Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено из болезни ускоренного старения )
Перейти к навигации Перейти к поиску
«Преждевременное старение» перенаправляется сюда. О старении в целом см. Старение .

Прогероидные синдромы ( ПС ) - это группа редких генетических нарушений, которые имитируют физиологическое старение , в результате чего пораженные люди выглядят старше, чем они есть на самом деле . [1] [2] Термин « прогероидный синдром» не обязательно означает прогерию ( синдром Хатчинсона – Гилфорда ), который является специфическим типом прогероидного синдрома.

Прогероид означает «преждевременное старение» - определение, применимое к широкому кругу заболеваний. Семейная болезнь Альцгеймера и семейная болезнь Паркинсона - два хорошо известных заболевания ускоренного старения, которые чаще встречаются у пожилых людей. Они поражают только одну ткань и могут быть классифицированы как унимодальные прогероидные синдромы. Сегментарная прогерия, которая чаще ассоциируется с термином прогероидный синдром , имеет тенденцию поражать несколько или все ткани, в то время как у пораженных людей проявляются только некоторые из особенностей, связанных со старением.

Все нарушения в этой группе , как полагают, моногенные , [3] означает , что они возникают из - мутации одного гена . Наиболее известные PS обусловлены генетические мутации , которые приводят к либо дефектам в репарации ДНК механизме или дефекты в ламине A / C .

Примеры PS включают синдром Вернера (WS), синдром Блума (BS), синдром Ротмунда-Томсона (RTS), синдром Кокейна (CS), пигментную ксеродерму (XP), трихотиодистрофию (TTD), комбинированную пигментную ксеродерму - синдром Кокейна (XP- CS), рестриктивная дермопатия (RD) и синдром прогерии Хатчинсона – Гилфорда (HGPS). Люди с этими расстройствами, как правило, имеют сокращенную продолжительность жизни. [3] Прогероидные синдромы широко изучались в областях старения, регенерации , стволовых клеток и рака.. Наиболее широко изучаемыми из прогероидных синдромов являются синдром Вернера и прогерия Хатчинсона-Гилфорда, поскольку они больше всего напоминают естественное старение . [3]

Дефекты в репарации ДНК [ править ]

Одна из основных причин прогероидных синдромов - генетические мутации , которые приводят к дефектам клеточных процессов, восстанавливающих ДНК . Теория повреждения ДНК старения предполагает , что старение является следствием накопления естественных повреждений ДНК . Накопленный ущерб может возникать в результате активных форм кислорода (АФК), химических реакций (например, с интеркалирующими агентами ), радиации , депуринизации и дезаминирования . [ необходима цитата ]

Мутации в трех классах белков репарации ДНК, белок-подобных геликазах RecQ (RECQL), белках эксцизионной репарации нуклеотидов (NER) и белках ядерной оболочки LMNA (ламинах) были связаны со следующими прогероидными синдромами:

  • Синдром Вернера (WS)
  • Синдром Блума (БС)
  • Синдром Ротмунда-Томсона (RTS)
  • Синдром Кокейна (CS)
  • Пигментная ксеродермия (XP)
  • Трихотиодистрофия (TTD)

PS, связанный с RecQ [ править ]

Дополнительная информация о RecQ: RecQ хеликаза и Helicase

RecQ я ево семейство законсервированных АТФ - зависимого геликаз , необходимый для восстановления ДНК и предотвращения вредной рекомбинации и геномной нестабильности . [4] ДНК-геликазы - это ферменты, которые связываются с двухцепочечной ДНК и временно разделяют их. Это раскручивание необходимо для репликации генома во время митоза , но в контексте PS это необходимый шаг в восстановлении поврежденной ДНК. Таким образом, ДНК-геликазы, такие как RecQ, поддерживают целостность клетки, и дефекты этих геликаз связаны с повышенной предрасположенностью к раку и фенотипам старения. [5]Таким образом, люди с RecQ-ассоциированным PS демонстрируют повышенный риск развития рака [6], что вызвано геномной нестабильностью и повышенной частотой мутаций. [7]

У человека есть пять генов, кодирующих RecQ (RECQ1-5), а дефекты в RECQL2 / WRN, RECQL3 / BLM и RECQL4 приводят к синдрому Вернера (WS), синдрому Блума (BS) и синдрому Ротмунда-Томсона (RTS) соответственно. . [4] [8] На клеточном уровне клетки пораженных людей проявляют хромосомные аномалии, геномную нестабильность и чувствительность к мутагенам . [7]

Синдром Вернера [ править ]

Синдром Вернера наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что оба родителя должны вносить дисфункциональный аллель, чтобы у человека развилось заболевание.
Основная статья: синдром Вернера

Синдром Вернера (WS) - редкое аутосомно-рецессивное заболевание. [9] [10] Глобальный уровень заболеваемости составляет менее 1 на 100 000 живорождений, [9] хотя заболеваемость в Японии и Сардинии выше, где он поражает 1 из 20 000–40 000 и 1 из 50 000, соответственно. [11] [12] По состоянию на 2006 год во всем мире было зарегистрировано около 1300 случаев WS. [3] Больные обычно растут и развиваются нормально до полового созревания , когда они не испытывают типичного подросткового скачка роста. Средний возраст постановки диагноза - двадцать четыре года. [13]Средний и средний возраст смерти 47-48 и 54 года соответственно; [14] основная причина смерти - сердечно-сосудистые заболевания или рак. [3] [13]

Затронутые люди могут проявлять задержку роста, низкий рост, преждевременное поседение волос, выпадение волос , складки , преждевременно постаревшее лицо, клюв носов , кожи атрофия (угасает) с склеродермией -как поражения , потери жировых тканей , аномальное осаждение жира приводит к тонкому ноги и руки, а также серьезные язвы вокруг ахиллова сухожилия и лодыжек . Другие признаки включают изменение голоса, сделав его слабым, хриплым или высоким; атрофия гонад , приводящая к снижению фертильности ; двусторонняя катаракта(помутнение хрусталика); преждевременный атеросклероз (утолщение и потеря эластичности артерий); кальциноз (отложения кальция в сосудах); атеросклероз (закупорка сосудов); сахарный диабет 2 типа ; потеря костной массы ; телеангиэктазии ; и злокачественные новообразования . [3] [9] Фактически, распространенность редких видов рака, таких как менингиомы , увеличивается у людей с синдромом Вернера. [15]

Примерно 90% людей с синдромом Вернера имеют любую из ряда мутаций в одноименном гене, WRN , единственном гене, который в настоящее время связан с синдромом Вернера. [14] WRN кодирует белок WRNp, белок из 1432 аминокислот с центральным доменом, напоминающий членов геликаз RecQ. WRNp активен в раскручивании ДНК, шаге, необходимом для репарации ДНК и репликации ДНК . [10] [11] Поскольку функция WRNp зависит от ДНК, она работает только тогда, когда локализована в ядре.

Мутации, вызывающие синдром Вернера, возникают только в областях гена, кодирующих белок, а не в некодирующих областях. [16] Эти мутации могут иметь ряд эффектов. Они могут снизить стабильность транскрибируемой информационной РНК (мРНК), что увеличивает скорость их разрушения. Чем меньше мРНК, тем меньше доступно для трансляции в белок WRNp. Мутации также могут приводить к усечению (укорочению) белка WRNp, что приводит к потере его сигнальной последовательности ядерной локализации , которая обычно транспортирует его в ядро, где он может взаимодействовать с ДНК. Это приводит к снижению репарации ДНК. [16]Более того, мутированные белки с большей вероятностью разлагаются, чем нормальные WRNp. [11] Помимо нарушения репарации ДНК, его аберрантная ассоциация с p53 подавляет функцию p53, что приводит к снижению p53-зависимого апоптоза и увеличению выживаемости этих дисфункциональных клеток. [17]

Клетки пораженных индивидуумов сократили продолжительность жизни в культуре , [18] больше хромосомных разрывов и транслокации [19] и обширные делеции. [20] Эти повреждения ДНК, хромосомные аберрации и мутации могут, в свою очередь, вызывать большее количество RecQ-независимых фенотипов старения. [ необходима цитата ]

Синдром Блума [ править ]

Основная статья: синдром Блума

Синдром Блума (БС) - очень редкое аутосомно-рецессивное заболевание. [21] Уровень заболеваемости неизвестен, хотя известно, что он выше у людей еврейского происхождения ашкенази , составляя примерно 1 из 50 000. Примерно одна треть людей с BS имеют еврейское происхождение ашкенази. [ необходима цитата ]

В Реестре синдромов Блума или в рецензируемой медицинской литературе нет доказательств того, что BS - это прогероидное состояние, связанное с поздним старением. [ необходима цитата ] Это, однако, связано с ранним началом рака и диабетом взрослого типа, а также с синдромом Вернера, [ необходимая цитата ], который является прогероидным синдромом, через мутацию в геликазах RecQ. Эти ассоциации привели к предположению, что BS может быть связан со старением. К сожалению, средняя продолжительность жизни людей с синдромом Блума составляет 27 лет; следовательно, информации недостаточно, чтобы полностью исключить возможность того, что BS связана с некоторыми особенностями старения. [ необходима цитата ]

Люди с БС начинают свою жизнь с небольшого веса и роста при рождении. Даже будучи взрослыми, они обычно остаются ниже 5 футов в высоту. [22] Люди с BS характеризуются низким весом и ростом и аномальными чертами лица, особенно длинным узким лицом с маленькой нижней челюстью, большим носом и выступающими ушами. У большинства из них также развивается светочувствительность , которая вызывает расширение кровеносных сосудов и приводит к покраснению кожи, которое обычно представляет собой «пятно покрасневшей кожи в форме бабочки на носу и щеках». [23] Другие характеристики BS включают неспособность к обучению , повышенный риск диабета , гастроэзофагеальный рефлюкс (GER) ихроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). ГЭР также может приводить к рецидивирующим инфекциям верхних дыхательных путей , ушей и легких в младенчестве. BS вызывает бесплодие у мужчин и снижение фертильности и раннюю менопаузу у женщин. В соответствии с любым PS, связанным с RecQ, люди с BS имеют повышенный риск развития рака, часто более одного типа.

