.[20]Несмотря на это, идиопатический хронический панкреатит может возникать у подгруппы пациентов с муковисцидозом, имеющих достаточную поджелудочную железу, и связан с повторяющимися болями в животе и опасными для жизни осложнениями. [20]

Загустевшие выделения также могут вызывать проблемы с печенью у пациентов с МВ. Желчь, выделяемая печенью для улучшения пищеварения, может блокировать желчные протоки , что приводит к повреждению печени. Нарушение пищеварения или всасывания липидов может привести к стеатореи . Со временем это может привести к образованию рубцов и узловатости ( циррозу ). Печень не может избавить кровь от токсинов и не вырабатывает важные белки, такие как те, которые отвечают за свертывание крови . [33] [34] Заболевания печени являются третьей по частоте причиной смерти, связанной с МВ. [20]

Эндокринная [ править ]

Поджелудочная железа содержит островки Лангерганса , которые отвечают за выработку инсулина - гормона, который помогает регулировать уровень глюкозы в крови . Повреждение поджелудочной железы может привести к потере островковых клеток, что приведет к диабету, уникальному для людей с этим заболеванием. [35] Этот диабет, связанный с муковисцидозом, имеет общие черты, присущие диабету 1 и 2 типа, и является одним из основных нелегочных осложнений МВ. [36]

Витамин D участвует в регуляции кальция и фосфатов . Плохое поступление витамина D из рациона из-за мальабсорбции может привести к остеопорозу, заболеванию костей, при котором ослабленные кости более подвержены переломам . [37] Кроме того, у людей с муковисцидозом часто возникает клубнение пальцев рук и ног из-за последствий хронических заболеваний и низкого содержания кислорода в тканях. [38] [39]

Бесплодие [ править ]

Бесплодие поражает как мужчин, так и женщин. По крайней мере 97% мужчин с муковисцидозом бесплодны, но не бесплодны и могут иметь детей с помощью вспомогательных репродуктивных технологий. [40] Основная причина бесплодия у мужчин с МВ врожденного отсутствия семяпровода (который обычно соединяет яички к эякуляторным протокам в половом члене ), но потенциально также с помощью других механизмов , таких как не вызывая нет спермы , неправильно формы спермы , и мало сперматозоидов с плохой подвижностью . [41]Многие мужчины, у которых во время обследования на бесплодие обнаружено врожденное отсутствие семявыносящего протока, имеют легкую, ранее не диагностированную форму МВ. [42] Около 20% женщин с МВ имеют проблемы с фертильностью из-за густой цервикальной слизи или недоедания. В тяжелых случаях неправильное питание нарушает овуляцию и вызывает отсутствие менструации . [43]

Причины [ править ]

Муковисцидоз имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

МВ вызывается мутацией гена регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза ( CFTR ). Наиболее распространенная мутация ΔF508 представляет собой делецию ( Δ означает делецию) трех нуклеотидов, которая приводит к потере аминокислоты фенилаланина (F) в 508-м положении белка. [44] [45] На эту мутацию приходится две трети (66–70% [20] ) случаев МВ во всем мире и 90% случаев в США ; однако более 1500 других мутаций могут вызывать МВ. [46] Хотя у большинства людей есть две рабочие копии (аллели) CFTRген, нужен только один, чтобы предотвратить муковисцидоз. CF развивается, когда ни один из аллелей не может продуцировать функциональный белок CFTR. Таким образом, CF считается аутосомно-рецессивным заболеванием . [47]

CFTR гена, найденный в q31.2 локуса в хромосоме 7 , является 230000 пар оснований долго, и создает белок , который является 1,480 аминокислот длиной. Более конкретно, местоположение находится между парой оснований 117,120,016 и 117,308,718 на длинном плече хромосомы 7, области 3, полосы 1, поддиапазона 2, представленной как 7q31.2. Структурно CFTR представляет собой тип гена, известный как ген ABC . Продукт этого гена (белок CFTR) представляет собой канал хлорид-ионов, который играет важную роль в образовании пота, пищеварительных соков и слизи. Этот белок обладает двумя доменами , гидролизующими АТФ , что позволяет белку использовать энергию в форме АТФ.. Он также содержит два домена, состоящих из шести альфа-спиралей каждый, которые позволяют белку пересекать клеточную мембрану. Регуляторный сайт связывания на белке делает возможной активацию путем фосфорилирования , в основном с помощью цАМФ-зависимой протеинкиназы . [21] карбоксильный конец белка прикрепляется к цитоскелета с помощью PDZ взаимодействия домена. [48] Большая часть CFTR в легочных проходах вырабатывается редкими ионно-транспортными клетками, которые регулируют свойства слизи. [49]

Кроме того, появляется все больше данных о том, что помимо CFTR генетические модификаторы модулируют частоту и тяжесть заболевания. Одним из примеров является маннан-связывающий лектин , который участвует в врожденном иммунитете , способствуя фагоцитозу микроорганизмов. Полиморфизмы в одном или обоих аллелях маннан-связывающего лектина, которые приводят к более низким уровням циркулирующего белка, связаны с трехкратным повышением риска терминальной стадии заболевания легких, а также с увеличением бремени хронических бактериальных инфекций. [20]

Перевозчики [ править ]

До одного из 25 человек североевропейского происхождения считается генетическим носителем . Заболевание появляется только тогда, когда у двух из этих носителей есть дети, поскольку каждая беременность между ними имеет 25% шанс произвести на свет ребенка с этим заболеванием. Хотя только примерно у одного из 3000 белых новорожденных есть МВ, известно более 900 мутаций гена, вызывающего МВ. Текущие тесты ищут наиболее распространенные мутации. [50]

Мутации, проверяемые тестом, различаются в зависимости от этнической группы человека или наличия CF уже в семье. Более 10 миллионов американцев, в том числе каждый 25-й белый американец, являются носителями одной мутации гена CF. CF присутствует у других рас, хотя и не так часто, как у белых. Примерно каждый 46 латиноамериканец, каждый 65 афроамериканец и каждый 90 американец азиатского происхождения несут мутацию гена CF. [50]

Патофизиология [ править ]

Белок CFTR является канальным белком, который контролирует поток ионов H 2 O и Cl - в клетки и из них внутри легких. Когда белок CFTR работает правильно, ионы свободно входят в клетки и выходят из них. Однако, когда белок CFTR неисправен, эти ионы не могут вытекать из клетки из-за заблокированного канала. Это вызывает муковисцидоз, характеризующийся скоплением густой слизи в легких.

Может произойти несколько мутаций в гене CFTR , и разные мутации вызывают различные дефекты в белке CFTR, иногда вызывая более легкое или более тяжелое заболевание. Эти белковые дефекты также являются мишенью для лекарств, которые иногда могут восстанавливать их функцию. ΔF508-CFTR , который встречается у> 90% пациентов в США, создает белок, который не сворачивается нормально и не переносится надлежащим образом на клеточную мембрану, что приводит к его деградации.

Другие мутации приводят к тому, что белки становятся слишком короткими (усеченными) из-за преждевременного прекращения производства . Другие мутации производят белки, которые обычно не используют энергию (в форме АТФ), не позволяют хлориду, йодиду и тиоцианату должным образом пересекать мембрану [51] и разлагаются с большей скоростью, чем обычно. Мутации также могут привести к образованию меньшего количества копий белка CFTR. [21]

Белок, созданный этим геном, прикреплен к внешней мембране клеток потовых желез , легких, поджелудочной железы и всех остальных экзокринных желез тела. Белок охватывает эту мембрану и действует как канал, соединяющий внутреннюю часть клетки ( цитоплазму ) с окружающей жидкостью . Этот канал в первую очередь отвечает за управление перемещением галогенид-анионов изнутри наружу клетки; однако в потовых протоках он способствует перемещению хлоридов из потовых протоков в цитоплазму. Когда белок CFTR не резорбирует ионы в потовых протоках, хлорид и тиоцианат [52] выделяемые из потовых желез, попадают в протоки и перекачиваются к коже.

Кроме того, гипотиоцианит , OSCN, не может вырабатываться системой иммунной защиты. [53] [54] Поскольку хлорид отрицательно заряжен , это изменяет электрический потенциал внутри и снаружи клетки, что обычно вызывает проникновение катионов в клетку. Натрий - самый распространенный катион во внеклеточном пространстве. Избыток хлоридов в потовых протоках предотвращает резорбцию натрия эпителиальными натриевыми каналами, а комбинация натрия и хлорида создает соль, которая в больших количествах теряется с потом людей с МВ. Эта потерянная соль составляет основу теста на пот. [21]

Большая часть повреждений при CF происходит из-за закупорки узких проходов пораженных органов утолщенными секретами. Эти блокировки приводят к ремоделированию и инфицированию легких, повреждению накопленными пищеварительными ферментами в поджелудочной железе, закупорке кишечника густыми фекалиями и т. Д. Было высказано несколько теорий о том, как дефекты белка и клеточной функции вызывают клинические эффекты. Самая современная теория предполагает, что дефектный транспорт ионов приводит к обезвоживанию эпителия дыхательных путей, сгущению слизи. В эпителиальных клетках дыхательных путей реснички существуют между апикальной поверхностью клетки и слизью в слое, известном как поверхностная жидкость дыхательных путей (ASL). Поток ионов из клетки в этот слой определяется ионными каналами, такими как CFTR. CFTR не только позволяет выводить ионы хлора из клетки в ASL,но он также регулирует другой канал, называемый ENac, который позволяет ионам натрия покидать ASL и попадать в респираторный эпителий. CFTR обычно подавляет этот канал, но если CFTR неисправен, натрий свободно течет из ASL в клетку.

Поскольку вода следует за натрием, глубина ASL будет истощена, и реснички останутся в слизистом слое. [55] Поскольку реснички не могут эффективно двигаться в густой вязкой среде, мукоцилиарный клиренс недостаточен и происходит накопление слизи, закупоривая небольшие дыхательные пути. [56] Накопление более вязкой, богатой питательными веществами слизи в легких позволяет бактериям прятаться от иммунной системы организма, вызывая повторные респираторные инфекции. Присутствие одних и тех же белков CFTR в протоке поджелудочной железы и потовых железах в коже также вызывает симптомы в этих системах.

Хронические инфекции [ править ]

Легкие людей с муковисцидозом колонизируются и заражаются бактериями с раннего возраста. Эти бактерии, которые часто распространяются среди людей с МВ, процветают в измененной слизи, которая собирается в небольших дыхательных путях легких. Эта слизь приводит к образованию бактериальной микросреды, известной как биопленки, в которую трудно проникнуть иммунным клеткам и антибиотикам. Вязкие выделения и стойкие респираторные инфекции неоднократно повреждают легкие, постепенно изменяя модели дыхательных путей, что еще больше затрудняет искоренение инфекции. [57] Естественная история инфекций легких при МВ и ремоделирования дыхательных путей плохо изучена, в основном из-за огромной пространственной и временной неоднородности как внутри, так и между микробиомами пациентов с МВ. [58]

Со временем у людей с МВ меняются как типы бактерий, так и их индивидуальные характеристики. На начальной стадии обычные бактерии, такие как S. aureus и H. influenzae, колонизируют и заражают легкие. [20] В конце концов, Pseudomonas aeruginosa (а иногда и Burkholderia cepacia ) доминирует. К 18 годам 80% пациентов с классическим МВ имеют P. aeruginosa , а 3,5% - B. cepacia . [20] Попадая в легкие, эти бактерии адаптируются к окружающей среде и развивают устойчивость к обычно используемым антибиотикам. Псевдомонадымогут развить особые характеристики, которые позволяют образовывать большие колонии, известные как «слизистые» псевдомонады , которые редко встречаются у людей, не страдающих МВ. [57] Научные данные свидетельствуют о том, что путь интерлейкина 17 играет ключевую роль в сопротивлении и модуляции воспалительной реакции во время инфекции P. aeruginosa при МВ. [59] В частности, опосредованный интерлейкином 17 иммунитет играет обоюдоострую активность во время хронической инфекции дыхательных путей; с одной стороны, он способствует контролю бремени P. aeruginosa , а с другой - способствует обострению легочной нейтрофилии и ремоделированию тканей. [59]

Инфекция может передаваться между разными людьми с МВ. [60] В прошлом люди с МВ часто участвовали в летних «лагерях МВ» и других развлекательных мероприятиях. [61] [62] Больницы сгруппировали пациентов с МВ в общие помещения, и обычное оборудование (например, небулайзеры ) [63] не стерилизовалось между отдельными пациентами. [64] Это привело к передаче более опасных штаммов бактерий среди групп пациентов. В результате люди с CF теперь обычно изолированы друг от друга в медицинских учреждениях, и медработникам рекомендуется носить халаты и перчатки при обследовании пациентов с CF, чтобы ограничить распространение вирулентных бактериальных штаммов. [65]

У пациентов с МВ также могут быть хронические колонии дыхательных путей нитчатыми грибами (такими как Aspergillus fumigatus , Scedosporium apiospermum , Aspergillus terreus ) и / или дрожжами (такими как Candida albicans ); другие мицелиальные грибы, которые выделяются реже, включают Aspergillus flavus и Aspergillus nidulans (временно появляются в респираторных выделениях CF) и Exophiala dermatitidis и Scedosporium prolificans (хронические колонизаторы дыхательных путей); некоторые нитчатые грибы, такие как Penicillium emersonii и Acrophialophora fusisporaвстречаются у пациентов почти исключительно в контексте МВ. [66] Дефектный мукоцилиарный клиренс, характеризующий МВ, связан с местными иммунологическими нарушениями. Кроме того, длительная терапия антибиотиками и использование кортикостероидов также может способствовать росту грибков. Хотя клиническая значимость грибковой колонизации дыхательных путей все еще остается предметом дискуссий, мицелиальные грибы могут вносить вклад в местную воспалительную реакцию и, следовательно, в прогрессирующее ухудшение функции легких, как это часто бывает с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом - наиболее распространенным грибковым заболеванием у людей. контекст CF, включающий Th2-управляемый иммунный ответ на виды Aspergillus . [66] [67]

Диагноз [ править ]

Расположение гена CFTR на хромосоме 7

Муковисцидоз можно диагностировать множеством различных методов, включая скрининг новорожденных, анализ пота и генетическое тестирование. [68] По состоянию на 2006 год в США 10% случаев диагностируются вскоре после рождения в рамках программ скрининга новорожденных. Скрининг новорожденных первоначально измеряет повышенную концентрацию иммунореактивного трипсиногена в крови . [69] Младенцам с отклонениями в диагностике новорожденных необходимо пройти тест на пот, чтобы подтвердить диагноз МВ.