BS вызывается мутациями в гене BLM, который кодирует белок синдрома Блума , геликазу RecQ. [24] Эти мутации могут быть рамки считывания , миссенс , нонсенс , или мутация других видов и, вероятно, вызывают делеции в генном продукте. [25] [26] Помимо активности геликазы, которая является общей для всех спиралей RecQ, она также предотвращает несоответствующую гомологичную рекомбинацию . Во время репликации генома две копии ДНК, называемые сестринскими хроматидами , удерживаются вместе через структуру, называемую центромерой.. В это время гомологичные (соответствующие) копии находятся в непосредственной близости друг от друга, что позволяет им «скрещиваться» и обмениваться генетической информацией - процесс, называемый гомологичной рекомбинацией . Неправильная гомологичная рекомбинация может вызвать мутации и генетическую нестабильность. [27] Такая дефектная рекомбинация может вызвать пробелы и разрывы в геноме и нарушить функцию генов, что может вызвать задержку роста, старение и повышенный риск рака. Он создает пробелы и разрывы в геноме и нарушает функцию генов, часто вызывая задержку роста, старение и повышенный риск рака. Белок синдрома Блума взаимодействует с другими белками, такими как топоизомераза IIIα и RMI2, [28] [29] [30]и подавляет события незаконной рекомбинации между последовательностями, которые отклоняются от строгой гомологии, тем самым поддерживая стабильность генома. [27] Люди с BS имеют мутацию потери функции , что означает, что незаконная рекомбинация больше не подавляется, что приводит к более высокому уровню мутаций (~ 10-100 раз выше нормы, в зависимости от типа клетки). [31] [32]

ПС, ассоциированный с белком NER [ править ]

Дополнительная информация: эксцизионная репарация нуклеотидов

Эксцизионная репарация нуклеотидов - это механизм репарации ДНК. Существует три пути эксцизионной репарации: эксцизионная репарация нуклеотидов (NER), эксцизионная репарация оснований (BER) и репарация несоответствия ДНК (MMR). В NER поврежденная цепь ДНК удаляется, а неповрежденная цепь сохраняется в качестве матрицы для образования комплементарной последовательности с ДНК-полимеразой. ДНК-лигаза соединяет нити вместе с образованием дцДНК. Существует два подпути для NER, которые различаются только механизмом распознавания: глобальный геномный NER (GG-NER) и связанный с транскрипцией NER (TC-NER). [ необходима цитата ]

Дефекты пути NER связаны с прогероидными синдромами. В этом пути 28 генов. Люди с дефектами этих генов часто имеют дефекты развития и демонстрируют нейродегенерацию . У них также могут развиваться CS, XP и TTD [33], часто в сочетании друг с другом, как при комбинированном синдроме пигментной ксеродермы-Кокейна (XP-CS). [34] Варианты этих заболеваний, такие как синдром ДеСанктиса-Каччионе и синдром церебро -окуло-фасциально-скелетного (COFS), также могут быть вызваны дефектами пути NER. Однако, в отличие от RecQ-ассоциированного PS, не все люди, страдающие этими заболеваниями, имеют повышенный риск рака. [3] Все эти расстройства могут быть вызваны мутациями в одном гене, XPD,[35] [36] [37] [38] или в других генах. [39]

Синдром Кокейна [ править ]

Основная статья: синдром Кокейна

Синдром Кокейна (CS) - редкий аутосомно-рецессивный PS. Существует три типа КС, различающиеся по тяжести и возрасту начала. Это происходит примерно в 1 случае из 300 000–500 000 в США и Европе. [40] [41] Средний возраст смерти составляет ~ 12 лет [42], хотя разные формы смерти значительно различаются. У лиц с типом I (или классической) формой расстройства обычно сначала проявляются симптомы в возрасте от одного до трех лет, а продолжительность жизни составляет от 20 до 40 лет. Синдром Кокейна II типа (CSB) более серьезен: симптомы присутствуют при рождении, и люди доживают до возраста примерно 6–7 лет. [3] Тип III имеет самые легкие симптомы, впервые проявляющиеся позже в детстве [41]Причиной смерти часто бывает серьезное ухудшение состояния нервной системы и инфекции дыхательных путей. [43]

Люди с CS выглядят преждевременно старыми и демонстрируют серьезную задержку роста, ведущую к низкорослости. У них маленькая голова (менее -3 стандартного отклонения) [44], они не набирают вес и не развиваются . У них также есть крайняя кожная светочувствительность (чувствительность к солнечному свету), аномалии развития нервной системы и глухота, а также часто наблюдается липоатрофия, атрофическая кожа, тяжелый кариес , редкие волосы, отложения кальция в нейронах, катаракта, нейросенсорная потеря слуха, пигментная ретинопатия и аномалии костей. . Однако риск рака у них не выше. [ необходима цитата ]

Известно, что тип I и II вызывается мутацией определенного гена. CSA вызывается мутациями в перекрестно комплементарном гене 8 ( ERCC8 ), который кодирует белок CSA. Считается, что эти мутации вызывают альтернативный сплайсинг пре-мРНК, который приводит к аномальному белку. [45] CSB вызывается мутациями в гене ERCC6 , который кодирует белок CSB. [46] CSA и CSB участвуют в связанном с транскрипцией NER (TC-NER), который участвует в репарации ДНК; они убиквитинируют РНК-полимеразу II , останавливая ее продвижение, тем самым позволяя выполнять механизм TC-NER. [47] Убиквитинированная РНКП II затем диссоциирует и разлагается черезпротеасома . [48] Мутации в ERCC8, ERCC6 или обоих означают, что ДНК больше не восстанавливается посредством TC-NER, а накопление мутаций приводит к гибели клеток, что может способствовать развитию симптомов синдрома Кокейна. [41]

Пигментная ксеродермия [ править ]

Восьмилетняя девочка из Гватемалы с пигментной ксеродермией. Детей с XP часто называют детьми ночи. [49]
Основная статья: пигментная ксеродермия

Пигментная ксеродермия (XP) - редкое аутосомно-рецессивное заболевание, поражающее около одного человека на миллион в США и аутохтонных популяциях Европы [40], но с более высоким уровнем заболеваемости в Японии, Северной Африке и на Ближнем Востоке. [50] С 1874 по 1982 год было опубликовано 830 случаев заболевания. [51] Заболевание проявляется в младенчестве или раннем детстве.

Пигментная ксеродермия чаще всего поражает глаза и кожу. Люди с XP имеют чрезвычайную чувствительность к свету в ультрафиолетовом диапазоне от одного до двух лет [51] и вызывают солнечный ожог , появление веснушек на коже, сухость кожи и пигментацию после воздействия. [52] Когда глаз подвергается воздействию солнечного света, он раздражается и наливается кровью , а роговица становится мутной. Примерно у 30% пострадавших также развиваются неврологические отклонения, в том числе глухота., плохая координация, снижение интеллектуальных способностей, трудности с глотанием и речью, судороги; эти эффекты имеют тенденцию к прогрессивному ухудшению с течением времени. У всех пораженных людей риск развития рака кожи в 1000 раз выше : [53] половина пораженного населения заболевает раком кожи к 10 годам, обычно в местах, наиболее подверженных воздействию солнечного света (например, лицо, голова или шея). [54] Также возрастает риск других видов рака, таких как опухоли головного мозга , легких и глаз . [55]

Существует восемь типов XP (от XP-A до XP-G), а также вариантный тип (XP-V), и все они разделены на категории в зависимости от генетической причины. XP может быть вызван мутациями в любом из этих генов: DDB2 , ERCC2 , ERCC3 , ERCC4 , ERCC5 , XPA , XPC . Все эти гены участвуют в пути репарации NER, который восстанавливает поврежденную ДНК. Вариантная форма, XP-V, вызвана мутациями в гене POLH , который, в отличие от остальных, не кодирует компоненты пути NER, а производит ДНК-полимеразу, которая обеспечивает точный синтез транслезии.повреждения ДНК в результате УФ-излучения; его мутация приводит к общему увеличению УФ-зависимых мутаций, что в конечном итоге вызывает симптомы XP. [ необходима цитата ]

Трихотиодистрофия [ править ]

Основная статья: Трихотиодистрофия

Трихотиодистрофия (TTD) - редкое аутосомно-рецессивное заболевание, симптомы которого охватывают несколько систем [56] и могут сильно различаться по степени тяжести. Уровень заболеваемости TTD в Западной Европе оценивается в 1,2 на миллион. [40] случаи вызывают редкие Более мягкие и ломкие волосы, что связано с отсутствием серы , [57] элемент , который является частью матричных белков , которые придают волосам его прочность. [58] Более тяжелые случаи вызывают задержку развития, значительную умственную отсталость и рецидивирующую инфекцию; в наиболее тяжелых случаях смерть наступает в младенчестве или раннем детстве. [ необходима цитата ]

TTD также влияет на мать пострадавшего ребенка во время беременности, когда она может испытывать вызванное беременностью высокое кровяное давление и развивать синдром HELLP . У ребенка высокий риск преждевременного рождения и низкий вес при рождении . После рождения нормальный рост ребенка замедляется, что приводит к его низкому росту.

Другие симптомы включают чешуйчатую кожу , аномалии ногтей на руках и ногах, помутнение хрусталика глаза от рождения ( врожденная катаракта ), плохая координация движений, а также аномалии глаз и скелета. У половины заболевших также наблюдается светочувствительность к ультрафиолетовому свету. [56]

TTD вызывается мутациями в одном из трех генов, ERCC2 , ERCC3 или GTF2H5 , первые два из которых также связаны с xeroderma pigmentosum. Однако пациенты с TTD не показывают более высокого риска развития рака кожи, в отличие от пациентов с XP. [57] Три гена, связанные с TTD, кодируют XPB, XPD и p8 / TTDA общего комплекса транскрипционного фактора IIH (TFIIH) [59], который участвует в транскрипции и репарации повреждений ДНК. Мутации в одном из этих генов вызывают снижение транскрипции генов, что может быть вовлечено в развитие (включая развитие плаценты ) [60]и, таким образом, в некоторых случаях может объяснить отсталость интеллектуальных способностей; [57] эти мутации также приводят к снижению репарации ДНК, вызывая светочувствительность. [57] [61]

Также существует форма TTD без фоточувствительности, хотя ее механизм неясен. Ген MPLKIP был связан с этой формой TTD, хотя на его долю приходится только 20% всех известных случаев нефоточувствительной формы TTD, и функция продукта его гена также неясна. Мутации в гене TTDN1 объясняют еще 10% нефоточувствительных TTD. [62] Функция продукта гена TTDN1 неизвестна, но половые органы людей с этой формой TTD часто не производят гормоны, это состояние известно как гипогонадизм . [62]

Дефекты в Lamin A / C [ править ]

Ламин необходим на внутренней ядерной мембране, чтобы ядро ​​сохраняло свою форму. Мутации в LMNA вызывают дисфункциональный ламин, и ядро ​​больше не может сохранять свою форму. Это приводит к неправильной локализации гетерохроматина, который обычно находится в непосредственной близости или с ядерным матриксом, ядерным пузырям и неправильной регуляции экспрессии генов.

[ необходима цитата ]

Дополнительная информация о других заболеваниях, вызванных дефектами ламина: ламинопатия.

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) и рестриктивная дермопатия (RD) - это два PS, вызванные дефектом ламина A / C, который кодируется геном LMNA . [63] [64] Ламин A является основным ядерным компонентом, который определяет форму и целостность ядра , действуя как каркасный белок, который формирует нитевидную сеть, лежащую под внутренней ядерной оболочкой , мембраной, которая окружает ядро.

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда [ править ]

Девушка с HGPS ( слева ). Это состояние вызвано дисфункциональным слоем, который не может поддерживать ядерную форму ( нормальная вверху, аномальная внизу ).
Основная статья: Прогерия

Синдром прогерии Хатчинсона – Гилфорда - чрезвычайно редкое аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся преждевременным и ускоренным старением (примерно в 7 раз больше нормального) [65], начиная с детства. Он поражает 1 из ~ 4 миллионов новорожденных; с момента первого описанного случая в 1886 году в литературе было зарегистрировано более 130 случаев. [66] Средний возраст постановки диагноза составляет ~ 3 года, а средний возраст смерти составляет ~ 13 лет. Причиной смерти обычно является инфаркт миокарда, вызванный сильным затвердеванием артерий (артериосклерозом). [67] В настоящее время лечения нет. [68]

Люди с HGPS обычно выглядят нормальными при рождении, но их рост сильно замедлен, что приводит к низкому росту, очень низкой массе тела и задержке прорезывания зубов. Их пропорции лица / черепа и черты лица ненормальные, для них характерны большие, чем обычно, глаза, тонкий нос с клювом, тонкие губы, маленький подбородок и челюсть ( микрогнатия ), выступающие уши, волосы на голове, брови и ресницы, выпадение волос. , большая голова , большой родничок и в целом выглядит старым. Другие признаки включают изменения скелета (остеолиз, остеопороз), амиотрофию (истощение мышц), липодистрофию и атрофию кожи (потеря подкожной клетчатки и жира) со склеродерматозными очаговыми поражениями, тяжелый атеросклероз и выступающие вены на коже черепа.[69] Однако на уровень когнитивных функций, моторики и риск развития рака это существенно не влияет. [66]

HGPS вызывается спорадическими мутациями (не унаследованными от родителя) в гене LMNA , который кодирует ламин A. [63] [64] В частности, большинство HGPS вызывается доминантной точечной мутацией de novo p.G608G (GGC> GGT). [64] Эта мутация заставляет сайт сплайсинга в 11 экзоне пре-мРНК вступать в действие, что приводит к удалению последних 150 пар оснований этого экзона и, следовательно, 50 аминокислот рядом с С-концом. [64] В результате образуется усеченный предшественник ламина А (также известный как прогерин или ламин AΔ50). [70]

После трансляции к преламину А добавляют фарнезол с использованием протеин-фарнезилтрансферазы ; это фарнезилирование важно для нацеливания ламина на ядерную оболочку, где он поддерживает свою целостность. Обычно ламин А распознается ZMPSTE24 (FACE1, металлопротеиназа ) и расщепляется, удаляя фарнезол и несколько других аминокислот.

В предшественнике усеченного ламина А это расщепление невозможно, и преламин А не может созревать. Когда усеченный преламин А локализован в ядерной оболочке, он не будет обрабатываться и накапливаться [71], что приводит к «лобуляции ядерной оболочки, утолщению ядерной пластинки, потере периферического гетерохроматина и кластеризации ядерных пор», заставляя ядро ​​терять свою форму и целостность. [72] Преламин А также сохраняет фарнезил и метильную часть на своем С-концевом цистеиновом остатке, обеспечивая их постоянную локализацию на мембране. Когда это фарнезилирование предотвращается с помощью ингибитора фарнезилтрансферазы (FTI), аномалии ядерной формы значительно уменьшаются. [71] [73]

HGPS считается аутосомно-доминантным, что означает, что только одна из двух копий гена LMNA должна быть мутирована для создания этого фенотипа. Поскольку фенотип вызван накоплением усеченного преламина А, достаточно только мутации в одном из двух генов. [72] Было показано, что по крайней мере 16 других мутаций в ламине A / C [74] [75] или дефекты в гене ZMPSTE24 [76] вызывают HGPS и другие симптомы, подобные прогерии, хотя они менее изучены.

Ремонт двунитевых разрывов ДНК может происходить с помощью одного из двух процессов: негомологичного соединения концов (NHEJ) или гомологичной рекомбинации (HR). Ламины A-типа способствуют генетической стабильности, поддерживая уровни белков, которые играют ключевую роль в NHEJ и HR. [77] Клетки мыши, дефицитные для созревания преламина А, демонстрируют повышенное повреждение ДНК и хромосомные аберрации, а также повышенную чувствительность к агентам, повреждающим ДНК. [78] При HGPS неспособность адекватно восстанавливать повреждения ДНК из-за дефектного ламина А-типа может вызывать аспекты преждевременного старения (см. Теорию старения повреждений ДНК ).