Во многих случаях диагноз ставит родитель, потому что у младенца соленый вкус. [20] Уровни иммунореактивного трипсиногена могут быть увеличены у людей, у которых есть единственная мутированная копия гена CFTR (носители), или, в редких случаях, у людей с двумя нормальными копиями гена CFTR . Из-за этих ложноположительных результатов скрининг новорожденных на МВ может быть спорным. [70] [71]

Большинство штатов и стран США не проводят рутинный скрининг на МВ при рождении. Таким образом, большинству людей диагноз ставится после того, как симптомы (например, синусно-легочная болезнь и проявления желудочно-кишечного тракта [20] ) требуют обследования на муковисцидоз. Наиболее часто используемая форма тестирования - это тест пота. Тестирование потоотделения включает применение лекарства, стимулирующего потоотделение ( пилокарпин ). Для доставки лекарства через кожу - ионофорез.Используется, когда один электрод помещается на нанесенное лекарство, и электрический ток передается на отдельный электрод на коже. Затем полученный пот собирают на фильтровальной бумаге или в капиллярной трубке и анализируют на аномальные количества натрия и хлоридов. У людей с МВ их количество в поту увеличивается. Напротив, у людей с МВ меньше тиоцианата и гипотиоцианита в слюне [72] и слизи (Banfi et al.). В случае более легких форм CF может оказаться полезным измерение трансэпителиальной разности потенциалов . МВ также можно диагностировать путем выявления мутаций в гене CFTR. [73]

Люди с МВ могут быть внесены в реестр заболеваний, который позволяет исследователям и врачам отслеживать результаты лечения и определять кандидатов для клинических испытаний. [74]

Пренатальный [ править ]

Женщины , которые являются беременными или пары , планирующие беременность , могут быть сами испытывали на CFTR мутаций гена , чтобы определить риск того, что их ребенок родится с CF. Обычно обследование сначала проводится на одном или обоих родителях, а при высоком риске МВ - на плодах. Американский колледж акушеров и гинекологов рекомендует всем людям думающие забеременеть быть проверена , чтобы увидеть , если они являются носителем. [75]

Поскольку развитие CF у плода требует от каждого родителя передачи мутировавшей копии гена CFTR , и поскольку тестирование на CF является дорогостоящим, тестирование часто сначала проводится на одном родителе. Если тестирование показывает, что родитель является носителем мутации гена CFTR , тестируется другой родитель, чтобы рассчитать риск того, что их дети будут иметь CF. МВ может быть результатом более тысячи различных мутаций. [47] По состоянию на 2016 год , как правило, проверяются только самые распространенные мутации, такие как ΔF508 [47]Большинство коммерчески доступных тестов ищут 32 или меньше различных мутаций. Если в семье есть известная необычная мутация, можно провести специальный скрининг на эту мутацию. Поскольку не все известные мутации обнаруживаются в текущих тестах, отрицательный результат не гарантирует, что у ребенка не будет МВ. [76]

Во время беременности тестирование может проводиться на плаценте ( забор проб ворсинок хориона ) или жидкости вокруг плода ( амниоцентез ). Однако при взятии проб ворсинок хориона риск гибели плода составляет один из 100, а риск амниоцентеза - один из 200; [77] недавнее исследование показало, что это может быть намного меньше, примерно один на 1600. [78]

С экономической точки зрения, для пар-носителей муковисцидоза при сравнении предимплантационной генетической диагностики (PGD) с естественным зачатием (NC) с последующим пренатальным тестированием и абортом пострадавших беременностей PGD обеспечивает чистую экономическую выгоду до возраста матери около 40 лет, после чего NC , пренатальное тестирование и аборт имеют более высокую экономическую выгоду. [79]

Управление [ править ]

Хотя лекарства от МВ не известны, используется несколько методов лечения. Управление CF значительно улучшилось за последние 70 лет. В то время как младенцы, рожденные с ним 70 лет назад, вряд ли дожили бы до своего первого года, младенцы сегодня, скорее всего, доживут до взрослого возраста. Последние достижения в лечении муковисцидоза означают, что люди с муковисцидозом могут жить более полной жизнью, менее обремененной своим состоянием. Краеугольными камнями лечения являются проактивное лечение инфекции дыхательных путей , а также поощрение правильного питания и активного образа жизни. Легочная реабилитацияпоскольку лечение CF продолжается на протяжении всей жизни человека и направлено на максимальное улучшение функции органов и, следовательно, качества жизни. В лучшем случае современные методы лечения задерживают снижение функции органов. Из-за большого разнообразия симптомов заболевания лечение обычно проводится в специализированных многопрофильных центрах и подбирается индивидуально. Целями терапии являются легкие, желудочно-кишечный тракт (включая добавки с ферментами поджелудочной железы), репродуктивные органы (включая вспомогательные репродуктивные технологии ) и психологическая поддержка. [69]

Наиболее последовательный аспект терапии МВ - это ограничение и лечение повреждения легких, вызванного густой слизью и инфекцией, с целью поддержания качества жизни . Внутривенные , ингаляционные и пероральные антибиотики используются для лечения хронических и острых инфекций. Механические устройства и ингаляционные препараты используются для изменения и очистки загустевшей слизи. Эти методы лечения, хотя и эффективны, могут занять очень много времени. Кислородная терапия в домашних условиях рекомендуется тем, у кого значительно низкий уровень кислорода. [80] Многие люди с МВ употребляют пробиотики., которые, как считается, способны исправить дисбактериоз и воспаление кишечника, но доказательства клинических испытаний относительно эффективности пробиотиков для уменьшения легочных обострений у людей с МВ остаются неопределенными. [81]

Антибиотики [ править ]

Многие люди с МВ постоянно принимают один или несколько антибиотиков, даже когда они здоровы, для профилактического подавления инфекции. Антибиотики абсолютно необходимы при подозрении на пневмонию или заметном ухудшении функции легких, и их обычно выбирают на основании результатов анализа мокроты и реакции пациента в прошлом. Эта длительная терапия часто требует госпитализации и введения более постоянного внутривенного катетера, такого как периферический центральный катетер или Port-a-Cath . Ингаляционная терапия антибиотиками, такими как тобрамицин , колистин и азтреонамчасто назначают в течение нескольких месяцев для улучшения функции легких, препятствуя росту колонизированных бактерий. [82] [83] [84] Ингаляционная терапия антибиотиками помогает функционировать легким, борясь с инфекцией, но также имеет существенные недостатки, такие как развитие устойчивости к антибиотикам, шум в ушах и изменения голоса. [85] Вдыхаемый левофлоксацин может использоваться для лечения синегнойной палочки у инфицированных людей с муковисцидозом. [86] Раннее лечение инфекции Pseudomonas aeruginosa легче и лучше, использование небулайзерных антибиотиков с пероральными антибиотиками или без них может продлить ее искоренение до двух лет. [87]При выборе антибиотиков для лечения пациентов с МВ с легочными инфекциями, вызванными Pseudomonas aeruginosa, у людей с муковисцидозом до сих пор неясно, должен ли выбор антибиотиков основываться на результатах тестирования антибиотиков отдельно (по одному) или в комбинации с каждым из них. Другой. [88]

Антибиотики перорально, такие как ципрофлоксацин или азитромицин , назначаются для предотвращения инфекции или контроля продолжающейся инфекции. [89] Применяемые аминогликозидные антибиотики (например, тобрамицин) при длительном применении могут вызвать потерю слуха , повреждение системы баланса во внутреннем ухе или почечную недостаточность. [90] Чтобы предотвратить эти побочные эффекты , количество антибиотиков в крови обычно измеряется и соответствующим образом корректируется.

Все эти факторы, связанные с применением антибиотиков, хроническим течением заболевания и появлением резистентных бактерий, требуют более тщательного изучения различных стратегий, таких как адъювантная терапия антибиотиками . [91] В настоящее время нет достоверных данных клинических испытаний, свидетельствующих об эффективности антибиотиков при обострениях легких у людей с муковисцидозом и комплексом Burkholderia cepacia [92] или об использовании антибиотиков для лечения нетуберкулезных микобактерий у людей с МВ. [93]

Другие лекарства [ править ]

Лекарства в виде аэрозолей, которые помогают ослабить секрецию, включают дорназу альфа и гипертонический раствор . [94] Дорназа - это рекомбинантная дезоксирибонуклеаза человека , которая расщепляет ДНК в мокроте, снижая ее вязкость. [95] Дорназа альфа улучшает функцию легких и, вероятно, снижает риск обострений, но недостаточно данных, чтобы знать, является ли она более или менее эффективной, чем другие аналогичные лекарства. [96] Денуфозол , исследуемый препарат, открывает альтернативный канал хлоридов, помогая разжижать слизь. [97] Ингаляционные ли кортикостероидынеясно, но прекращение терапии ингаляционными кортикостероидами безопасно. [98] Имеются слабые доказательства того, что лечение кортикостероидами может причинить вред, препятствуя росту. [98] Пневмококковая вакцинация по состоянию на 2014 г. не изучалась . [99] По состоянию на 2014 г. в ходе рандомизированных контролируемых испытаний не было четких доказательств того, что вакцина против гриппа полезна для людей с муковисцидозом. [100]

Ивакафтор - это лекарство, принимаемое внутрь для лечения CF из-за ряда специфических мутаций, отвечающих на усиление белка CFTR, индуцированного ивакафтором. [101] [102] Улучшает функцию легких примерно на 10%; однако по состоянию на 2014 год это дорого. [101] В первый год его выхода на рынок прейскурантная цена в США составляла более 300 000 долларов в год. [101] [ требуется обновление ] В июле 2015 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило люмакафтор / ивакафтор . [103] В 2018 году FDA одобрило комбинацию ивакафтора / тезакафтора ; производитель объявил прейскурантную цену в 292 000 долларов в год. [104] Тезакафтор помогает переместить белок CFTR в правильное положение на поверхности клетки и предназначен для лечения людей с мутацией F508del . [105]

В 2019 году комбинация элексакафтора / ивакафтора / тезакафтора была одобрена для лечения МВ в США. [106] Он используется при мутации f508del, которая встречается примерно у 90% пациентов с муковисцидозом. [106] [107] По данным Фонда муковисцидоза , «это лекарство представляет собой величайшее терапевтическое достижение в истории МВ, предлагая лечение основной причины заболевания, которое в конечном итоге может принести модуляторную терапию 90 процентам людей с CF. " [108]В клиническом испытании у участников, которым вводили комбинированный препарат, наблюдалось последующее 63% -ное снижение легочных обострений и снижение концентрации хлорида пота на 41,8 ммоль / л. [109] Смягчая набор симптомов, связанных с муковисцидозом, комбинированный препарат также значительно улучшил показатели качества жизни пациентов с этим заболеванием. [109] [108] Известно также, что комбинированный препарат взаимодействует с индукторами CYP3A , такими как карбамазепин, используемый при лечении биполярного расстройства, вызывая циркуляцию элексафафтора / ивакафтора / тезакафтора в организме в пониженных концентрациях. Таким образом, одновременное использование не рекомендуется. [110]Прейскурантная цена в США составит 311 000 долларов в год; [111] однако страховка может покрыть большую часть стоимости препарата. [112]

Урсодезоксихолевая кислота , соль желчной кислоты , использовалась, однако недостаточно данных, чтобы показать, насколько она эффективна. [113]

Дополнение [ править ]

Неизвестно, влияют ли добавки витамина А или бета-каротина на проблемы с глазами и кожей, вызванные дефицитом витамина А. [114]

Там нет убедительных доказательств , что люди с муковисцидозом могут предотвратить остеопороз , увеличивая их потребление витамина D . [115]

Для людей с дефицитом витамина E и муковисцидозом есть доказательства того, что добавление витамина E может улучшить уровень витамина E, хотя до сих пор неясно, какое влияние оказывает добавка на нарушения, связанные с недостаточностью витамина E, или на функцию легких. [116]

По состоянию на 2020 г. убедительных данных о влиянии добавок витамина К на людей с муковисцидозом нет. [117]

В различных исследованиях изучалось влияние добавок омега-3 жирных кислот на людей с муковисцидозом, но доказательства неясны, имеет ли это какие-либо преимущества или побочные эффекты. [118]

Процедуры [ править ]

Для отхождения мокроты и стимулирования ее отхождения используются несколько механических методов. Одним из эффективных методов кратковременного очищения дыхательных путей является физиотерапия грудной клетки, при которой респираторный терапевт протыкает грудь человека рукой несколько раз в день, чтобы ослабить секрецию. Этот «перкуссионный эффект» может осуществляться также с помощью специальных устройств, в которых используются колебания грудной клетки или внутрилегочный перкуссионный вентилятор . Другие методы, такие как двухфазная вентиляция через кирасу и связанный с ней режим очистки, доступные в таких устройствах, включают фазу помощи при кашле, а также фазу вибрации для удаления выделений. Они портативны и адаптированы для домашнего использования. [8]

Другой метод - физиотерапия с положительным давлением на выдохе, заключающаяся в обеспечении противодавления дыхательным путям во время выдоха. Этот эффект обеспечивается устройствами, состоящими из маски или мундштука, в которых сопротивление прикладывается только на фазе выдоха. [119] Принципы работы этой техники, по-видимому, заключаются в увеличении давления газа за слизью посредством побочной вентиляции наряду с временным увеличением функциональной остаточной емкости, предотвращающей преждевременный коллапс мелких дыхательных путей во время выдоха. [120] [121]