Ограничительная дермопатия [ править ]

Основная статья: Рестриктивная дермопатия

Рестриктивная дермопатия (RD), также называемая синдромом плотной кожной контрактуры, представляет собой редкий летальный аутосомно-рецессивный перинатальный генодерматоз . [79] Двумя известными причинами RD являются мутации в гене LMNA , которые приводят к продукции усеченного предшественника преламина A, и вставки в ZMPSTE24 , которые приводят к преждевременному стоп-кодону. [79]

У лиц с РЗ наблюдается задержка роста, начинающаяся в матке , плотная и жесткая кожа с эрозиями, выраженная поверхностная сосудистая сеть и эпидермальный гиперкератоз , аномальные черты лица (маленький рот, небольшой защемленный нос и микрогнатия), редкие или отсутствующие ресницы и брови, дефекты минерализации череп, тонкие диспластические ключицы, гипоплазия легких и множественные контрактуры суставов. Большинство пораженных людей умирают в матке или рождаются мертвыми, а живорожденные обычно умирают в течение недели. [ необходима цитата ]

Дефекты в FBN1 [ править ]

Пациенты с синдромом марфана-прогероид-липодистрофии обычно демонстрируют врожденную липодистрофию и неонатальный прогероидный вид. [80] [81] Иногда этот термин определяется как неонатальный прогероидный синдром , но этот термин используется неправильно, поскольку они не демонстрируют ускоренного старения. [82] Состояние вызвано мутациями около 3'-конца гена FBN1 . [80] [81] [82] [83] [84] [85] [ чрезмерное цитирование ]

Распространенная причина преждевременного старения [ править ]

Синдром прогерии Хатчинсона – Гилфорда, синдром Вернера и синдром Кокейна - три генетических нарушения, при которых пациенты имеют признаки преждевременного старения. Преждевременное старение также развивается на некоторых моделях животных, имеющих генетические изменения. [86] [87] Хотя пациенты с этими синдромами и животные модели с симптомами преждевременного старения имеют разное генетическое происхождение, все они имеют аномальные структуры тканей / органов в результате дефектного развития. Теория старения, связанного с неправильным ремонтом и накоплением [88] [89], предполагает, что аномалия структуры ткани является общей точкой между преждевременным старением и нормальным старением. [90]Преждевременное старение является результатом неправильного построения во время развития как следствия генных мутаций, тогда как нормальное старение является результатом накопления неправильных ремонтов для выживания организма. Таким образом, процесс развития и процесс старения связаны с неправильным построением и неправильным восстановлением (неправильным ремонтом) структуры организма. [ необходима цитата ]

Неизвестные причины [ править ]

Синдром Видемана – Раутенштрауха [ править ]

Видеман-Rautenstrauch (WR) синдром , также известный как синдром новорожденного progeroid , [91] является аутосомнорецессивным progeroid синдром. Сообщалось о более чем 30 случаях. [92] Большинство пораженных людей умирают к семи месяцам жизни, но некоторые доживают до подросткового возраста.

WR связан с нарушениями созревания костей, метаболизма липидов и гормонов. [93] У больных наблюдается задержка внутриутробного и послеродового роста, что приводит к низкому росту и старению с рождения. У них есть физические отклонения, в том числе большая голова (макроцефалия), редкие волосы, выступающие вены на коже головы, веки , загнутые внутрь , расширенные передние роднички, впалые щеки (скуловая гипоплазия), общая потеря жировой ткани под кожей, замедленное прорезывание зубов, аномальные волосы. узор , клювые носы, от легкой до тяжелой умственной отсталости и дисморфизма . [94]

Причина WR неизвестна, хотя были выявлены дефекты репарации ДНК. [92]

Синдром Ротмунда-Томсона [ править ]

Классифицируется как аутосомно-рецессивный дефект, но патология еще не изучена.

Рак [ править ]

Некоторые сегментарные прогероидные синдромы, такие как синдром Вернера (WS), синдром Блума (BS), синдромы Ротмунда-Томсона (RTS) и комбинированный синдром пигментной ксеродермии-Кокейна (XP-CS), связаны с повышенным риском развития рака в пострадавший человек; два исключения - прогерия Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) и синдром Кокейна. [95]

Модели животных [ править ]

В моделях на животных ранние наблюдения выявили аномалии в: общей функции митохондрий, передаче сигнала между мембранными рецепторами , ядерных регуляторных белках .

Другое [ править ]

Нарушения липидного и углеводного обмена, тройное повторение (миотоническая дистрофия) и идиопатическое расстройство

Общество и популярная культура [ править ]

Люди [ править ]

Хейли Окинс, 3 декабря 1997 г. - 2 апреля 2015 г., была англичанкой с классической прогерией, известной своими усилиями по распространению информации об этом заболевании. О ней писали в СМИ. [96]

Адалия Роуз Уильямс - девочка, которая стала сенсацией в Интернете после того, как ее мать опубликовала видео, на котором она танцует под " Gangnam Style " и " Ice, Ice, Baby " Vanilla Ice . У нее более тринадцати миллионов просмотров страниц в Facebook.

Лиззи Веласкес - американская мотивационная оратора , страдающая синдромом, напоминающим прогерию, хотя его точная природа неясна; в настоящее время считается, что это форма неонатального прогероидного синдрома. [97] Веласкес - сторонник борьбы с издевательствами. [98] [99]

Йеспер Соренсен широко известен в Дании как единственный ребенок в Дании и Скандинавии с прогерией (по состоянию на 2008 г.). [100] Его известность пришла после документального фильма о Соренсене в 2008 году на ТВ 2 . [101]

Литература [ править ]

Рассказ Ф. Скотта Фицджеральда 1922 года «Загадочная история Бенджамина Баттона» рассказывает о мальчике, который родился с внешностью 70-летнего и стареет в обратном направлении. Считается, что этот рассказ вдохновлен прогерией. [102] Описание вымышленной семьи Смоллвидов в « Холодном доме» Чарльза Диккенса предполагает, что персонажи страдали прогерией. [103] Кристофер Сноу, главный герой трилогии Дина Кунца « Лунный залив» , страдает пигментной ксеродермией, как и Люк из романа Скарлетт Томас « Выход на улицу» 2002 года . В визуальном романе Хаос; Голова, персонаж Сёгун в конечном итоге умирает от прогероидного синдрома, а в его продолжении « Хаос; Дитя» больше персонажей получают тот же вымышленный прогероидный синдром, который к тому времени называется «Синдром ребенка Хаоса». [ необходима цитата ]

Фильм [ править ]

Паа , индийский комедийно-драматический фильм 2009 года, с главным героем Ауро ( Амитабх Баччан ), страдающим прогерией. Джек - американский комедийно-драматический фильм 1996 года, в котором главный герой (которого играет Робин Уильямс ) страдает синдромом Вернера. В японском фильме 2006 года Taiyou no Uta играет Каору Аманэ (вроли Юи ), 16-летняя девочка, страдающая пигментной ксеродермией.

См. Также [ править ]

  • Синдром ДеСанктиса – Каккионе , чрезвычайно редкий вариант пигментной ксеродермии (XP)
  • Врожденный дискератоз , редкое прогрессирующее врожденное заболевание кожи и костного мозга, чем-то напоминающее прогерию.
  • Анемия Фанкони , редкий генетический дефект в кластере белков, ответственных за репарацию ДНК.
  • Синдром Ли – Фраумени , редкое аутосомно-генетическое заболевание, вызванное дефектами репарации ДНК.
  • Синдром разрыва Неймегена , редкое аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, вызванное дефектом (ами) в механизме репарации ДНК двойного соединения Холлидея

Ссылки [ править ]

  1. ^ Синха, Джитендра Кумар; Гош, Шампа; Рагхунатх, Манчала (май 2014 г.). «Прогерия: редкое генетическое заболевание преждевременного старения» . Индийский J Med Res . 139 (5): 667–74. PMC  4140030 . PMID  25027075 .
  2. ^ Гордон, Лесли Б.; Цао, Кан; Коллинз, Фрэнсис С. (2012). «Прогерия: трансляционные открытия из клеточной биологии» . J Cell Biol . 199 (1): 9–13. DOI : 10,1083 / jcb.201207072 . PMC 3461511 . PMID 23027899 .  
  3. ^ a b c d e f g h Наварро, Калифорния; Cau, P; Леви, Н. (2006). «Молекулярные основы прогероидных синдромов» . Молекулярная генетика человека . 15 ТУ № 2: Р151–61. DOI : 10,1093 / HMG / ddl214 . PMID 16987878 . 
  4. ^ a b Канеко, H; Fukao, T; Кондо, Н (2004). «Функция семейства генов геликазы RecQ (особенно BLM) в рекомбинации и соединении ДНК». Успехи биофизики . 38 (Завершено): 45–64. DOI : 10.1016 / S0065-227X (04) 80061-3 . PMID 15493327 . 
  5. ^ Mohaghegh, P; Хиксон, ИД (2001). «Дефицит ДНК-геликазы, связанный с предрасположенностью к раку и нарушениями преждевременного старения» . Молекулярная генетика человека . 10 (7): 741–6. DOI : 10.1093 / HMG / 10.7.741 . PMID 11257107 . 
  6. ^ Гуд, EL; Ульрих, CM; Поттер, JD (2002). «Полиморфизмы в генах репарации ДНК и ассоциации с риском рака». Эпидемиология, биомаркеры и профилактика рака . 11 (12): 1513–30. PMID 12496039 . 
  7. ^ а б Оуян, KJ; Ву, LL; Эллис, штат Северная Каролина (2008). «Гомологичная рекомбинация и поддержание целостности генома: рак и старение через призму геликаз RecQ человека». Механизмы старения и развития . 129 (7–8): 425–40. DOI : 10.1016 / j.mad.2008.03.003 . PMID 18430459 . S2CID 6804631 .  
  8. ^ Hanada, K .; Хиксон, ИД (2007). «Молекулярная генетика нарушений RecQ-геликазы». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 64 (17): 2306–22. DOI : 10.1007 / s00018-007-7121-z . PMID 17571213 . S2CID 29287970 .  
  9. ^ a b c Hasty, P .; Кампизи, Дж; Hoeijmakers, J; Ван Стиг, Н; Виджг, Дж (2003). «Старение и поддержание генома: уроки мыши?». Наука . 299 (5611): 1355–9. DOI : 10.1126 / science.1079161 . PMID 12610296 . S2CID 840477 .  
  10. ^ a b Грей, Мэтью Д.; Шен, Цзян-Ченг; Kamath-Loeb, Ashwini S .; Бланк, А .; Sopher, Bryce L .; Мартин, Джордж М .; Осима, Дзюнко; Лоэб, Лоуренс А. (1997). «Белок синдрома Вернера - это ДНК-геликаза». Генетика природы . 17 (1): 100–3. DOI : 10,1038 / NG0997-100 . PMID 9288107 . S2CID 20587915 .  
  11. ^ a b c «Синдром Вернера» . Домашний справочник по генетике . Проверено 18 марта 2013 года .
  12. ^ Масала, МВ; Scapaticci, S; Olivieri, C; Пиродда, К; Монтесу, Массачусетс; Куккуру, Массачусетс; Pruneddu, S; Данезино, К; и другие. (2007). «Эпидемиология и клинические аспекты синдрома Вернера на Северной Сардинии: описание кластера». Европейский журнал дерматологии . 17 (3): 213–6. doi : 10.1684 / ejd.2007.0155 (неактивен 2021-01-18). PMID 17478382 . CS1 maint: DOI неактивен с января 2021 г. ( ссылка )
  13. ^ а б Эпштейн, CJ; Мартин, GM; Шульц, А.Л .; Мотульский, А.Г. (1966). «Синдром Вернера - обзор его симптоматики, естественного течения, патологических особенностей, генетики и связи с естественным процессом старения». Медицина . 45 (3): 177–221. DOI : 10.1097 / 00005792-196605000-00001 . PMID 5327241 . 
  14. ^ а б Осима Дж., Мартин ГМ, Хисама FM. Синдром Вернера. 2 декабря 2002 г. [Обновлено 13 декабря 2012 г.]. В: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR и др., Редакторы. GeneReviews ™ [Интернет]. Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл; 1993-. Доступно по адресу : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1514/
  15. ^ Гото, М; Миллер, RW; Ishikawa, Y; Сугано, H (1996). «Избыток редких видов рака при синдроме Вернера (прогерия у взрослых)». Эпидемиология, биомаркеры и профилактика рака . 5 (4): 239–46. PMID 8722214 . 
  16. ^ а б Хуанг, S; Ли, L; Hanson, NB; Ленертс, К; Hoehn, H; Poot, M; Рубин, КД; Чен, Д.Ф .; и другие. (2006). «Спектр мутаций WRN у пациентов с синдромом Вернера» . Мутация человека . 27 (6): 558–67. DOI : 10.1002 / humu.20337 . PMC 1868417 . PMID 16673358 .  
  17. ^ Spillare, EA; Роблес, AI; Ван, XW; Shen, JC; Yu, CE; Schellenberg, GD; Харрис, CC (1999). «Р53-опосредованный апоптоз ослабляется в клетках синдрома Вернера» . Гены и развитие . 13 (11): 1355–60. DOI : 10.1101 / gad.13.11.1355 . PMC 316776 . PMID 10364153 .  
  18. ^ Мартин, GM; Спраг, Калифорния; Эпштейн, CJ (1970). «Репликативная продолжительность жизни культивируемых клеток человека. Влияние возраста донора, ткани и генотипа». Лабораторные исследования . 23 (1): 86–92. PMID 5431223 . 
  19. ^ Salk, D; Au, К; Hoehn, H; Мартин, GM (1981). «Цитогенетика культивированных фибробластов кожи с синдромом Вернера: пестрый транслокационный мозаицизм». Цитогенетика и клеточная генетика . 30 (2): 92–107. DOI : 10.1159 / 000131596 . PMID 7273860 . 
  20. ^ Фукути, K; Мартин, GM; Моннат-младший, Р.Дж. (1989). «Мутаторный фенотип синдрома Вернера характеризуется обширными делециями» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (15): 5893–7. Bibcode : 1989PNAS ... 86.5893F . DOI : 10.1073 / pnas.86.15.5893 . PMC 297737 . PMID 2762303 .  
  21. ^ Karow, JK; Константину, А; Li, JL; Запад, Южная Каролина; Хиксон, ИД (2000). «Продукт гена синдрома Блума способствует миграции ветвей холлидейских соединений» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (12): 6504–8. Bibcode : 2000PNAS ... 97.6504K . DOI : 10.1073 / pnas.100448097 . PMC 18638 . PMID 10823897 .  
  22. ^ "Синдром Блума" . Домашний справочник по генетике . Бетесда, Мэриленд: Национальная медицинская библиотека США, подразделение Национальных институтов здравоохранения. 27 октября 2014 . Проверено 4 ноября 2014 года .
  23. ^ "Синдром Блума" . Домашний справочник по генетике . Проверено 18 марта 2013 года .
  24. ^ Cheok, CF; Бахрати, Чехия; Чан, KL; Ральф, К; Wu, L; Хиксон, ИД (2005). «Роль геликазы синдрома Блума в поддержании стабильности генома» (PDF) . Труды биохимического общества . 33 (Pt 6): 1456–9. DOI : 10.1042 / BST20051456 . PMID 16246145 .  
  25. ^ Немецкий, J; Санс, ММ; Ciocci, S; Ye, TZ; Эллис, Н. А. (2007). «Вызывающие синдром мутации гена BLM у лиц в реестре синдромов Блума». Мутация человека . 28 (8): 743–53. DOI : 10.1002 / humu.20501 . PMID 17407155 . S2CID 44382072 .  
  26. ^ Амор-Герет, М; Dubois-d'Enghien, C; Laugé, A; Onclercq-Delic, R; Баракат, А; Чадли, Э; Bousfiha, AA; Benjelloun, M; и другие. (2008). «Три новые мутации гена BLM, связанные с синдромом Блума». Генетическое тестирование . 12 (2): 257–61. DOI : 10,1089 / gte.2007.0119 . PMID 18471088 . 
  27. ^ a b Ван И, Ли С., Смит К., Уолдман BC, Уолдман А.С. (2016). «Внутрихромосомная рекомбинация между сильно расходящимися последовательностями ДНК возможна в человеческих клетках с дефицитом геликазы Блума» . Ремонт ДНК (Amst.) . 41 : 73–84. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2016.03.005 . PMID 27100209 . 
  28. ^ Сюй, D; Guo, R; Собек, А; Бахрати, Чехия; Ян, Дж; Эномото, Т; Браун, GW; Hoatlin, ME; и другие. (2008). «RMI, новый OB-складчатый комплекс, необходимый для белка синдрома Блума для поддержания стабильности генома» . Гены и развитие . 22 (20): 2843–55. DOI : 10,1101 / gad.1708608 . PMC 2569887 . PMID 18923082 .  