По мере обострения заболевания легких может потребоваться механическая поддержка дыхания. Людям с муковисцидозом может потребоваться носить специальные маски на ночь, чтобы облегчить проникновение воздуха в легкие. Эти аппараты, известные как вентиляторы с двухуровневым положительным давлением в дыхательных путях (BiPAP), помогают предотвратить низкий уровень кислорода в крови во время сна. Неинвазивные аппараты ИВЛ могут использоваться во время физиотерапии для улучшения очищения от мокроты. [122] Неизвестно, влияет ли этот тип терапии на легочные обострения или прогрессирование заболевания. [122] Неизвестно, какую роль играет неинвазивная вентиляция в улучшении переносимости физических упражнений у людей с муковисцидозом. [122]Однако авторы отметили, что «неинвазивная вентиляция может быть полезным дополнением к другим методам очистки дыхательных путей, особенно у людей с муковисцидозом, которым трудно отхаркивать мокроту». [123] Во время тяжелой болезни в горло может быть вставлена ​​трубка (процедура, известная как трахеостомия ), чтобы обеспечить дыхание с помощью аппарата ИВЛ. [124] [ необходима ссылка ]

Для детей предварительные исследования показывают, что массажная терапия может улучшить качество жизни людей и их семей. [125]

Некоторые легочные инфекции требуют хирургического удаления инфицированной части легкого. Если это необходимо многократно, функция легких сильно снижается. [126] Неясны наиболее эффективные варианты лечения людей с МВ, у которых спонтанный или рецидивирующий пневмоторакс . [25]

Трансплантация [ править ]

Трансплантация легких может стать необходимой для людей с МВ, поскольку функция легких ухудшается, а переносимость физической нагрузки снижается. Хотя трансплантация одного легкого возможна при других заболеваниях, людям с МВ необходимо заменить оба легких, потому что оставшееся легкое может содержать бактерии, которые могут инфицировать пересаженное легкое. Трансплантация поджелудочной железы или печени может быть выполнена одновременно для облегчения заболевания печени и / или диабета. [127] Трансплантация легких рассматривается, когда функция легких ухудшается до такой степени, что требуется помощь механических устройств или возникает угроза чьему-либо выживанию. [128] Согласно руководству Merck.«Двусторонняя трансплантация легких при тяжелом заболевании легких становится все более рутинной и более успешной благодаря опыту и усовершенствованным методам. Среди взрослых с МВ средняя выживаемость после трансплантации составляет около 9 лет». [129]

Другие аспекты [ править ]

Интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов может использоваться для обеспечения фертильности у мужчин с муковисцидозом.

Новорожденным с кишечной непроходимостью обычно требуется хирургическое вмешательство, тогда как взрослым с синдромом дистальной кишечной непроходимости обычно не требуется. Лечение недостаточности поджелудочной железы путем восполнения недостающих пищеварительных ферментов позволяет двенадцатиперстной кишке правильно усваивать питательные вещества и витамины, которые в противном случае были бы потеряны с калом. Однако неясны наилучшая дозировка и форма замещения ферментов поджелудочной железы, равно как и риски и долгосрочная эффективность этого лечения. [130]

До сих пор не проводилось крупномасштабных исследований заболеваемости атеросклерозом и ишемической болезнью сердца у взрослых с муковисцидозом. Вероятно, это связано с тем, что подавляющее большинство людей с муковисцидозом не живут достаточно долго, чтобы у них развился клинически значимый атеросклероз или ишемическая болезнь сердца. [ требуется медицинская цитата ]

Диабет - наиболее частое нелегочное осложнение МВ. Он сочетает в себе признаки диабета 1-го и 2-го типа и признан отдельной сущностью - диабетом, связанным с муковисцидозом . [36] [131] Хотя иногда используются пероральные противодиабетические препараты , рекомендуемым лечением являются инъекции инсулина или инсулиновая помпа , [132] и, в отличие от диабета 1 и 2 типа, диетические ограничения не рекомендуются. [36] Хотя Stenotrophomonas maltophilia относительно часто встречается у людей с муковисцидозом, данные об эффективности антибиотиков при S. maltophilia сомнительны.[133]

Бисфосфонаты, принимаемые внутрь или внутривенно, могут использоваться для улучшения минеральной плотности костей у людей с муковисцидозом. [134] При внутривенном введении бисфосфатов могут возникнуть побочные эффекты, такие как боль и симптомы гриппа. [134] Неблагоприятные эффекты приема внутрь бисфосфатов на желудочно-кишечный тракт неизвестны. [134]

Плохого роста можно избежать, вставив трубку для кормления для увеличения пищевой энергии с помощью дополнительных кормов или введя инъекционный гормон роста . [135]

Инфекции носовых пазух лечат длительными курсами антибиотиков. Развитие носовых полипов или других хронических изменений носовых ходов может серьезно ограничить поток воздуха через нос и со временем ухудшить обоняние человека. Хирургия носовых пазух часто используется для облегчения заложенности носа и ограничения дальнейших инфекций. Назальные стероиды, такие как пропионат флутиказона , используются для уменьшения воспаления носа. [136]

Женское бесплодие можно преодолеть с помощью технологий вспомогательной репродукции , особенно методов переноса эмбрионов . Мужское бесплодие, вызванное отсутствием семявыносящего протока, можно преодолеть с помощью экстракции сперматозоидов из яичек, собирая сперматозоиды непосредственно из яичек. Если собранный образец содержит слишком мало сперматозоидов для вероятного спонтанного оплодотворения, может быть выполнена интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов . [137] Воспроизведение третьей стороной также возможно для женщин с МВ. Неясно, влияет ли прием антиоксидантов на исходы. [138]

Физические упражнения обычно являются частью амбулаторной помощи людям с муковисцидозом. [139] Аэробные упражнения, по-видимому, полезны для аэробной нагрузки, функции легких и качества жизни, связанного со здоровьем; однако качество доказательств было низким. [139]

Из-за использования аминогликозидных антибиотиков часто наблюдается ототоксичность. Симптомы могут включать «шум в ушах, потерю слуха, гиперакузию, ощущение полноты в ушах, головокружение и головокружение». [140]

Прогноз [ править ]

Прогноз кистозного фиброза улучшился благодаря более ранней диагностике посредством скрининга и лучшего лечения и доступа к медицинской помощи. В 1959 году средний возраст выживания детей с МВ в Соединенных Штатах составлял шесть месяцев. [141] В 2010 году выживаемость оценивается в 37 лет для женщин и 40 лет для мужчин. [142] В Канаде средняя выживаемость увеличилась с 24 лет в 1982 году до 47,7 в 2007 году. [143] В Соединенных Штатах для тех, кто родился с МВ в 2016 году, ожидаемая продолжительность жизни при лечении в специализированных клиниках составляет 47,7 года. [144]

В США из людей с МВ, которым по состоянию на 2009 год старше 18 лет, 92% окончили среднюю школу, 67% имели хотя бы какое-то высшее образование, 15% были инвалидами, 9% были безработными, 56% были холостыми. , а 39% были женаты или жили с партнером. [145]

Качество жизни [ править ]

Хронические заболевания трудно поддаются лечению. CF - это хроническое заболевание, которое поражает «пищеварительные и дыхательные пути, приводя к генерализованному недоеданию и хроническим респираторным инфекциям». [146] Густые выделения закупоривают дыхательные пути в легких, что часто вызывает воспаление и тяжелые легочные инфекции. [147] [148] Если он скомпрометирован, это повлияет на качество жизни человека с CF и его способность выполнять такие задачи, как повседневные дела.

Согласно Schmitz и Goldbeck (2006), CF значительно увеличивает эмоциональный стресс как для человека, так и для семьи, «а необходимая длительная ежедневная процедура лечения может иметь дальнейшее негативное влияние на качество жизни». [149] Однако Хаверманс и его коллеги (2006) установили, что молодые амбулаторные пациенты с МВ, которые участвовали в пересмотренной анкете по муковисцидозу, «оценили некоторые аспекты качества жизни выше, чем их родители». [150] Следовательно, амбулаторные пациенты с МВ имеют более позитивный взгляд на себя. Как руководство Merckотмечает, что «при соответствующей поддержке большинство пациентов могут приспособиться к своему возрасту дома и в школе. Несмотря на бесчисленное множество проблем, успехи пациентов в учебе, на работе и в браке впечатляют». [129]

Кроме того, есть много способов улучшить качество жизни пациентов с МВ. Упражнения способствуют улучшению функции легких. Включение режима упражнений в распорядок дня пациента с МВ может значительно улучшить качество жизни. [151] Окончательного лечения МВ не известно, но используются различные лекарства, такие как муколитики, бронходилататоры, стероиды и антибиотики, цель которых - разжижение слизи, расширение дыхательных путей, уменьшение воспаления и борьба с легочными инфекциями, соответственно. [152]

Эпидемиология [ править ]

МутацияЧастота
во всем мире [153]
ΔF50866% –70% [20]
G542X2,4%
G551D1,6%
N1303K1,3%
W1282X1,2%
Все остальные27,5%

Муковисцидоз - наиболее распространенное аутосомно-рецессивное заболевание, ограничивающее жизнь, среди людей европейского происхождения. [154] В США около 30 000 человек страдают МВ; большинство из них диагностируется к шести месяцам. В Канаде около 4000 человек страдают МВ. [155] Примерно 1 из 25 человек европейского происхождения и каждый 30-й белый американец [156] является носителем мутации МВ. Хотя CF менее распространен в этих группах, примерно один из 46 латиноамериканцев , один из 65 африканцев и каждый 90 азиатов несут по крайней мере один аномальный ген CFTR . [157] [158] В Ирландии самый высокий в мире показатель распространенности МВ - 1 случай на 1353. [159]

Хотя технически это редкое заболевание, МВ считается одним из самых распространенных генетических заболеваний, сокращающих продолжительность жизни. Это наиболее распространено среди народов западного мира. Исключение составляет Финляндия , где только один из 80 человек является носителем мутации МВ. [160] Всемирная организация здравоохранения заявляет, «В Европейском Союзе, один в 2000-3000 новорожденные будет обнаружено, что влияет на КФ». [161] В США каждый 3500 детей рождается с МВ. [162] В 1997 году примерно каждый 3300 белых детей в США родился с CF. Напротив, только один из 15 000 афроамериканских детей страдал от него, а среди американцев азиатского происхождения этот показатель был еще ниже - один из 32 000. [163]

Муковисцидоз диагностируется одинаково у мужчин и женщин. По причинам, которые остаются неясными, данные показали, что мужчины, как правило, имеют более продолжительную продолжительность жизни, чем женщины, [164] [165], хотя недавние исследования показывают, что этот гендерный разрыв может больше не существовать, возможно, из-за улучшений в медицинских учреждениях. [166] [167] Недавнее исследование, проведенное в Ирландии, выявило связь между женским гормоном эстрогеном и худшими исходами при МВ. [168]

Распределение аллелей CF варьируется между популяциями. Частота носителей ΔF508 оценивается в один из 200 в северной Швеции, один из 143 в Литве и один из 38 в Дании. Нет ΔF508 носителей были найдены среди 171 151 финнов и саамов . [169] ΔF508 действительно встречается в Финляндии, но там это миноритарный аллель. CF, как известно, встречается только в 20 семьях (родословных) в Финляндии. [170]

Эволюция [ править ]

Возраст мутации ΔF508 оценивается в 52000 лет. [171] Было выдвинуто множество гипотез о том, почему такая летальная мутация сохранилась и распространилась среди людей. Было обнаружено, что другие распространенные аутосомно-рецессивные заболевания, такие как серповидно-клеточная анемия , защищают носителей от других болезней, эволюционный компромисс, известный как преимущество гетерозигот . Устойчивость к следующему была предложена как возможные источники преимущества гетерозигот:

  • Холера : с открытием того, что токсину холеры требуются нормальные белки CFTR хозяина для правильного функционирования, была выдвинута гипотеза, что носители мутантных генов CFTR выиграли от устойчивости к холере и другим причинам диареи. [172] [173] Дальнейшие исследования не подтвердили эту гипотезу. [174] [175]
  • Брюшной тиф : нормальные белки CFTR также необходимы для проникновения Salmonella Typhi в клетки [176], предполагая, что носители мутантных генов CFTR могут быть устойчивыми к брюшному тифу . Ни одно исследование in vivo еще не подтвердило это. В обоих случаях низкий уровень муковисцидоза за пределами Европы, в местах, где холера и брюшной тиф являются эндемичными , не подлежит немедленному объяснению.
  • Диарея : Распространенность CF в Европе может быть связана с развитием приручения крупного рогатого скота. Согласно этой гипотезе, носители одного мутанта CFTR обладали некоторой защитой от диареи, вызванной непереносимостью лактозы , до появления мутаций, которые создавали толерантность к лактозе. [177]
  • Туберкулез . Другое возможное объяснение состоит в том, что носители гена могут иметь некоторую устойчивость к туберкулезу. [178] [179] Эта гипотеза основана на тезисе о том, что носители мутации гена CFTR обладают недостаточным действием на один из своих ферментов - арилсульфатазу - что необходимо для вирулентности Mycobacterium tuberculosis . Поскольку M. tuberculosis будет использовать источники своего хозяина для воздействия на человека, и из-за отсутствия фермента он не может проявить свою вирулентность, то, будучи носителем мутации CFTR, может обеспечить устойчивость к туберкулезу. [180]

История [ править ]

См. Также: Список людей с диагнозом муковисцидоз
Дороти Хансин Андерсен впервые описала муковисцидоз в 1938 году.