  29. ^ Сингх, TR; Али, AM; Бусыгина, В; Рейнард, S; Вентилятор, Q; Du, CH; Андреассен, PR; Sung, P; и другие. (2008). «BLAP18 / RMI2, новый белок, содержащий OB-складку, является важным компонентом диссольвазомы геликазы Блума-двойного соединения Холлидея» . Гены и развитие . 22 (20): 2856–68. DOI : 10,1101 / gad.1725108 . PMC 2569884 . PMID 18923083 .  
  30. ^ Лю, Y; Запад, Южная Каролина (2008). «Более сложный комплекс синдрома Блума» . Гены и развитие . 22 (20): 2737–42. DOI : 10,1101 / gad.1732808 . PMC 2751278 . PMID 18923071 .  
  31. ^ Ланглуа, RG; Бигби, Вашингтон; Дженсен, Р.Х .; Герман, J (1989). «Доказательства увеличения мутации in vivo и соматической рекомбинации при синдроме Блума» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (2): 670–4. Полномочный код : 1989PNAS ... 86..670L . DOI : 10.1073 / pnas.86.2.670 . PMC 286535 . PMID 2911598 .  
  32. ^ Кусуноки, Y; Хаяси, Т; Хираи, Й; Кусиро, Дж; Тацуми, К; Курихара, Т; Згал, М; Камун, MR; и другие. (1994). «Повышенная скорость спонтанной митотической рекомбинации в Т-лимфоцитах от пациента с синдромом Блума с использованием проточно-цитометрического анализа в локусе HLA-A» . Японский журнал исследований рака . 85 (6): 610–8. DOI : 10.1111 / j.1349-7006.1994.tb02403.x . PMC 5919530 . PMID 8063614 .  
  33. ^ Кливер, JE; Лам, штат Восточный; Ревет, I (2009). «Нарушения эксцизионной репарации нуклеотидов: генетические и молекулярные основы гетерогенности». Природа Обзоры Генетики . 10 (11): 756–68. DOI : 10.1038 / nrg2663 . PMID 19809470 . S2CID 2211460 .  
  34. Перейти ↑ Lehmann, AR (2003). «Заболевания с дефицитом репарации ДНК, пигментная ксеродермия, синдром Кокейна и трихотиодистрофия». Биохимия . 85 (11): 1101–11. DOI : 10.1016 / j.biochi.2003.09.010 . PMID 14726016 . 
  35. ^ Грэм, Джон М .; Аньян-Йебоа, Кваме; Рамс, Аня; Аппелдорн, Эстер; Kleijer, Wim J .; Гарритсен, Виктор Х .; Буш, Дэвид; Edersheim, Terri G .; и другие. (2001). «Церебро-окуло-фациально-скелетный синдром с дефектом эксцизии-восстановления нуклеотидов и мутированным геном XPD с пренатальной диагностикой при беременности тройней» . Американский журнал генетики человека . 69 (2): 291–300. DOI : 10.1086 / 321295 . PMC 1235303 . PMID 11443545 .  
  36. ^ Кливер, JE; Томпсон, LH; Ричардсон, А.С.; Штаты, JC (1999). «Сводка мутаций в заболеваниях, чувствительных к ультрафиолету: пигментная ксеродермия, синдром Кокейна и трихотиодистрофия». Мутация человека . 14 (1): 9–22. DOI : 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1999) 14: 1 <9 :: AID-HUMU2> 3.0.CO; 2-6 . PMID 10447254 . 
  37. ^ Бротон, Британская Колумбия; Бернебург, М; Фосетт, Н; Тейлор, EM; Арлетт, CF; Нардо, Т; Стефанини, М; Menefee, E; и другие. (2001). «Два человека с признаками пигментной ксеродермы и трихотиодистрофии подчеркивают сложность клинических исходов мутаций в гене XPD» . Молекулярная генетика человека . 10 (22): 2539–47. DOI : 10.1093 / HMG / 10.22.2539 . PMID 11709541 . 
  38. Перейти ↑ Lehmann, AR (2001). «Ген xeroderma pigmentosum группы D (XPD): один ген, две функции, три заболевания» . Гены и развитие . 15 (1): 15–23. DOI : 10,1101 / gad.859501 . PMID 11156600 . 
  39. ^ Andressoo, JO; Hoeijmakers, JHJ (2005). «Транскрипционно-связанная репарация и преждевременное старение». Мутационные исследования / Фундаментальные и молекулярные механизмы мутагенеза . 577 (1-2): 179–94. DOI : 10.1016 / j.mrfmmm.2005.04.004 . PMID 16009385 . 
  40. ^ a b c Kleijer, WJ; Лаугель, V; Бернебург, М; Нардо, Т; Фосетт, Н; Грачев, А; Ясперс, Н.Г.; Сарасин, А; и другие. (2008). «Заболеваемость нарушениями дефицита репарации ДНК в Западной Европе: пигментная ксеродермия, синдром Кокейна и трихотиодистрофия». Ремонт ДНК . 7 (5): 744–50. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2008.01.014 . PMID 18329345 . 
  41. ^ a b c «Синдром Кокейна» . Домашний справочник по генетике . NIH . Проверено 19 марта 2013 года .
  42. ^ Нэнси, Массачусетс; Берри, С.А. (1992). «Синдром Кокейна: обзор 140 случаев». Американский журнал медицинской генетики . 42 (1): 68–84. DOI : 10.1002 / ajmg.1320420115 . PMID 1308368 . 
  43. ^ Andressoo, JO; Hoeijmakers, JH (2005). «Транскрипционно-связанная репарация и преждевременное старение». Мутационные исследования . 577 (1-2): 179–94. DOI : 10.1016 / j.mrfmmm.2005.04.004 . PMID 16009385 . 
  44. ^ Паскье, L; Лаугель, V; Лазаро, L; Дольфус, H; Журнель, H; Эдери, П; Гольденберг, А; Мартин, Д.; и другие. (2006). «Широкая клиническая изменчивость среди 13 новых случаев синдрома Кокейна, подтвержденная биохимическими анализами» . Архив болезней детства . 91 (2): 178–82. DOI : 10.1136 / adc.2005.080473 . PMC 2082700 . PMID 16428367 .  
  45. ^ Komatsu, A; Сузуки, S; Инагаки, Т; Ямасита, К; Хашизуме, К. (2004). «Родственник синдрома Кокейна, вызванного множественными вариантами сплайсинга гена CSA». Американский журнал медицинской генетики Часть А . 128A (1): 67–71. DOI : 10.1002 / ajmg.a.30087 . PMID 15211661 . S2CID 39634500 .  
  46. ^ Брегман, ДБ; Halaban, R; Ван Гул, Эй Джей; Henning, KA; Фридберг, ЕС; Уоррен, SL (1996). «УФ-индуцированное убиквитинирование РНК-полимеразы II: новая модификация, дефицитная в клетках синдрома Кокейна» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (21): 11586–90. Bibcode : 1996PNAS ... 9311586B . DOI : 10.1073 / pnas.93.21.11586 . PMC 38101 . PMID 8876179 .  
  47. ^ Ли, К.-Б. (2002). «Связанное с транскрипцией и зависимое от повреждений ДНК убиквитинирование РНК-полимеразы II in vitro» . Труды Национальной академии наук . 99 (7): 4239–4244. Bibcode : 2002PNAS ... 99.4239L . DOI : 10.1073 / pnas.072068399 . PMC 123632 . PMID 11904382 .  
  48. ^ Ян, LY; Цзян, H; Рангель, К. М. (2003). «РНК-полимераза II, остановившаяся на матрице ДНК во время элонгации транскрипции, убиквитинируется, и убиквитинирование способствует смещению комплекса элонгации». Международный журнал онкологии . 22 (3): 683–9. PMID 12579324 . 
  49. ^ Медицинская биохимия вкратце . Джон Вили и сыновья . 28 ноября 2011 г. ISBN 978-1118292402. Проверено 17 июня 2011 года . Пигментная ксеродермия - редкое аутосомно-рецессивное заболевание, вызываемое дефектной УФ-специфической эндонуклеазой. Пациенты с мутациями неспособны восстанавливать повреждения ДНК, вызванные солнечным светом, и их называют «детьми ночи».
  50. ^ «Пигментная ксеродермия» . Домашний справочник по генетике . NIH . Проверено 20 марта 2013 года .
  51. ^ a b Kraemer, KH; Ли, ММ; Скотто, Дж (1987). «Пигментная ксеродермия. Кожные, глазные и неврологические аномалии в 830 опубликованных случаях». Архив дерматологии . 123 (2): 241–50. DOI : 10.1001 / archderm.123.2.241 . PMID 3545087 . 
  52. ^ Хенгге, UR; Эммерт, S (2008). Клинические особенности пигментной ксеродермии . Успехи экспериментальной медицины и биологии . 637 . С. 10–8. DOI : 10.1007 / 978-0-387-09599-8_2 . ISBN 978-0-387-09598-1. PMID  19181106 .