Предполагается, что МВ появился около 3000 г. до н.э. из-за миграции людей, генных мутаций и новых условий питания. [181] Хотя весь клинический спектр CF не был признан до 1930-х годов, некоторые аспекты CF были выявлены гораздо раньше. Действительно, литература из Германии и Швейцарии 18 века предупреждала: « Wehe dem Kind, das beim Kuß auf die Stirn salzig schmeckt, es ist verhext und muss bald sterben » или «Горе ребенку, который ощущает соленый вкус от поцелуя в лоб, поскольку он проклят и скоро должен умереть », признавая связь между потерей соли при CF и болезнью. [181]

В 19 веке Карл фон Рокитанский описал случай гибели плода в результате мекониевого перитонита , осложнения мекониевой непроходимости, связанного с МВ. Meconium ileus был впервые описан в 1905 году Карлом Ландштейнером . [181] В 1936 году Гвидо Фанкони описал связь между целиакией , муковисцидозом поджелудочной железы и бронхоэктазами . [182]

В 1938 году Дороти Хансин Андерсен опубликовала статью «Муковисцидоз поджелудочной железы и его связь с глютеновой болезнью: клиническое и патологическое исследование» в Американском журнале болезней детей . Она была первой, кто описал характерный муковисцидоз поджелудочной железы и связал его с заболеванием легких и кишечника, характерным для МВ. [10] Она также сначала выдвинула гипотезу о том, что МВ является рецессивным заболеванием, и впервые применила замещение ферментов поджелудочной железы для лечения больных детей. В 1952 году Поль ди Сант'Аньезе обнаружил аномалии электролитов пота; тест пота был разработан и улучшен в течение следующего десятилетия. [183]

Первое сцепление между CF и другим маркером (пароксоназой) было обнаружено в 1985 году Хансом Эйбергом , что указывает на то, что для CF существует только один локус. В 1988 году первая мутация CF, ΔF508, была обнаружена Фрэнсисом Коллинзом , Лап-Чи Цуй и Джоном Р. Риорданом на седьмой хромосоме. Последующие исследования обнаружили более 1000 различных мутаций, вызывающих МВ.

Поскольку мутации в гене CFTR обычно небольшие, классические генетические методы не смогли точно определить мутировавший ген. [184] с помощью маркеров белка, ген-связь исследований удалось карту мутации на хромосоме 7. Хромосома ходьбе и хромосома прыжки методы затем были использованы для выявления и последовательность гена. [185] В 1989 году Лап-Чи Цуй возглавил группу исследователей в Детской больнице в Торонто.открыли ген, ответственный за CF. CF представляет собой классический пример того, как генетическое заболевание человека было выяснено строго в процессе прямой генетики .

Исследование [ править ]

Генная терапия [ править ]

Генная терапия была изучена как потенциальное лекарство от МВ. Результаты клинических испытаний показали ограниченный успех по состоянию на 2016 год , и использование генной терапии в качестве рутинной терапии не рекомендуется. [186] Небольшое исследование, опубликованное в 2015 году, показало небольшую пользу. [187]

Основная часть исследований генной терапии CF направлена ​​на попытку поместить нормальную копию гена CFTR в пораженные клетки. Перенос нормального гена CFTR в пораженные клетки эпителия приведет к продукции функционального белка CFTR во всех клетках-мишенях без побочных реакций или воспалительной реакции. Для предотвращения легочных проявлений CF требуется только 5–10% нормального уровня экспрессии гена CFTR. [188] Множественные подходы были протестированы для переноса генов, такие как липосомы и вирусные векторы, на животных моделях и в клинических испытаниях. Однако оба метода оказались относительно неэффективными [189].в основном потому, что очень мало клеток захватывают вектор и экспрессируют ген, поэтому лечение малоэффективно. Кроме того, были отмечены проблемы при рекомбинации кДНК, так что ген, введенный обработкой, становится непригодным для использования. [190] Произведено функциональное восстановление в культуре CFTR с помощью CRISPR / Cas9 в органоидах кишечных стволовых клеток пациентов с муковисцидозом. [191]

Фаговая терапия [ править ]

Фаговая терапия изучается в отношении бактерий с множественной лекарственной устойчивостью у людей с МВ. [192] [193]

Модуляторы генов [ править ]

Ряд небольших молекул, которые нацелены на компенсацию различных мутаций гена CFTR , находятся в стадии разработки. Модуляторная терапия CFTR использовалась вместо других типов генетической терапии. Эти методы лечения сосредоточены на экспрессии генетической мутации, а не на самом мутировавшем гене. Модуляторы делятся на два класса: потенциаторы и корректоры. Потенциаторы действуют на ионные каналы CFTR, встроенные в клеточную мембрану, и эти типы лекарств помогают открыть канал, чтобы обеспечить трансмембранный поток. Корректоры предназначены для помощи в транспортировке растущих белков, белка, который образуется рибосомами до того, как он трансформируется в определенную форму, к поверхности клетки, чтобы внедрить ее в клеточную мембрану. [194]

Большинство из них нацелены на стадию транскрипции генетической экспрессии. Один из подходов состоял в том, чтобы попытаться разработать лекарство, которое заставляет рибосому преодолевать стоп-кодон и продуцировать полноразмерный белок CFTR. Около 10% CF возникает из-за преждевременного стоп-кодона в ДНК, что приводит к преждевременному прекращению синтеза белка и усечению белков. Эти препараты нацелены на бессмысленные мутации, такие как G542X, который состоит из аминокислоты глицина.в позиции 542 заменяется стоп-кодоном. Антибиотики-аминогликозиды мешают синтезу белка и исправлению ошибок. В некоторых случаях они могут заставить клетку преодолевать преждевременный стоп-кодон, вставляя случайную аминокислоту, тем самым обеспечивая экспрессию полноразмерного белка. Будущие исследования этих модуляторов сосредоточены на клеточных мишенях, на которые может повлиять изменение экспрессии гена. В противном случае генетическая терапия будет использоваться в качестве лечения, когда модуляторная терапия не работает, учитывая, что 10% людей с муковисцидозом не страдают от этих препаратов. [195]

Элексакафтор / ивакафтор / тезакафтор был одобрен в США в 2019 году для лечения муковисцидоза. [196] Эта комбинация ранее разработанных лекарств способна лечить до 90% людей с муковисцидозом. [194] [196] Это лекарство восстанавливает некоторую эффективность белка CFTR, так что он может работать как ионный канал на поверхности клетки. [197]

Экологическая терапия [ править ]

Ранее было показано, что межвидовые взаимодействия вносят важный вклад в патологию инфекций легких при МВ. Примеры включают производство ферментов, разлагающих антибиотики, таких как β-лактамазы, и продукцию побочных продуктов метаболизма, таких как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), анаэробными видами, которые могут усиливать патогенность традиционных патогенов, таких как Pseudomonas aeruginosa. [198] В связи с этим было высказано предположение, что прямое изменение состава микробного сообщества МВ и метаболической функции могло бы стать альтернативой традиционной терапии антибиотиками. [58]

Общество и культура [ править ]

  • Больной: Жизнь и смерть Боба Фланагана, супермазохиста , документальный фильм 1997 года
  • 65_Redroses , документальный фильм 2009 г.
  • Дыхание для жизни , мемуары Лауры Ротенберг
  • Каждый вдох, который я делаю, выживание и процветание с муковисцидозом , книга Клэр Вайнленд
  • Пять футов друг от друга , романтический драматический фильм 2019 года с Коулом Спроусом и Хейли Лу Ричардсон в главных ролях
  • Орла Тинсли: Воин , документальный фильм 2018 года об участнице кампании CF Орле Тинсли
  • Перформанс от Martin O'Brien

Ссылки [ править ]

  1. ^ Б с д е е г ч я J к л м п о р д т ы т у О'Салливана ВР, Фридман SD (май 2009 г.). "Кистозный фиброз". Ланцет . 373 (9678): 1891–904. DOI : 10.1016 / s0140-6736 (09) 60327-5 . PMID  19403164 . S2CID  46011502 .
  2. ^ Аллен JL, Панич HB, Рубинштейн RC (2016). Муковисцидоз . CRC Press. п. 92. ISBN 9781439801826. Архивировано 8 сентября 2017 года.
  3. ^ a b c d Massie J, Delatycki MB (декабрь 2013 г.). «Скрининг носителей муковисцидоза». Педиатрические респираторные обзоры . 14 (4): 270–5. DOI : 10.1016 / j.prrv.2012.12.002 . PMID 23466339 . 
  4. ↑ a b Ong T, Ramsey BW (сентябрь 2015 г.). «Обновление при муковисцидозе 2014». Американский журнал респираторной медицины и реанимации . 192 (6): 669–75. DOI : 10.1164 / rccm.201504-0656UP . PMID 26371812 . 
  5. ^ a b c Ходсон М., Геддес Д., Буш А., ред. (2012). Муковисцидоз (3-е изд.). Лондон: Ходдер Арнольд. п. 3. ISBN 978-1-4441-1369-3. Архивировано 8 сентября 2017 года.
  6. Перейти ↑ Buckingham L (2012). Молекулярная диагностика: основы, методы и клиническое применение (2-е изд.). Филадельфия: FA Davis Co. p. 351. ISBN. 978-0-8036-2975-2. Архивировано 8 сентября 2017 года.
  7. ^ Yankaskas JR, Маршалл BC, Суфьян B, Simon RH Родман D (январь 2004). «Уход за взрослыми при муковисцидозе: консенсусный отчет конференции» . Сундук . 125 (1 приложение): 1S – 39S. CiteSeerX 10.1.1.562.1904 . DOI : 10.1378 / сундук.125.1_suppl.1S . PMID 14734689 .  
  8. ^ a b Warnock L, Gates A (декабрь 2015 г.). «Физиотерапия грудной клетки по сравнению с отсутствием физиотерапии грудной клетки при муковисцидозе» . Кокрановская база данных систематических обзоров (12): CD001401. DOI : 10.1002 / 14651858.CD001401.pub3 . PMC 6768986 . PMID 26688006 .  
  9. ^ Назарет D, Уолшоу M (октябрь 2013 г. ). «Достижение совершеннолетия при муковисцидозе - переход от педиатрической помощи к взрослым» . Клиническая медицина . 13 (5): 482–6. DOI : 10.7861 / clinmedicine.13-5-482 . PMC 4953800 . PMID 24115706 .  
  10. ^ a b Андерсен DH (1938). «Муковисцидоз поджелудочной железы и его связь с глютеновой болезнью: клиническое и патологическое исследование». Являюсь. J. Dis. Ребенок. 56 (2): 344–99. DOI : 10,1001 / archpedi.1938.01980140114013 .
  11. ↑ Quinton PM (июнь 2007 г.). «Муковисцидоз: уроки потовой железы». Физиология . 22 (3): 212–25. DOI : 10.1152 / physiol.00041.2006 . PMID 17557942 . S2CID 7921681 .  
  12. ^ a b Хардин Д.С. (август 2004 г.). «GH улучшает рост и клинический статус у детей с муковисцидозом - обзор опубликованных исследований» . Европейский журнал эндокринологии . 151 Дополнение 1 (Дополнение 1): S81-5. DOI : 10,1530 / eje.0.151S081 . PMID 15339250 . 
  13. ^ a b De Lisle RC (сентябрь 2009 г.). «Передайте бикарбонат: важность HCO3- для высвобождения муцина» . Журнал клинических исследований . 119 (9): 2535–7. DOI : 10.1172 / JCI40598 . PMC 2735941 . PMID 19726878 .  
  14. ↑ O'Malley CA (май 2009 г.). «Инфекционный контроль при муковисцидозе: группировка, перекрестное заражение и респираторный терапевт» (PDF) . Респираторная помощь . 54 (5): 641–57. DOI : 10.4187 / aarc0446 . PMID 19393108 . Архивировано 15 июля 2011 года (PDF) .  
  15. ^ Makker K, Агарвал A, Шарма R (апрель 2009). «Окислительный стресс и мужское бесплодие» (PDF) . Индийский журнал медицинских исследований . 129 (4): 357–67. PMID 19535829 . Архивировано из оригинального (PDF) 5 июля 2010 года . Проверено 10 апреля 2010 года .  
  16. ↑ Blackman SM, Deering-Brose R, McWilliams R, Naughton K, Coleman B, Lai T и др. (Октябрь 2006 г.). «Относительный вклад генетических и негенетических модификаторов в кишечную непроходимость при муковисцидозе» . Гастроэнтерология . 131 (4): 1030–9. DOI : 10,1053 / j.gastro.2006.07.016 . PMC 1764617 . PMID 17030173 .  
  17. ^ Ratjen FA (май 2009). «Муковисцидоз: патогенез и будущие стратегии лечения» (PDF) . Респираторная помощь . 54 (5): 595–605. DOI : 10.4187 / aarc0427 . PMID 19393104 . Архивировано 15 июля 2011 года (PDF) .  
  18. ^ Reaves J, Wallace G (2010). «Необъяснимые синяки: взвешивание за и против возможных причин» . Консультант педиатров . 9 : 201–2.
  19. ^ «Муковисцидоз легких: легочные осложнения: кровохарканье и пневмоторакс». Являюсь. J. Respir. Крит. Care Med. 182 (3): 298–306. 2010. DOI : 10,1164 / rccm.201002-0157OC . PMID 20299528 .  
  20. ^ Б с д е е г ч я J к л м п о р Q R сек т у V ш Митчелла RS, Кумар V, Robbins SL и др. (2007). Базовая патология Роббинса . Saunders / Elsevier. ISBN 978-1-4160-2973-1.
  21. ^ а б в г Роу С.М., Миллер С., Соршер Э.Дж. (май 2005 г.). "Кистозный фиброз". Медицинский журнал Новой Англии . 352 (19): 1992–2001. DOI : 10.1056 / NEJMra043184 . PMID 15888700 . 
  22. ^ Сайман, Лиза; Сигел, Джейн (2004-01-01). «Инфекционный контроль при муковисцидозе» . Обзоры клинической микробиологии . 17 (1): 57–71. DOI : 10.1128 / CMR.17.1.57-71.2004 . ISSN 0893-8512 . PMID 14726455 .  
  23. Перейти ↑ Johnson PA (2019). «Новое понимание механизмов клеток-хозяев, участвующих в хронической легочной инфекции: синегнойная палочка в кистозно-фиброзном легком» . Журнал инфекции и общественного здравоохранения . 12 (2): 242–246. DOI : 10.1016 / j.jiph.2018.10.014 . PMID 30459101 . 
  24. ^ Girón Р. М., Доминго Д, Буендии В, Е Antón, Руис-Веласко Л.М., Ancochea J (октябрь 2005 г.). «[Нетуберкулезные микобактерии у больных муковисцидозом]». Archivos de Bronconeumologia (на испанском языке). 41 (10): 560–5. DOI : 10.1016 / S1579-2129 (06) 60283-8 . PMID 16266669 . 
  25. ^ a b Amin R, Noone PG, Ratjen F (декабрь 2012 г.). «Химический плевродез против хирургического вмешательства при стойком и рецидивирующем пневмотораксе при муковисцидозе» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 12 : CD007481. DOI : 10.1002 / 14651858.CD007481.pub3 . PMC 7208277 . PMID 23235645 .  
  26. ^ Franco LP, Camargos PA, Becker HM, Гимарайнш RE (2009). «Назальная эндоскопическая оценка детей и подростков с муковисцидозом» . Бразильский журнал оториноларингологии . 75 (6): 806–13. DOI : 10.1590 / S1808-86942009000600006 . PMID 20209279 . 
  27. ^ Мальдонадо M, Мартинез A, Alobid I, J Mullol (декабрь 2004). «Антрохоанальный полип». Ринология . 42 (4): 178–82. PMID 15626248 . 
  28. Перейти ↑ Ramsey B, Richardson MA (сентябрь 1992 г.). «Влияние синусита на муковисцидоз». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 90 (3 Pt 2): 547–52. DOI : 10.1016 / 0091-6749 (92) 90183-3 . PMID 1527348 . 
  29. ^ Kulczycki LL, Shwachman H (август 1958). «Исследования муковисцидоза поджелудочной железы; возникновение выпадения прямой кишки». Медицинский журнал Новой Англии . 259 (9): 409–12. DOI : 10.1056 / NEJM195808282590901 . PMID 13578072 . 
  30. ^ Cohn JA, Friedman KJ, Noone PG, Knowles MR, Silverman LM, Jowell PS (сентябрь 1998). «Связь между мутациями гена муковисцидоза и идиопатическим панкреатитом». Медицинский журнал Новой Англии . 339 (10): 653–8. DOI : 10.1056 / NEJM199809033391002 . PMID 9725922 . 
  31. ^ a b c Assis DN, Freedman SD (март 2016 г.). «Заболевания желудочно-кишечного тракта при муковисцидозе». Клиники грудной медицины (Обзор). 37 (1): 109–18. DOI : 10.1016 / j.ccm.2015.11.004 . PMID 26857772 . 
  32. ^ Malfroot A, Dab I (ноябрь 1991). «Новые взгляды на гастроэзофагеальный рефлюкс при муковисцидозе путем длительного наблюдения» . Архив болезней детства . 66 (11): 1339–45. DOI : 10.1136 / adc.66.11.1339 . PMC 1793275 . PMID 1755649 .  
  33. ^ Williams SG, Westaby D, Tanner MS, Моуот AP (октябрь 1992). «Проблемы печени и желчевыводящих путей при муковисцидозе». Британский медицинский бюллетень . 48 (4): 877–92. DOI : 10.1093 / oxfordjournals.bmb.a072583 . PMID 1458306 . 
  34. ^ Colombo C, Russo MC, Zazzeron L, G Romano (июль 2006). «Заболевания печени при муковисцидозе». Журнал детской гастроэнтерологии и питания . 43 Дополнение 1 (Дополнение 1): S49-55. DOI : 10.1097 / 01.mpg.0000226390.02355.52 . PMID 16819402 . S2CID 27836468 .  
  35. ^ Moran A, Pyzdrowski KL, Вайнреб J, Кан BB, Smith SA, Adams KS, Seaquist ER (август 1994). «Чувствительность к инсулину при муковисцидозе». Диабет . 43 (8): 1020–6. DOI : 10.2337 / diabetes.43.8.1020 . PMID 8039595 . 
  36. ↑ a b c de Aragão Dantas Alves C, Aguiar RA, Alves AC, Santana MA (2007). «Сахарный диабет у больных муковисцидозом» . Jornal Brasileiro de Pneumologia . 33 (2): 213–21. DOI : 10.1590 / S1806-37132007000200017 . PMID 17724542 . 
  37. ^ Хаворт С.С., Селби П.Л., Уэбб А.К., Додд М.Э., Муссон Х., МакЛ Нивен Р. и др. (Ноябрь 1999 г.). «Низкая минеральная плотность костей у взрослых с муковисцидозом» . Грудная клетка . 54 (11): 961–7. DOI : 10.1136 / thx.54.11.961 . PMC 1745400 . PMID 10525552 .  
  38. ^ Vandemergel X, Деко G (апрель 2003). «[Обзор гипертрофической остеоартропатии и цифровых клубов]». Revue Médicale de Bruxelles (на французском языке). 24 (2): 88–94. PMID 12806875 . 
  39. Перейти ↑ Pitts-Tucker TJ, Miller MG, Littlewood JM (июнь 1986). «Бить пальцами при муковисцидозе» . Архив болезней детства . 61 (6): 576–9. DOI : 10.1136 / adc.61.6.576 . PMC 1777828 . PMID 3488032 .  
  40. ^ МакКаллум TJ, Milunsky JM, Cunningham DL, DH Harris, Maher TA Оутс RD (октябрь 2000). «Фертильность у мужчин с муковисцидозом: обновленная информация о текущей хирургической практике и результатах». Сундук . 118 (4): 1059–62. DOI : 10,1378 / chest.118.4.1059 . PMID 11035677 . 
  41. ^ Чен Н, Жуань YC, Сю WM, Чен Дж, Чан НС (2012). «Регулирование мужской фертильности с помощью CFTR и последствия мужского бесплодия» . Обновление репродукции человека . 18 (6): 703–13. DOI : 10.1093 / humupd / dms027 . PMID 22709980 . 
  42. ^ Аугартен А, Yahav Y, Керем БС, Халле Д, Лауфер Дж, Szeinberg А, и др. (Ноябрь 1994 г.). «Врожденное двустороннее отсутствие семявыносящего протока при отсутствии муковисцидоза». Ланцет . 344 (8935): 1473–4. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (94) 90292-5 . PMID 7968122 . S2CID 28860665 .  
  43. ^ Gilljam М, Антониу М, Шин - J, Дупуис А, Кори М, Туллис ДЕ (июль 2000 г.). «Беременность при муковисцидозе. Исходы плода и матери». Сундук . 118 (1): 85–91. DOI : 10,1378 / chest.118.1.85 . PMID 10893364 . S2CID 32289370 .  
  44. ^ Guimbellot J, J Шарма, Роу СМ (ноябрь 2017 г.). «К инклюзивной терапии модуляторами CFTR: успехи и проблемы» . Детская пульмонология . 52 (S48): S4 – S14. DOI : 10.1002 / ppul.23773 . PMC 6208153 . PMID 28881097 .  
  45. Перейти ↑ Sharma J, Keeling KM, Rowe SM (август 2020 г.). «Фармакологические подходы к борьбе с бессмысленными мутациями кистозного фиброза» . Европейский журнал медицинской химии . 200 : 112436. дои : 10.1016 / j.ejmech.2020.112436 . PMC 7384597 . PMID 32512483 .  
  46. ^ Bobadilla JL, Мацек M, Fine JP, Фаррелл PM (июнь 2002). «Муковисцидоз: всемирный анализ мутаций CFTR - корреляция с данными о заболеваемости и применение для скрининга» . Мутация человека . 19 (6): 575–606. DOI : 10.1002 / humu.10041 . PMID 12007216 . S2CID 35428054 .  
  47. ^ a b c Elborn JS (ноябрь 2016 г.). "Кистозный фиброз". Ланцет . 388 (10059): 2519–2531. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (16) 00576-6 . PMID 27140670 . S2CID 20948144 .  
  48. ^ Short DB, Trotter KW, Reczek D, Kreda SM, Bretscher A, Boucher RC и др. (Июль 1998 г.). «Апикальный белок PDZ прикрепляет регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе к цитоскелету» . Журнал биологической химии . 273 (31): 19797–801. DOI : 10.1074 / jbc.273.31.19797 . PMID 9677412 . 
  49. ^ Travaglini KJ, Красноу MA (август 2018). «Профиль неизвестной клетки дыхательных путей» . Природа . 560 (7718): 313–314. Bibcode : 2018Natur.560..313T . DOI : 10.1038 / d41586-018-05813-7 . PMID 30097657 . 
  50. ^ a b Эдвардс QT, Зайберт Д., Макри С., Ковингтон С., Тилман Дж. (ноябрь 2004 г.). «Оценка этнической принадлежности при консультировании до зачатия: генетика - что необходимо знать практикующим медсестрам». Журнал Американской академии практикующих медсестер . 16 (11): 472–80. DOI : 10.1111 / j.1745-7599.2004.tb00426.x . PMID 15617360 . S2CID 7644129 .  
  51. Перейти ↑ Childers M, Eckel G, Himmel A, Caldwell J (2007). «Новая модель патологии муковисцидоза: отсутствие транспорта глутатиона и его тиоцианатных конъюгатов». Медицинские гипотезы . 68 (1): 101–12. DOI : 10.1016 / j.mehy.2006.06.020 . PMID 16934416 . 
  52. ^ Xu Y, S Сеп, Лу Z (декабрь 2009). «Антиоксидантная роль тиоцианата в патогенезе муковисцидоза и других заболеваний, связанных с воспалением» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (48): 20515–9. Bibcode : 2009PNAS..10620515X . DOI : 10.1073 / pnas.0911412106 . PMC 2777967 . PMID 19918082 .  