  53. ^ Kraemer, KH; Патронас, штат Нью-Джерси; Schiffmann, R; Брукс, ВР; Тамура, Д; Дигиованна, Дж. Дж. (2007). «Пигментная ксеродермия, трихотиодистрофия и синдром Кокейна: сложные отношения генотип-фенотип» . Неврология . 145 (4): 1388–96. DOI : 10.1016 / j.neuroscience.2006.12.020 . PMC 2288663 . PMID 17276014 .  
  54. ^ Kraemer, KH; Ли, ММ; Эндрюс, AD; Ламберт, WC (1994). «Роль солнечного света и восстановления ДНК при меланоме и немеланомном раке кожи. Парадигма пигментной ксеродермы». Архив дерматологии . 130 (8): 1018–21. DOI : 10.1001 / archderm.130.8.1018 . PMID 8053698 . 
  55. Перейти ↑ Cleaver, JE (2005). «Рак пигментной ксеродермии и связанные с ней нарушения репарации ДНК». Обзоры природы. Рак . 5 (7): 564–73. DOI : 10.1038 / nrc1652 . PMID 16069818 . S2CID 7414610 .  
  56. ^ а б Фагри, S; Тамура, Д; Kraemer, KH; Дигиованна, Дж. Дж. (2008). «Трихотиодистрофия: систематический обзор 112 опубликованных случаев характеризует широкий спектр клинических проявлений» . Журнал медицинской генетики . 45 (10): 609–21. DOI : 10.1136 / jmg.2008.058743 . PMC 3459585 . PMID 18603627 .  
  57. ^ a b c d Итин, PH; Сарасин, А; Питтельков, MR (2001). «Трихотиодистрофия: обновленная информация о синдромах ломких волос с дефицитом серы» . Журнал Американской академии дерматологии . 44 (6): 891–920, викторина 921–4. DOI : 10.1067 / mjd.2001.114294 . PMID 11369901 . S2CID 26006150 .  
  58. Перейти ↑ Reis, PJ (1992). «Вариации прочности шерстяных волокон - обзор». Австралийский журнал сельскохозяйственных исследований . 43 (6): 1337. DOI : 10,1071 / AR9921337 .
  59. ^ Хашимото, S; Эгли, JM (2009). «Взгляд на трихотиодистрофию с молекулярной основы репарации ДНК / фактора транскрипции TFIIH» . Молекулярная генетика человека . 18 (R2): R224–30. DOI : 10,1093 / HMG / ddp390 . PMID 19808800 . 
  60. ^ Мослехи, Р. Синьор, C; Тамура, Д; Миллс, JL; Digiovanna, JJ; Такер, Массачусетс; Трэндл, Дж; Уэда, Т; и другие. (2010). «Неблагоприятные эффекты репарации трихотиодистрофии ДНК и нарушения транскрипции генов на развитие плода человека» . Клиническая генетика . 77 (4): 365–73. DOI : 10.1111 / j.1399-0004.2009.01336.x . PMC 3463936 . PMID 20002457 .  
  61. ^ Стефанини, М; Ботта, Э; Lanzafame, M; Ориоли, Д. (2010). «Трихотиодистрофия: от основных механизмов до клинических проявлений». Ремонт ДНК . 9 (1): 2–10. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2009.10.005 . PMID 19931493 . 
  62. ^ а б Морис-Пикар, F; Карио-Андре, М. Резвани, H; Lacombe, D; Сарасин, А; Тайеб, А (2009). «Новая клинико-генетическая классификация трихотиодистрофии» . Американский журнал медицинской генетики Часть А . 149A (9): 2020–30. DOI : 10.1002 / ajmg.a.32902 . PMID 19681155 . S2CID 25663092 .  
  63. ^ а б Де Сандре-Джованноли, А .; Бернард, Р; Cau, P; Наварро, К; Амиэль, Дж; Боккаччо, I; Lyonnet, S; Стюарт, К.Л .; и другие. (2003). «Ламинирование усечения в Хатчинсоне – Гилфорде Прогерии». Наука . 300 (5628): 2055. DOI : 10.1126 / science.1084125 . PMID 12702809 . S2CID 33927803 .  
  64. ^ а б в г Эрикссон, М; Браун, WT; Гордон, LB; Глинн, МВт; Певица, Дж; Скотт, L; Erdos, MR; Роббинс, CM; и другие. (2003). «Рецидивирующие точечные мутации de novo в ламине А вызывают синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда». Природа . 423 (6937): 293–8. Bibcode : 2003Natur.423..293E . DOI : 10,1038 / природа01629 . ЛВП : 2027,42 / 62684 . PMID 12714972 . S2CID 4420150 .  
  65. ^ Коллинз, Фрэнсис. «Нам нужны лучшие лекарства - сейчас» . TED.com . Проверено 22 марта 2013 года .
  66. ^ a b «Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда» . Домашний справочник по генетике . Проверено 16 марта 2013 года .
  67. ^ Hennekam, RC (2006). «Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда: обзор фенотипа». Американский журнал медицинской генетики Часть А . 140 (23): 2603–24. CiteSeerX 10.1.1.333.3746 . DOI : 10.1002 / ajmg.a.31346 . PMID 16838330 . S2CID 15692098 .   
  68. ^ "Прогерия" . MedlinePlus . Проверено 16 марта 2013 года .
  69. ^ Янсен, Т; Ромити, Р. (2000). «Младенческая прогерия (синдром Хатчинсона-Гилфорда), связанная со склеродермическими поражениями и акроостеолизом: отчет о болезни и краткий обзор литературы». Детская дерматология . 17 (4): 282–5. DOI : 10.1046 / j.1525-1470.2000.01775.x . PMID 10990576 . S2CID 20739447 .  
  70. ^ Де Сандре-Джованноли, A; Бернард, Р; Cau, P; Наварро, К; Амиэль, Дж; Боккаччо, I; Lyonnet, S; Стюарт, К.Л .; и другие. (2003). «Ламин - усечение в прогерии Хатчинсона – Гилфорда». Наука . 300 (5628): 2055. DOI : 10.1126 / science.1084125 . PMID 12702809 . S2CID 33927803 .  
  71. ^ а б Янг, С.Г. Мета, М .; Ян, Ш; Фонг, LG (2006). «Преламин а, фарнезилирование и прогероидные синдромы» . Журнал биологической химии . 281 (52): 39741–5. DOI : 10.1074 / jbc.R600033200 . PMID 17090536 . S2CID 27614400 .  
  72. ^ a b Goldman, RD; Шумакер, ДК; Erdos, MR; Эрикссон, М; Goldman, AE; Гордон, LB; Грюнбаум, Y; Хуон, S; и другие. (2004). «Накопление мутантного ламина а вызывает прогрессивные изменения ядерной архитектуры при синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (24): 8963–8. Bibcode : 2004PNAS..101.8963G . DOI : 10.1073 / pnas.0402943101 . PMC 428455 . PMID 15184648 .  
  73. Перейти ↑ Toth, JI (2005). «Блокирование протеина фарнезилтрансферазы улучшает форму ядра в фибробластах людей с прогероидными синдромами» . Труды Национальной академии наук . 102 (36): 12873–12878. Bibcode : 2005PNAS..10212873T . DOI : 10.1073 / pnas.0505767102 . PMC 1193538 . PMID 16129834 .  
  74. ^ Broers, JL; Рамаекерс, ФК; Bonne, G; Яоу, РБ; Хатчисон, CJ (2006). «Ядерные ламины: ламинопатии и их роль в преждевременном старении» . Физиологические обзоры . 86 (3): 967–1008. DOI : 10.1152 / Physrev.00047.2005 . PMID 16816143 . S2CID 5609417 .  
  75. ^ Verstraeten, VL; Broers, JL; Ван Стинзель, Массачусетс; Зинн-Джастин, S; Рамаекерс, ФК; Стейлен, PM; Кампс, М; Kuijpers, HJ; и другие. (2006). «Сложная гетерозиготность по мутациям в LMNA вызывает синдром прогерии без накопления преламина» . Молекулярная генетика человека . 15 (16): 2509–22. DOI : 10,1093 / HMG / ddl172 . PMID 16825282 . 
  76. ^ Mazereeuw-Hautier, J; Wilson, LC; Мохаммед, S; Смоллвуд, D; Шеклтон, S; Атертон, диджей; Харпер, JI (2007). «Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда: клинические данные у трех пациентов, несущих мутацию G608G в LMNA, и обзор литературы». Британский журнал дерматологии . 156 (6): 1308–14. DOI : 10.1111 / j.1365-2133.2007.07897.x . PMID 17459035 . S2CID 25944330 .  
  77. ↑ Redwood AB, Perkins SM, Vanderwaal RP, Feng Z, Biehl KJ, Gonzalez-Suarez I, Morgado-Palacin L, Shi W, Sage J, Roti-Roti JL, Stewart CL, Zhang J, Gonzalo S (2011). «Двойная роль ламинов A-типа в репарации двухцепочечных разрывов ДНК» . Клеточный цикл . 10 (15): 2549–60. DOI : 10.4161 / cc.10.15.16531 . PMC 3180193 . PMID 21701264 .  
  78. ^ Лю Б., Ван Дж., Чан К.М., Тцзя В.М., Дэн В., Гуан Х, Хуанг Дж.Д., Ли КМ, Чау П.Й., Чен ДиДжей, Пей Д., Пендас А.М., Кадиньянос Дж., Лопес-Отин С., Цзе Х.Ф., Хатчисон С. , Чен Дж, Цао И, Чеа К.С., Трюггвасон К., Чжоу З. (2005). «Геномная нестабильность при преждевременном старении на основе ламинопатии». Nat. Med . 11 (7): 780–5. DOI : 10.1038 / nm1266 . PMID 15980864 . S2CID 11798376 .  