  53. ^ Moskwa Р, Лорентзен Д, Экскоффон КДж, Zabner Дж, МакКрэй РВ, Nauseef WM и др. (Январь 2007 г.). «Новая система защиты дыхательных путей хозяина дефектна при муковисцидозе» . Американский журнал респираторной медицины и реанимации . 175 (2): 174–83. DOI : 10,1164 / rccm.200607-1029OC . PMC 2720149 . PMID 17082494 .  
  54. ^ Conner GE, Вийкстром-Frei C, Рэнделл SH, Fernandez VE, Salathe M (январь 2007). «Система лактопероксидазы связывает транспорт анионов с защитой хозяина при муковисцидозе» . Письма FEBS . 581 (2): 271–8. DOI : 10.1016 / j.febslet.2006.12.025 . PMC 1851694 . PMID 17204267 .  
  55. ^ Verkman AS, Song Y, Thiagarajah JR (январь 2003). «Роль жидкости на поверхности дыхательных путей и подслизистых желез при муковисцидозе легких». Американский журнал физиологии. Клеточная физиология . 284 (1): C2-15. DOI : 10,1152 / ajpcell.00417.2002 . PMID 12475759 . S2CID 11790119 .  
  56. ^ Marieb Е.Н., Хён К, М Hutchinson (2014). «22: Дыхательная система». Анатомия и физиология человека . Pearson Education. п. 906. ISBN. 978-0805361179.
  57. ^ а б Сайман Л (2004). «Микробиология ранних заболеваний легких при МВ». Педиатрические респираторные обзоры . 5 Дополнение A (Дополнение A): S367-9. DOI : 10.1016 / S1526-0542 (04) 90065-6 . PMID 14980298 . 
  58. ^ a b Канолкар Р.А., Кларк С.Т., Ван П.В. и др. (2020). «Экологическая сукцессия полимикробных сообществ в дыхательных путях при муковисцидозе» . mSystems . 5 (6): e00809-20. DOI : 10,1128 / mSystems.00809-20 . PMC 7716390 . PMID 33262240 .  
  59. ^ а б Лоре Н.И., Сигана С., Рива С., Де Фино I, Нонис А., Спаньоло Л. и др. (Май 2016). «IL-17A ухудшает толерантность хозяина во время хронической инфекции дыхательных путей Pseudomonas aeruginosa» . Научные отчеты . 6 : 25937. Bibcode : 2016NatSR ... 625937L . DOI : 10.1038 / srep25937 . PMC 4870500 . PMID 27189736 .  
  60. ^ Tümmler В, Koopmann U, Grothues D, Вайсбродтом Н, Штайнкамп G, фон дер Хардт H (июнь 1991). «Нозокомиальное приобретение синегнойной палочки у пациентов с муковисцидозом» . Журнал клинической микробиологии . 29 (6): 1265–7. Bibcode : 1991JPoSA..29.1265A . DOI : 10.1002 / pola.1991.080290905 . PMC 271975 . PMID 1907611 .  
  61. ^ Центры по профилактике заболеваний (CDC) (июнь 1993 г.). «Pseudomonas cepacia в летних лагерях для больных муковисцидозом». MMWR. Еженедельный отчет о заболеваемости и смертности . 42 (23): 456–9. PMID 7684813 . 
  62. ^ Pegues Д.А., Carson Л.А., Tablan OC, Фитсиммонсу SC, Роман С.Б., Миллер JM, Jarvis WR (май 1994). «Приобретение Pseudomonas cepacia в летних лагерях для больных муковисцидозом. Исследовательская группа в летнем лагере» . Журнал педиатрии . 124 (5 Pt 1): 694–702. DOI : 10.1016 / S0022-3476 (05) 81357-5 . PMID 7513755 . 
  63. ^ Pankhurst CL, Philpott-Howard J (апрель 1996). «Факторы риска окружающей среды, связанные с медицинским и стоматологическим оборудованием в передаче Burkholderia (Pseudomonas) cepacia у пациентов с муковисцидозом». Журнал больничной инфекции . 32 (4): 249–55. DOI : 10.1016 / S0195-6701 (96) 90035-3 . PMID 8744509 . 
  64. ^ Джонс А.М., Govan JR, Doherty CJ, Додд ME, Isalska BJ, Stanbridge Т.Н., Уэбб А.К. (июнь 2003). «Выявление воздушного распространения эпидемических полирезистентных штаммов Pseudomonas aeruginosa в центре МВ во время вспышки перекрестной инфекции» . Грудная клетка . 58 (6): 525–7. DOI : 10.1136 / thorax.58.6.525 . PMC 1746694 . PMID 12775867 .  
  65. ^ Hoiby N (июнь 1995). «Выделение и лечение пациентов с муковисцидозом и легочными инфекциями, вызванными Pseudomonas (Burkholderia) cepacia и мультирезистентной Pseudomonas aeruginosa». Нидерландский медицинский журнал . 46 (6): 280–7. DOI : 10.1016 / 0300-2977 (95) 00020-N . PMID 7643943 . 
  66. ^ a b Pihet M, Carrere J, Cimon B, Chabasse D, Delhaes L, Symoens F, Bouchara JP (июнь 2009 г.). «Возникновение и актуальность мицелиальных грибов в респираторном секрете больных муковисцидозом - обзор» . Медицинская микология . 47 (4): 387–97. DOI : 10.1080 / 13693780802609604 . PMID 19107638 . 
  67. ^ Rapaka RR, Kolls JK (2009). «Патогенез аллергического бронхолегочного аспергиллеза при муковисцидозе: современное понимание и будущие направления» . Медицинская микология . 47 Дополнение 1 (Дополнение 1): S331-7. DOI : 10.1080 / 13693780802266777 . PMID 18668399 . 
  68. Перейти ↑ Mishra A, Greaves R, Massie J (ноябрь 2005 г.). «Актуальность тестирования пота для диагностики муковисцидоза в эпоху генома» . Клинический биохимик. Обзоры . 26 (4): 135–53. PMC 1320177 . PMID 16648884 .  
  69. ^ a b Дэвис JC, Альтон EW, Буш A (декабрь 2007 г.). «Муковисцидоз» . BMJ . 335 (7632): 1255–9. DOI : 10.1136 / bmj.39391.713229.AD . PMC 2137053 . PMID 18079549 .  
  70. Перейти ↑ Ross LF (сентябрь 2008 г.). «Скрининг новорожденных на муковисцидоз: урок неравенства в общественном здравоохранении» . Журнал педиатрии . 153 (3): 308–13. DOI : 10.1016 / j.jpeds.2008.04.061 . PMC 2569148 . PMID 18718257 .  
  71. ^ Ассаэль Б.М., Кастеллани C, Окампо MB, МСВСО P, Callegaro A, Valsecchi MG (сентябрь 2002). «Эпидемиология и анализ выживаемости муковисцидоза в зоне интенсивного неонатального скрининга более 30 лет» . Американский журнал эпидемиологии . 156 (5): 397–401. DOI : 10.1093 / AJE / kwf064 . PMID 12196308 . 
  72. ^ Minarowski L, D пески, Minarowska А, Karwowska А, Sulewska А, Гацко М, Чижевский Е (2008). «Концентрация тиоцианата в слюне больных муковисцидозом» . Folia Histochemica et Cytobiologica . 46 (2): 245–6. DOI : 10.2478 / v10042-008-0037-0 . PMID 18519245 . 
  73. ↑ Stern RC (февраль 1997 г.). «Диагноз муковисцидоза» . Медицинский журнал Новой Англии . 336 (7): 487–91. DOI : 10.1056 / NEJM199702133360707 . PMID 9017943 . 
  74. ^ Freudenheim М (22 декабря 2009). «Инструмент в борьбе с муковисцидозом: реестр» . Нью-Йорк Таймс . стр. D1. Архивировано 24 мая 2013 года . Проверено 21 декабря 2009 года .
  75. ^ «Скрининг носителей в эпоху геномной медицины» . Американский колледж акушеров и гинекологов . 2017. Архивировано 25 февраля 2017 года . Проверено 22 фев 2020 .
  76. ^ Elias S, Ханан GJ, Simpson JL (апрель 1991). «Скрининг носителей муковисцидоза: значение для акушерской и гинекологической практики». Американский журнал акушерства и гинекологии . 164 (4): 1077–83. DOI : 10.1016 / 0002-9378 (91) 90589-J . PMID 2014829 . 
  77. ↑ Tabor A, Philip J, Madsen M, Bang J, Obel EB, Nørgaard-Pedersen B (июнь 1986). «Рандомизированное контролируемое исследование генетического амниоцентеза у 4606 женщин из группы низкого риска». Ланцет . 1 (8493): 1287–93. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (86) 91218-3 . PMID 2423826 . S2CID 31237495 .  
  78. ^ Эддлман К.А., Мэлоун Ф.Д., Салливан Л., Дьюкс К., Берковиц Р.Л., Харбутли Ю. и др. (Ноябрь 2006 г.). «Показатели потери беременности после амниоцентеза в середине триместра». Акушерство и гинекология . 108 (5): 1067–72. DOI : 10,1097 / 01.AOG.0000240135.13594.07 . PMID 17077226 . S2CID 19081825 .  
  79. ^ Дэвис LB, Чемпион SJ, Справедливый SO, Бейкер VL, Гарбер AM (апрель 2010 г.). «Анализ рентабельности преимплантационной генетической диагностики пар носителей муковисцидоза». Фертильность и бесплодие . 93 (6): 1793–804. DOI : 10.1016 / j.fertnstert.2008.12.053 . PMID 19439290 . 
  80. ^ Hayes D, Wilson KC, Krivchenia K, Hawkins SM, Balfour-Lynn IM, Gozal D, et al. (Февраль 2019). «Домашняя кислородная терапия для детей. Официальное руководство по клинической практике Американского торакального общества» . Американский журнал респираторной медицины и реанимации . 199 (3): e5 – e23. DOI : 10.1164 / rccm.201812-2276ST . PMC 6802853 . PMID 30707039 .  
  81. ^ Коффий МДж, Garg М, Homaira Н, Джейфф А, Оая CY (январь 2020). «Пробиотики для людей с муковисцидозом» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 1 : CD012949. DOI : 10.1002 / 14651858.CD012949.pub2 . PMC 6984633 . PMID 31962375 .  
  82. ^ Пай VB, Нахат MC (октябрь 2001). «Эффективность и безопасность аэрозольного тобрамицина при муковисцидозе». Детская пульмонология . 32 (4): 314–27. DOI : 10.1002 / ppul.1125 . PMID 11568993 . S2CID 30108514 .  
  83. ^ Уэстерман Е.М., Le Brun PP, Touw DJ, Frijlink HW, Heijerman HG (март 2004). «Влияние распыленного сульфата колистина и сульфометата колистина на функцию легких у пациентов с муковисцидозом: пилотное исследование» . Журнал муковисцидоза . 3 (1): 23–8. DOI : 10.1016 / j.jcf.2003.12.005 . PMID 15463883 . 
  84. ^ McCoy KS, Квиттнера AL, Оерманн CM, Gibson RL, Retsch-Богарт GZ, Монтгомери AB (ноябрь 2008). «Вдыхаемый азтреонам лизин для лечения хронической синегнойной палочки дыхательных путей при муковисцидозе» . Американский журнал респираторной медицины и реанимации . 178 (9): 921–8. DOI : 10,1164 / rccm.200712-1804OC . PMC 2577727 . PMID 18658109 .  
  85. Перейти ↑ Ryan G, Singh M, Dwan K (март 2011). «Ингаляционные антибиотики для длительной терапии муковисцидоза». Кокрановская база данных систематических обзоров (3): CD001021. DOI : 10.1002 / 14651858.CD001021.pub2 . PMID 21412868 . 
  86. ^ "Quinsair (левофлоксацин)" . Европейское агентство по лекарственным средствам . Архивировано 26 декабря 2016 года . Дата обращения 26 декабря 2016 .
  87. ^ Лэнгтон забойщик SC, Смит AR (апрель 2017). «Стратегии антибиотиков для искоренения синегнойной палочки у людей с муковисцидозом» (PDF) . Кокрановская база данных систематических обзоров . 4 (4): CD004197. DOI : 10.1002 / 14651858.CD004197.pub5 . PMC 6478104 . PMID 28440853 . Архивировано из оригинального (PDF) 24 февраля 2019 года . Проверено 22 января 2019 .   
  88. ^ Смит S, Ratjen Ж, Remmington Т, Уотерс V (май 2020). «Комбинированный анализ чувствительности к противомикробным препаратам при обострениях хронической инфекции Pseudomonas aeruginosa при муковисцидозе» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 5 : CD006961. DOI : 10.1002 / 14651858.CD006961.pub5 . PMC 7387858 . PMID 32412092 .  
  89. ^ Хансен CR, Пресслер Т, Кох С, Н Hoiby (март 2005 г.). «Долгосрочное лечение азитромицином пациентов с муковисцидозом с хронической инфекцией Pseudomonas aeruginosa; наблюдательное когортное исследование». Журнал муковисцидоза . 4 (1): 35–40. DOI : 10.1016 / j.jcf.2004.09.001 . PMID 15752679 . 
  90. ^ Tan KH, Mulheran M, Нокс AJ, Смит AR (март 2003). «Назначение аминогликозидов и наблюдение при муковисцидозе». Американский журнал респираторной медицины и реанимации . 167 (6): 819–23. DOI : 10.1164 / rccm.200109-012CC . PMID 12623858 . 
  91. Перейти ↑ Hurley MN, Smith S, Forrester DL, Smyth AR (июль 2020 г.). «Адъювантная терапия антибиотиками при легочной инфекции при муковисцидозе». Кокрановская база данных систематических обзоров . 7 : CD008037. DOI : 10.1002 / 14651858.CD008037.pub4 . PMID 32671834 . 
  92. ↑ Lord R, Jones AM, Horsley A (апрель 2020 г.). «Лечение антибиотиками комплекса Burkholderia cepacia у людей с муковисцидозом, переживающих обострение легких» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 4 : CD009529. DOI : 10.1002 / 14651858.CD009529.pub4 . PMC 7117566 . PMID 32239690 .  
  93. ↑ Waters V, Ratjen F (июнь 2020 г.). «Лечение антибиотиками нетуберкулезной микобактериальной инфекции легких у людей с муковисцидозом» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 6 : CD010004. DOI : 10.1002 / 14651858.CD010004.pub5 . PMC 7389742 . PMID 32521055 .  
  94. ^ Kuver R, Ли SP (апрель 2006). «Гипертонический раствор при муковисцидозе». Медицинский журнал Новой Англии . 354 (17): 1848–51, ответ автора 1848–51. DOI : 10.1056 / NEJMc060351 . PMID 16642591 . 
  95. Перейти ↑ Lieberman J (июль 1968 г.). «Влияние аэрозоля Дорназы на вязкость мокроты при муковисцидозе». ДЖАМА . 205 (5): 312–3. DOI : 10,1001 / jama.205.5.312 . PMID 5694947 . 
  96. Перейти ↑ Yang C, Montgomery M (сентябрь 2018 г.). «Дорназа альфа при муковисцидозе» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 9 : CD001127. DOI : 10.1002 / 14651858.CD001127.pub4 . PMC 6513278 . PMID 30187450 .  
  97. ^ Келлерман Д, Росси Мосьпан А, Энгельс Дж, Schaberg А, Горден Дж, Смайли л (август 2008 г.). «Денуфозол: обзор исследований с ингаляционными агонистами P2Y (2), которые привели к фазе 3». Легочная фармакология и терапия . 21 (4): 600–7. DOI : 10.1016 / j.pupt.2007.12.003 . PMID 18276176 . 
  98. ^ a b Бальфур-Линн И.М., Уэлч К., Смит С. (июль 2019 г.). «Ингаляционные кортикостероиды при муковисцидозе» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 7 : CD001915. DOI : 10.1002 / 14651858.CD001915.pub6 . PMC 6609325 . PMID 31271656 .  
  99. ^ Берджесс L, Южный KW (август 2014). Берджесс L (ред.). «Пневмококковые вакцины от муковисцидоза». Кокрановская база данных систематических обзоров . 8 (8): CD008865. DOI : 10.1002 / 14651858.CD008865.pub3 . PMID 25093421 . 
  100. ^ Dharmaraj P, Smyth RL (март 2014). «Вакцины для профилактики гриппа у людей с муковисцидозом» . Кокрановская база данных систематических обзоров (3): CD001753. DOI : 10.1002 / 14651858.CD001753.pub3 . PMC 7066935 . PMID 24604671 .  
  101. ^ a b c Whiting P, Al M, Burgers L, Westwood M, Ryder S, Hoogendoorn M и др. (Март 2014 г.). «Ивакафтор для лечения пациентов с муковисцидозом и мутацией G551D: систематический обзор и анализ экономической эффективности» . Оценка технологий здравоохранения . 18 (18): 1–106. DOI : 10,3310 / hta18180 . PMC 4780965 . PMID 24656117 .  
  102. ↑ Wainwright CE (октябрь 2014 г.). «Ивакафтор для больных муковисцидозом». Обзор респираторной медицины . 8 (5): 533–8. DOI : 10.1586 / 17476348.2014.951333 . PMID 25148205 . S2CID 39537446 .  
  103. ^ Офис комиссара. «Сообщения для прессы - FDA одобряет новый метод лечения муковисцидоза» . www.fda.gov . Архивировано 18 января 2017 года . Проверено 16 января 2017 .
  104. ^ «FDA одобряет другой препарат Vertex для лечения муковисцидоза - The Boston Globe» .
  105. ^ «Tezacaftor (VX-661) для муковисцидоза - Новости муковисцидоза сегодня» . Архивировано из оригинала на 2018-09-29 . Проверено 23 декабря 2018 .
  106. ^ a b «История утверждения FDA Trikafta (элексакафтор, ивакафтор и тезакафтор)» . Drugs.com .
  107. ^ Офис комиссара (2020-03-24). «FDA одобряет новую революционную терапию муковисцидоза» . FDA . Проверено 12 августа 2020 .
  108. ^ a b «Заявление Фонда кистозного фиброза об одобрении FDA Trikafta ™, первой тройной комбинированной терапии для наиболее распространенной мутации CF» . www.cff.org . Bethesda, MD: Фонд муковисцидоза . Проверено 12 августа 2020 .
  109. ^ a b Миддлтон П.Г., Молл М.А., Држевинек П., Лэндс ЛК, МакКоун Е.Ф., Полинени Д. и др. (Ноябрь 2019 г.). «Элексакафтор-тезакафтор-ивакафтор для лечения муковисцидоза с одним аллелем Phe508del» . Медицинский журнал Новой Англии . 381 (19): 1809–1819. DOI : 10.1056 / NEJMoa1908639 . PMC 7282384 . PMID 31697873 .  
  110. ^ Ридли К, М Кондрена (2020-04-01). «Элексакафтор-тезакафтор-ивакафтор: первая терапия, регулирующая трансмембранный регулятор проводимости при муковисцидозе с тройной комбинацией» . Журнал детской фармакологии и терапии . 25 (3): 192–197. DOI : 10.5863 / 1551-6776-25.3.192 . PMC 7134581 . PMID 32265602 .  
  111. ^ «Vertex оценивает комбинированное лечение кистозного фиброза по 311 000 долларов в год» . Рейтер . 21 октября 2019 . Проверено 23 октября 2019 года .
  112. ^ Good News Network (2019-11-03). «FDA одобрило первое новое лечение кистозного фиброза за десятилетия» . Сеть хороших новостей . Проверено 12 августа 2020 .
  113. ↑ Cheng K, Ashby D, Smyth RL (сентябрь 2017 г.). «Урсодезоксихолевая кислота при муковисцидозе печени» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 9 : CD000222. DOI : 10.1002 / 14651858.CD000222.pub4 . PMC 6483662 . PMID 28891588 .  
  114. ^ Де Фриза JJ, Chang AB, Bonifant CM, Shevill E, Маршан JM (август 2018). «Добавки витамина А и бета (β) -каротина при муковисцидозе» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 8 : CD006751. DOI : 10.1002 / 14651858.CD006751.pub5 . PMC 6513379 . PMID 30091146 .  
  115. ↑ Ferguson JH, Chang AB (май 2014 г.). «Добавка витамина D при муковисцидозе». Кокрановская база данных систематических обзоров (5): CD007298. DOI : 10.1002 / 14651858.CD007298.pub4 . PMID 24823922 . 
  116. ^ Okebukola РО, Kansra S, J Барретта (сентябрь 2020). «Добавки витамина Е для людей с муковисцидозом» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 9 : CD009422. DOI : 10.1002 / 14651858.CD009422.pub4 . PMID 32892350 . 
  117. ^ Джаганнатха В.А., Thaker V, Chang AB, Цена AI (июнь 2020). «Добавки витамина К при муковисцидозе» . Кокрановская база данных систематических обзоров . John Wiley & sons, Ltd. 6 (6): CD008482. DOI : 10.1002 / 14651858.CD008482.pub6 . PMC 7272115 . PMID 32497260 .  
  118. ↑ Watson H, Stackhouse C (апрель 2020 г.). «Добавка жирных кислот омега-3 при муковисцидозе» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 4 : CD002201. DOI : 10.1002 / 14651858.CD002201.pub6 . PMC 7147930 . PMID 32275788 .  
  119. ^ Макилвайн M, кнопка B, Nevitt SJ (ноябрь 2019). «Физиотерапия положительным давлением на выдохе для очистки дыхательных путей у людей с муковисцидозом» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2019 (11). DOI : 10.1002 / 14651858.CD003147.pub5 . PMC 6953327 . PMID 31774149 .  
  120. ^ Andersen JB, Qvist J, Kann T (октябрь 1979). «Рекрутирование коллапсирующего легкого через коллатеральные каналы с положительным давлением в конце выдоха». Скандинавский журнал респираторных заболеваний . 60 (5): 260–6. PMID 392747 . 
  121. ^ Грот S, Stafanger G, Dirksen Н, Андерсен Б., Фок М, М Kelstrup (июль 1985). «Физиотерапия с положительным давлением выдоха (PEP-маска) улучшает вентиляцию и уменьшает объем газа, задержанного при муковисцидозе». Бюллетень Européen de Physiopathologie Respiratoire . 21 (4): 339–43. PMID 3899222 . 
  122. ^ a b c Моран Ф, Брэдли Дж. М., Пайпер А. Дж. (февраль 2017 г.). «Неинвазивная вентиляция при муковисцидозе» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2 : CD002769. DOI : 10.1002 / 14651858.CD002769.pub5 . PMC 6464053 . PMID 28218802 .  
  123. Перейти ↑ Moran F, Bradley JM, Piper AJ (февраль 2017 г.). «Неинвазивная вентиляция при муковисцидозе» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2 (2): CD002769. DOI : 10.1002 / 14651858.CD002769.pub5 . PMC 6464053 . PMID 28218802 .  
  124. ^ «Трахеостомия, для чего она используется» . NHS . Дата обращения 10 мая 2020 .
  125. ^ Хут М.М., цинковый К.А., Ван Хорн NR (2005). «Эффекты лечебного массажа в улучшении результатов для молодежи с муковисцидозом: обзор данных». Педиатрический уход . 31 (4): 328–32. PMID 16229132 . 
  126. ^ Leinwand MJ (28 декабря 2019). Виндл М.Л., Одим Дж. (Ред.). «Хирургическое лечение инфекций легких, плевры и средостения» . Medscape . Архивировано из оригинала на 2016-10-05.
  127. ^ Fridell JA, Vianna R, Kwo PY, Howenstine M, Sannuti A, Molleston JP, et al. (Октябрь 2005 г.). «Одновременная трансплантация печени и поджелудочной железы у больных муковисцидозом». Трансплантация . 37 (8): 3567–9. DOI : 10.1016 / j.transproceed.2005.09.091 . PMID 16298663 . 
  128. ^ Белкин Р.А., Хениг Н.Р., Зингер Л.Г., Чапарро С., Рубенштейн Р.С., Се С.Х. и др. (Март 2006 г.). «Факторы риска смерти пациентов с муковисцидозом, ожидающих трансплантации легких» . Американский журнал респираторной медицины и реанимации . 173 (6): 659–66. DOI : 10,1164 / rccm.200410-1369OC . PMC 2662949 . PMID 16387803 .  
  129. ^ a b "Муковисцидоз - Педиатрия" . Руководство Merck Professional Edition . Проверено 12 августа 2020 .
  130. ^ Somaraju UR, Солис-Мойя A (август 2020). «Заместительная терапия ферментами поджелудочной железы для людей с муковисцидозом». Кокрановская база данных систематических обзоров . 8 : CD008227. DOI : 10.1002 / 14651858.CD008227.pub4 . PMID 32761612 . 
  131. ^ Zirbes J, Milla CE (сентябрь 2009). «Диабет, связанный с муковисцидозом». Педиатрические респираторные обзоры . 10 (3): 118–23, викторина 123. doi : 10.1016 / j.prrv.2009.04.004 . PMID 19651382 . 
  132. ^ Onady GM, Стольфи A (октябрь 2020). «Медикаментозное лечение диабета, связанного с муковисцидозом». Кокрановская база данных систематических обзоров . 10 : CD004730. DOI : 10.1002 / 14651858.CD004730.pub5 . PMID 33075159 . 
  133. ↑ Amin R, Jahnke N, Waters V (март 2020 г.). «Лечение антибиотиками Stenotrophomonas maltophilia у людей с муковисцидозом» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 3 : CD009249. DOI : 10.1002 / 14651858.CD009249.pub5 . PMC 7080526 . PMID 32189337 .  
  134. ^ a b c Conwell LS, Чанг AB (март 2014 г.). «Бисфосфонаты от остеопороза у людей с муковисцидозом» . Кокрановская база данных систематических обзоров (3): CD002010. DOI : 10.1002 / 14651858.CD002010.pub4 . PMC 6718208 . PMID 24627308 .  
  135. ^ Хардин DS, Райс Дж, Ahn С, Т Ferkol, Howenstine М, Спирс С, и др. (Март 2005 г.). «Лечение гормоном роста улучшает питание и рост у детей с муковисцидозом, получающих энтеральное питание». Журнал педиатрии . 146 (3): 324–8. DOI : 10.1016 / j.jpeds.2004.10.037 . PMID 15756212 . 
  136. ^ Marks SC, Kissner DG (1997). «Лечение синусита при муковисцидозе у взрослых». Американский журнал ринологии . 11 (1): 11–4. DOI : 10.2500 / 105065897781446810 . PMID 9065342 . S2CID 5606258 .  
  137. ^ Филлипсон GT, Petrucco О.М., Matthews CD (февраль 2000). «Врожденное двустороннее отсутствие семявыносящего протока, анализ мутации муковисцидоза и интрацитоплазматическая инъекция спермы» . Репродукция человека . 15 (2): 431–5. DOI : 10.1093 / humrep / 15.2.431 . PMID 10655317 . 
  138. ^ Ciofu О, Lykkesfeldt J (август 2014). «Антиоксидантные добавки при заболеваниях легких при муковисцидозе». Кокрановская база данных систематических обзоров . 8 (8): CD007020. DOI : 10.1002 / 14651858.CD007020.pub3 . PMID 25102015 . 
  139. ^ Б Радтке Т, Невитт SJ, Хебештрайт Н, Kriemler S (ноябрь 2017 г.). «Физические упражнения при муковисцидозе» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 11 : CD002768. DOI : 10.1002 / 14651858.CD002768.pub4 . PMC 6485991 . PMID 29090734 .  
  140. ^ Ганесан Р, Schmiedge Дж, Manchaiah В, Свапна S, S Dhandayutham, Kothandaraman ПП (апрель 2018). «Ототоксичность: проблема диагностики и лечения» . Журнал аудиологии и отологии . 22 (2): 59–68. DOI : 10,7874 / jao.2017.00360 . PMC 5894487 . PMID 29471610 .  
  141. ↑ Дэвис ПБ (март 2006 г.). «Муковисцидоз с 1938 года». Американский журнал респираторной медицины и реанимации . 173 (5): 475–82. DOI : 10.1164 / rccm.200505-840OE . PMID 16126935 . S2CID 1770759 .  
  142. ^ Маккензи Т, Джиффорд АГ, Sabadosa К.А., Куинтон НВ, Кнапп Е.А., Госса СН, Маршалл до н.э. (август 2014). «Продолжительность жизни пациентов с муковисцидозом в период с 2000 по 2010 год и позже: анализ выживаемости из реестра пациентов Фонда муковисцидоза» . Анналы внутренней медицины . 161 (4): 233–41. DOI : 10.7326 / m13-0636 . PMC 4687404 . PMID 25133359 .  
  143. ^ "Канадский отчет реестра данных пациентов с муковисцидозом" (PDF) . Канадский фонд кистозного фиброза . 2007. Архивировано из оригинального (PDF) 15.07.2010 . Проверено 14 марта 2010 .
  144. ^ "Годовой отчет о данных за 2016 г. Реестр пациентов Фонда кистозного фиброза" (PDF) . п. 4 . Проверено 19 июня 2018 .
  145. ^ "Годовой отчет реестра пациентов с муковисцидозом 2009" (PDF) . Фонд кистозного фиброза . 2009. Архивировано из оригинального (PDF) 05 января 2012 года.
  146. ^ Ю Н, Наср SZ, Deretic V (апрель 2000). «Врожденная защита легких и нарушение очистки Pseudomonas aeruginosa на модели респираторных инфекций при муковисцидозе у истощенных мышей» . Инфекция и иммунитет . 68 (4): 2142–7. DOI : 10.1128 / IAI.68.4.2142-2147.2000 . PMC 97396 . PMID 10722612 .  
  147. ^ Ratjen F, G Деринг (февраль 2003). "Кистозный фиброз". Ланцет . 361 (9358): 681–9. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (03) 12567-6 . PMID 12606185 . S2CID 24879334 .  
  148. ↑ Rosenstein BJ, Zeitlin PL (январь 1998 г.). "Кистозный фиброз". Ланцет . 351 (9098): 277–82. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (97) 09174-5 . PMID 9457113 . S2CID 44627706 .  
  149. ^ Schmitz TG, Goldbeck L (февраль 2006). «Влияние программ стационарной реабилитации на качество жизни пациентов с муковисцидозом: многоцентровое исследование» . Здоровье и качество жизни . 4 : 8. DOI : 10,1186 / 1477-7525-4-8 . PMC 1373610 . PMID 16457728 .  
  150. ^ Хегарти М, Макдональд Дж, Watter Р, С Уилсон (июль 2009 г.). «Качество жизни молодых людей с муковисцидозом: последствия госпитализации, возраст и пол, а также различия в восприятии родителей и детей». Ребёнок . 35 (4): 462–8. DOI : 10.1111 / j.1365-2214.2008.00900.x . PMID 18991968 . 
    Хаверманс Т., Врейс М., Проесманс М., Де Боек С. (январь 2006 г.). «Оценка согласия между родителями и детьми относительно качества жизни, связанного со здоровьем у детей с муковисцидозом». Ребёнок . 32 (1): 1–7. DOI : 10.1111 / j.1365-2214.2006.00564.x . PMID  16398786 .