  79. ^ а б Наварро, CL; Де Сандре-Джованноли, А; Бернард, Р; Боккаччо, I; Boyer, A; Женевьева, Д; Хадж-Рабиа, S; Gaudy-Marqueste, C; и другие. (2004). «Дефекты ламина а и ZMPSTE24 (FACE-1) вызывают ядерную дезорганизацию и определяют рестриктивную дермопатию как летальную неонатальную ламинопатию» . Молекулярная генетика человека . 13 (20): 2493–503. DOI : 10,1093 / HMG / ddh265 . PMID 15317753 . 
  80. ^ а б Грауль-Нойман Л.М., Кениц Т., Робинсон П.Н., Баасанжав С., Кароу Б., Гиллесен-Кесбах Г., Фахсольд Р., Шмидт Х., Хоффманн К., Пассардж Е. «Синдром Марфана с липодистрофией, подобной неонатальному прогероидному синдрому, связанной с новой мутацией сдвига рамки считывания на 3-первичном конце гена FBN1». Являюсь. J. Med. Genet . 152А (11): 2749–2755. DOI : 10.1002 / ajmg.a.33690 . PMID 20979188 . S2CID 26408208 .  
  81. ^ а б Такенучи Т., Хида М., Сакамото Ю., Тории С., Косаки Р., Такахаши Т., Косаки К. (2013). «Тяжелая врожденная липодистрофия и прогероидный вид: мутация в предпоследнем экзоне FBN1, вызывающая узнаваемый фенотип». Являюсь. J. Med. Genet. . 161A (12): 3057–62. DOI : 10.1002 / ajmg.a.36157 . PMID 24039054 . S2CID 22797418 .  
  82. ^ a b Ромер С, Дюрршмид С, Бурнат Дж., Констебль П., Джайн М., Ся Ф, Саха П. К., Дель Солар М., Чжу Б., Йорк Б., Саркар П., Рендон Д. А., Габер М. В., LeMaire SA, Coselli JS, Милевич DM, Саттон В.Р., Батт Н.Ф., Мур Д.Д., Чопра А.Р. (апрель 2016 г.). «Аспрозин, глюкогенный протеиновый гормон, индуцируемый натощак» . Cell . 165 (3): 566–79. DOI : 10.1016 / j.cell.2016.02.063 . PMC 4852710 . PMID 27087445 .  
  83. ^ Garg А, Син С (2014). «De novo гетерозиготные мутации FBN1 в крайнем С-концевом районе вызывают прогероидную фибриллинопатию» . Являюсь. J. Med. Genet. . 164A (5): 1341–5. DOI : 10.1002 / ajmg.a.36449 . PMC 7597435 . PMID 24665001 . S2CID 42280802 .   
  84. ^ Жакине А, Верлоэ А, Каллевэрт Б, Корманс С, Кук П, Де Паэпе А, Корнак У., Лебрен Ф, Ломбрет Дж, Пиерард GE, Робинсон П.Н., Симоенс С., Ван Малдергем Л., Дебрей Ф.Г. (2014). «Прогероидный вариант неонатального синдрома Марфана с врожденной липодистрофией является результатом мутаций на 3'-конце гена FBN1». Евро. J. Med. Genet . 57 (5): 230–234. DOI : 10.1016 / j.ejmg.2014.02.012 . PMID 24613577 . 
  85. ^ "Запись OMIM - # 616914 - СИНДРОМ ЛИПОДИСТРОФИИ МАРФАНА; MFLS" . omim.org . Проверено 6 декабря 2016 .
  86. ^ Хираи, М; Обаяси, Т; Хоригучи, М. (2007). «Фибулин-5 / DANCE обладает активностью эластогенного организатора, которая устраняется протеолитическим расщеплением in vivo» . J Cell Biol . 176 (7): 1061–71. DOI : 10,1083 / jcb.200611026 . PMC 2064089 . PMID 17371835 .  
  87. ^ Ланске, B; Razzaque, MS (2007). «Преждевременное старение у мутантных мышей klotho: причина или следствие?» . Старение Res Rev . 6 (1): 73–9. DOI : 10.1016 / j.arr.2007.02.002 . PMC 2896497 . PMID 17353153 .  
  88. ^ Ван, Цзицунь; Мишелич, Томас; Вундерлин, Арне; Махадева, Рави (2009). «Старение как следствие неправильного ремонта - новая теория старения». arXiv : 0904.0575 [ q-bio.TO ].
  89. ^ Ван-Michelitsch, Jicun; Мишелич, Томас (2015). «Старение как процесс накопления неисправностей». arXiv : 1503.07163 [ q-bio.TO ].
  90. ^ Ван-Michelitsch, Jicun; Мишелич, Томас (2015). «Преждевременное старение как следствие неправильной конструкции тканей и органов в процессе развития». arXiv : 1505.03905 [ q-bio.TO ].
  91. ^ "Синдром Видемана Раутенштрауха" . Резюме отчета о редких заболеваниях НОРД . Архивировано из оригинального 27 марта 2013 года . Проверено 16 марта 2013 года .
  92. ^ a b «Синдром Видемана – Раутенштрауха» . Сиротка . Проверено 16 марта 2013 года .
  93. ^ Арболеда, H; Quintero, L; Юнис, Э (1997). «Неонатальный прогероидный синдром Видеманна – Раутенштрауха: отчет о трех новых пациентах» . Журнал медицинской генетики . 34 (5): 433–7. DOI : 10.1136 / jmg.34.5.433 . PMC 1050956 . PMID 9152846 .  
  94. ^ Toriello, HV (1990). «Синдром Видемана – Раутенштрауха» . Журнал медицинской генетики . 27 (4): 256–7. DOI : 10.1136 / jmg.27.4.256 . PMC 1017029 . PMID 2325106 .  
  95. ^ Puzianowska-Kuznicka, M; Кузницкий, Дж (2005). «Генетические изменения при синдромах ускоренного старения. Играют ли они роль в естественном старении?». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 37 (5): 947–60. DOI : 10.1016 / j.biocel.2004.10.011 . PMID 15743670 . 
  96. ^ Браун, Тара. «Гонка на время» . 60 минут . MSN. Архивировано из оригинального 20 декабря 2013 года . Проверено 21 марта 2013 года .
  97. ^ «Девушка, которая должна есть каждые 15 минут, чтобы остаться в живых» . Телеграф . Лондон. 28 июня 2010 . Проверено 22 марта 2013 года .
  98. ^ «Раскрыта пожизненная борьба Лиззи Веласкес с издевательствами» . Развлечения сегодня вечером . 1 февраля 2013 г. Архивировано из оригинала на 8 июня 2014 года . Проверено 22 марта 2013 года .
  99. ↑ Чан, Аманда Л. (13 сентября 2012 г.). «Лиззи Веласкес, рожденная без жировой ткани:« Может быть, тебе стоит перестать смотреть и начать учиться » » . Huffington Post.
  100. ^ "Drengen i den gamle krop" . 2008-11-20 . Проверено 22 марта 2013 года .
  101. ^ "Seerne er vilde med Jesper" . 2012-05-30 . Проверено 22 марта 2013 года .
  102. Перейти ↑ Maloney, WJ (2009). «Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда: его презентация в рассказе Ф. Скотта Фицджеральда« Загадочная история Бенджамина Баттона »и его устные проявления». Журнал стоматологических исследований . 88 (10): 873–6. DOI : 10.1177 / 0022034509348765 . PMID 19783794 . S2CID 40615631 .  
  103. Перейти ↑ Singh, V. (2010). "Размышления для августа: Описание семьи с прогерией Чарльзом Диккенсом" . Неврология . 75 (6): 571. DOI : 10,1212 / WNL.0b013e3181ec7f6c . PMID 20697111 . S2CID 219232325 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Riedl, T .; Hanaoka, F; Эгли, JM (2003). «Приходы и уходы факторов репарации эксцизионных нуклеотидов на поврежденной ДНК» . Журнал EMBO . 22 (19): 5293–303. DOI : 10,1093 / emboj / cdg489 . PMC  204472 . PMID  14517266 .
  • Парк, CJ; Чой, Б.С. (2006). «Перестановка белков. Последовательные взаимодействия между компонентами пути репарации эксцизионных нуклеотидов человека». Журнал FEBS . 273 (8): 1600–8. DOI : 10.1111 / j.1742-4658.2006.05189.x . PMID  16623697 . S2CID  19820776 .
  • Сингх, ДК; Ан, В; Бор, В.А. (2009). «Роль RECQ геликаз в репарации ДНК на основе рекомбинации, стабильности генома и старении» . Биогеронтология . 10 (3): 235–52. DOI : 10.1007 / s10522-008-9205-z . PMC  2713741 . PMID  19083132 .
  • Мэллори, Сьюзен Б.; Krafchik, Bernice R .; Бендер, Мэтью М .; Потоцкий, Лотарингия; Метри, Дениз В. (2003). «Синдром Кокейна». Детская дерматология . 20 (6): 538–40. DOI : 10.1111 / j.1525-1470.2003.20619.x . PMID  14651579 . S2CID  39698691 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Синдром прогерии Хатчинсона – Гилфорда описан в GeneReviews ™
  • NIH Office of Rare Diseases Research (ORDR) - филиал Национального института здравоохранения, который координирует и поддерживает исследования редких заболеваний.
  • Orphanet , справочный портал о редких заболеваниях и орфанных лекарствах