  151. ^ Moorcroft AJ, Додд ME, Уэбб AK (1998). «Ограничения физических нагрузок и тренировка для больных муковисцидозом». Инвалидность и реабилитация . 20 (6–7): 247–53. DOI : 10.3109 / 09638289809166735 . PMID 9637933 . 
  152. ^ «Лекарства» . Муковисцидоз Канада. 2011. № 10684-5100 RR0001. Архивировано из оригинала на 2011-09-04.
  153. ↑ Araújo FG, Novaes FC, Santos NP, Martins VC, Souza SM, Santos SE, Ribeiro-dos-Santos AK (январь 2005 г.). «Распространенность мутаций deltaF508, G551D, G542X и R553X среди пациентов с муковисцидозом на севере Бразилии» . Бразильский журнал медицинских и биологических исследований = Revista Brasileira de Pesquisas Medicas e Biologicas . 38 (1): 11–5. DOI : 10.1590 / S0100-879X2005000100003 . PMID 15665983 . 
  154. Перейти ↑ Tobias E (2011). Основная медицинская генетика . Джон Вили и сыновья. п. 312. ISBN 978-1-118-29370-6. Архивировано 17 апреля 2016 года.
  155. ^ "Канадские факты и цифры о муковисцидозе" . Архивировано из оригинала на 2013-06-16.
  156. ^ «Тестирование генетического носителя» . Фонд кистозного фиброза. 2007. Архивировано из оригинала на 2010-03-23.
  157. ↑ Rosenstein BJ, Cutting GR (апрель 1998 г.). «Диагноз муковисцидоза: согласованное заявление. Консенсусная группа Фонда кистозного фиброза». Журнал педиатрии . 132 (4): 589–95. DOI : 10.1016 / S0022-3476 (98) 70344-0 . PMID 9580754 . 
  158. ^ Hamosh A, Фитсиммонс SC, Мацки M, Knowles MR, Розенштайн BJ, Режущий GR (февраль 1998). «Сравнение клинических проявлений муковисцидоза у чернокожих и белых пациентов». Журнал педиатрии . 132 (2): 255–9. DOI : 10.1016 / S0022-3476 (98) 70441-X . PMID 9506637 . 
  159. Перейти ↑ Farrell P, Joffe S, Foley L, Canny GJ, Mayne P, Rosenberg M (сентябрь 2007 г.). «Диагностика муковисцидоза в Ирландии: эпидемиология и стоимость» . Ирландский медицинский журнал . 100 (8): 557–60. PMID 17955689 . Архивировано из оригинала на 2013-12-03. 
  160. ^ Хютонен М, Patjas М, Венто С.И., Кауппи Р, Мальмберг Н, Ylikoski J, J Kere (декабрь 2001 г.). «Мутации гена муковисцидоза deltaF508 и 394delTT у пациентов с хроническим синуситом в Финляндии». Acta Oto-Laryngologica . 121 (8): 945–7. DOI : 10.1080 / 000164801317166835 . PMID 11813900 . 
  161. ^ «ВОЗ | Гены и болезни человека» . Who.int. 2010-12-07. Архивировано 20 октября 2012 года . Проверено 23 января 2013 .
  162. Перейти ↑ Russell P (2011). Биология: динамическая наука (2-е изд.). Белмонт, Калифорния: Брукс / Коул, Cengage Learning. п. 304. ISBN 978-0-538-49372-7. Архивировано 17 апреля 2016 года.
  163. ^ «Генетическое тестирование на муковисцидоз. Генетическое тестирование на муковисцидоз» . Заявление Конференции по развитию консенсуса . Национальные институты здоровья. 14–16 апреля 1997 г. Архивировано 27 марта 2009 г.
  164. ^ Розенфельд М, Дэвис R, S Фицсиммонс, Пепе М, Рэмси В (май 1997 года). «Гендерный разрыв в смертности от муковисцидоза» . Американский журнал эпидемиологии . 145 (9): 794–803. DOI : 10.1093 / oxfordjournals.aje.a009172 . PMID 9143209 . 
  165. ^ Coakley RD, Sun H, Clunes LA, Rasmussen JE, Stackhouse JR, Okada SF и др. (Декабрь 2008 г.). «17бета-эстрадиол ингибирует Са2 + -зависимый гомеостаз жидкого объема поверхности дыхательных путей в эпителии дыхательных путей человека при муковисцидозе» . Журнал клинических исследований . 118 (12): 4025–35. DOI : 10.1172 / JCI33893 . PMC 2582929 . PMID 19033671 .  
  166. ^ Верма N Буш A, Buchdahl R (октябрь 2005). «Есть ли еще гендерный разрыв в муковисцидозе?». Сундук . 128 (4): 2824–34. DOI : 10.1378 / сундук.128.4.2824 . PMID 16236961 . 
  167. ^ Moran A, Dunitz J, Натан B, Saeed A, B Хольме, Thomas W (сентябрь 2009). «Диабет, связанный с муковисцидозом: современные тенденции в распространенности, заболеваемости и смертности» . Уход за диабетом . 32 (9): 1626–31. DOI : 10.2337 / dc09-0586 . PMC 2732133 . PMID 19542209 .  
  168. ^ «CF хуже для женщин„из - за влияния эстрогенов “ » . The Irish Times . 8 августа 2010 года. Архивировано 11 августа 2010 года.
  169. ^ Wennberg С, Kucinskas В (1994). «Низкая частота мутации дельта F508 в финно-угорских и балтийских популяциях». Человеческая наследственность . 44 (3): 169–71. DOI : 10.1159 / 000154210 . PMID 8039801 . 
  170. ^ Kere J, Savilahti E, Норио R, Estivill X, де - ла - Шапель (сентябрь 1990). «Мутация дельта F508 муковисцидоза в Финляндии: преобладают другие мутации». Генетика человека . 85 (4): 413–5. DOI : 10.1007 / BF02428286 . PMID 2210753 . S2CID 38364780 .  
  171. ^ Wiuf C (август 2001). «Есть ли у гетерозигот дельта F508 селективное преимущество?». Генетические исследования . 78 (1): 41–7. CiteSeerX 10.1.1.174.7283 . DOI : 10.1017 / S0016672301005195 . PMID 11556136 .  
  172. ^ Gabriel SE, Brigman К.Н., Koller BH, Boucher RC, Stutts MJ (октябрь 1994). «Муковисцидоз гетерозиготной устойчивости к токсину холеры на мышиной модели муковисцидоза». Наука . 266 (5182): 107–9. Bibcode : 1994Sci ... 266..107G . DOI : 10.1126 / science.7524148 . PMID 7524148 . 
  173. ^ Альфонсо-Санчес MA, Перес-Миранда AM, Гарсия-Обрегон S, Пенья JA (июнь 2010 г.). «Эволюционный подход к высокой частоте мутации Delta F508 CFTR в европейских популяциях». Медицинские гипотезы . 74 (6): 989–92. DOI : 10.1016 / j.mehy.2009.12.018 . PMID 20110149 . 
  174. ^ Кутберт AW, Хэлстид Дж, Ратклиф R, Среднеспециальное WH, Эванс МДж (январь 1995). "Гипотеза генетического преимущества у гетерозигот муковисцидоза: исследование на мышах" . Журнал физиологии . 482 (Pt 2): 449–54. DOI : 10.1113 / jphysiol.1995.sp020531 . PMC 1157742 . PMID 7714835 .  
  175. ^ Högenauer С, Санта - Ана Калифорния, Портер ДЛ, Миллард М, Гельфанд А, Розенблатта Р. Л. и др. (Декабрь 2000 г.). «Активная кишечная секреция хлорида у людей-носителей мутаций муковисцидоза: оценка гипотезы о том, что гетерозиготы имеют субнормальную активную кишечную секрецию хлорида» . Американский журнал генетики человека . 67 (6): 1422–7. DOI : 10.1086 / 316911 . PMC 1287919 . PMID 11055897 .  
  176. ^ Pier GB, Grout M, Zaidi T, Meluleni G, Mueschenborn SS, Banting G, et al. (Май 1998 г.). «Salmonella typhi использует CFTR для проникновения в эпителиальные клетки кишечника». Природа . 393 (6680): 79–82. Bibcode : 1998Natur.393 ... 79P . DOI : 10,1038 / 30006 . PMID 9590693 . S2CID 5894247 .  
  177. ^ Модиано G, Ciminelli Б.М., Pignatti PF (март 2007). «Муковисцидоз и персистенция лактазы: возможная взаимосвязь». Европейский журнал генетики человека . 15 (3): 255–9. DOI : 10.1038 / sj.ejhg.5201749 . PMID 17180122 . S2CID 4650571 .  
  178. ^ Poolman Е.М., Гальвани А.П. (февраль 2007). «Оценка кандидатов в агенты селективного давления при муковисцидозе» . Журнал Королевского общества, Интерфейс . 4 (12): 91–8. DOI : 10,1098 / rsif.2006.0154 . PMC 2358959 . PMID 17015291 .  
  179. Перейти ↑ Williams N (2006). «Следы опасаются новой угрозы туберкулеза». Текущая биология . 16 (19): R821 – R822. DOI : 10.1016 / j.cub.2006.09.009 . S2CID 2346727 . 
  180. ^ Tobacman JK (июнь 2003). «Имеет ли дефицит арилсульфатазы B роль в муковисцидозе?». Сундук . 123 (6): 2130–9. DOI : 10.1378 / сундук.123.6.2130 . PMID 12796199 . 
  181. ^ а б в Буш Р. (1990). «К истории муковисцидоза». Acta Universitatis Carolinae. Медика . 36 (1–4): 13–5. PMID 2130674 . 
  182. ^ Фанкони G, Uehlinger E, Кнауэр C (1936). "Das coeliakiesyndrom bei angeborener zysticher pankreasfibromatose und bronchiektasien". Wien. Med. WSCHR . 86 : 753–6.
  183. ↑ Di Sant'Agnese PA, Darling RC, Perera GA, Shea E (ноябрь 1953 г.). «Аномальный электролитный состав пота при муковисцидозе поджелудочной железы; клиническое значение и связь с заболеванием». Педиатрия . 12 (5): 549–63. PMID 13111855 . 
  184. ^ Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z и др. (Сентябрь 1989 г.). «Идентификация гена муковисцидоза: клонирование и характеристика комплементарной ДНК». Наука . 245 (4922): 1066–73. Bibcode : 1989Sci ... 245.1066R . DOI : 10.1126 / science.2475911 . PMID 2475911 . 
  185. ^ Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem B, Drumm ML, Melmer G, Dean M и др. (Сентябрь 1989 г.). «Идентификация гена муковисцидоза: ходьба и прыжки по хромосомам». Наука . 245 (4922): 1059–65. Bibcode : 1989Sci ... 245.1059R . DOI : 10.1126 / science.2772657 . PMID 2772657 . 
  186. ↑ Lee TW, Southern KW, Perry LA, Penny-Dimri JC, Aslam AA (июнь 2016 г.). Южный KW (ред.). «Местная замена гена регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза для заболевания легких, связанного с муковисцидозом». Кокрановская база данных систематических обзоров (6): CD005599. DOI : 10.1002 / 14651858.CD005599.pub5 . PMID 27314455 . 
  187. ^ Альтон EW, Армстронг Д.К., Эшби Д., Бейфилд К.Дж., Билтон Д., Блумфилд Е.В. и др. (Сентябрь 2015 г.). «Повторное распыление невирусной генной терапии CFTR у пациентов с муковисцидозом: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое испытание фазы 2b» . Ланцет. Респираторная медицина . 3 (9): 684–691. DOI : 10.1016 / S2213-2600 (15) 00245-3 . PMC 4673100 . PMID 26149841 .  
  188. ^ Рамалхо А.С., Beck S, M Meyer, Penque D, Режущий GR, АМАРАЛ MD (ноябрь 2002 г.). «Пять процентов нормальной мРНК регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе уменьшают тяжесть заболевания легких при муковисцидозе». Американский журнал респираторной клетки и молекулярной биологии . 27 (5): 619–27. DOI : 10.1165 / rcmb.2001-0004oc . PMID 12397022 . S2CID 8714332 .  
  189. ^ Tate S, Elborn S (март 2005). «Прогресс в области генной терапии муковисцидоза». Экспертное заключение по доставке лекарств . 2 (2): 269–80. DOI : 10.1517 / 17425247.2.2.269 . PMID 16296753 . S2CID 30948229 .  
  190. ^ Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM): КИСТИЧЕСКИЙ ФИБРОЗ; CF - 219700
  191. ^ Шванк О, Ку БК, Sasselli В, Dekkers ДФ, Хео я, Demircan Т, и др. (Декабрь 2013). «Функциональное восстановление CFTR с помощью CRISPR / Cas9 в органоидах кишечных стволовых клеток пациентов с муковисцидозом» . Стволовая клетка . 13 (6): 653–8. DOI : 10.1016 / j.stem.2013.11.002 . PMID 24315439 . 
  192. ^ Hraiech S, Brégeon F, Rolain JM (2015). «Терапия на основе бактериофагов при инфекциях Pseudomonas aeruginosa, ассоциированных с муковисцидозом: обоснование и текущее состояние» . Дизайн, разработка и терапия лекарств . 9 : 3653–63. DOI : 10.2147 / DDDT.S53123 . PMC 4509528 . PMID 26213462 .  
  193. ^ Trend S, Fonceca AM, Ditcham WG, Kicic A, Cf A (ноябрь 2017). «Потенциал фаговой терапии при муковисцидозе: основные взаимодействия человека с бактериальными фагами и соображения доставки для использования в дыхательных путях, инфицированных Pseudomonas aeruginosa» . Журнал муковисцидоза . 16 (6): 663–670. DOI : 10.1016 / j.jcf.2017.06.012 . PMID 28720345 . 
  194. ^ a b Рэмси Б.В., Дауни ГП, Госс СН (май 2019 г.). «Обновление при муковисцидозе 2018» . Американский журнал респираторной медицины и реанимации . 199 (10): 1188–1194. DOI : 10.1164 / rccm.201902-0310UP . PMC 6519861 . PMID 30917288 . ProQuest 2230820891 .   
  195. Перейти ↑ Dietz HC (август 2010). «Новые терапевтические подходы к менделевским расстройствам». Медицинский журнал Новой Англии . 363 (9): 852–63. DOI : 10.1056 / NEJMra0907180 . PMID 20818846 . S2CID 5809127 .   Бесплатный полный текст
  196. ^ a b Офис Уполномоченного (2019-10-24). «FDA одобряет новую революционную терапию муковисцидоза» . FDA . Проверено 13 ноября 2019 .
  197. ^ "Модуляторная терапия CFTR" . Bethesda, MD: Фонд муковисцидоза . Проверено 13 ноября 2019 .
  198. ^ Шеррард Л.Дж., МакГрат С.Дж., Макилриви Л., Хэтч Дж., Вольфганг М.С., Мухлебах М.С., Гилпин Д.Ф., Элборн Дж.С., Танни М.М. (февраль 2016 г.). «Производство бета-лактамаз расширенного спектра и потенциальная косвенная патогенная роль изолятов Prevotella из респираторной микробиоты кистозного фиброза» . Int J Antimicrob Agents . 47 (2): 140–145. DOI : 10.1016 / j.ijantimicag.2015.12.004 . PMC 4746055 . PMID 26774156 .  

Внешние ссылки [ править ]

Классификация
D
  • МКБ - 10 : E84
  • МКБ - 9-СМ : 277,0
  • OMIM : 219700
  • MeSH : D003550
  • ЗаболеванияDB : 3347
  • СНОМЕД КТ : 190905008
Внешние ресурсы
  • MedlinePlus : 000107
  • eMedicine : артикул / 1001602
  • Пациент Великобритания : муковисцидоз.
  • Заболевания, связанные с CFTR
  • Сиротка : 586
  • Муковисцидоз у Керли
  • cf в NIH / UW GeneTests
  • Найдите на GeneCard гены, вызывающие муковисцидоз
  • База данных мутаций кистозного фиброза
  • «Муковисцидоз» . MedlinePlus . Национальная медицинская библиотека США.