Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Синдром Блума
4cgz.png
Кристаллическая структура геликазы BLM синдрома Блума в комплексе с ДНК (PDB ID: 4CGZ).
СпециальностьМедицинская генетика Отредактируйте это в Викиданных

Синдром Блума (часто обозначаемый в литературе сокращенно как BS ) [1] - редкое аутосомно- рецессивное генетическое заболевание, характеризующееся низким ростом, предрасположенностью к развитию рака и геномной нестабильностью. BS вызывается мутациями в гене BLM , который является членом семейства ДНК- геликазы RecQ . Мутации в других членах этого семейства, а именно WRN и RECQL4, связаны с нозологическим синдромом Вернера и синдромом Rothmund-Томсон, соответственно. В более широком смысле, синдром Блума является членом класса клинических проявлений, которые характеризуются хромосомной нестабильностью, геномной нестабильностью или и тем, и другим, а также предрасположенностью к раку.

Клетки человека с синдромом Блума демонстрируют поразительную геномную нестабильность, которая включает чрезмерные кроссоверы между гомологичными хромосомами и обменами сестринских хроматид (SCE). Условие было обнаружено и впервые описанный в Нью - Йорке дерматолог доктор Дэвид Блум в 1954 году [2]

Синдром Блума также упоминался в более ранней литературе как синдром Блума – Торре – Мачачека . [3]

Презентация [ править ]

Наиболее характерной чертой синдрома Блума является пропорциональный небольшой размер. Небольшой размер очевиден в утробе матери. При рождении новорожденные имеют ростральную и каудальную длину, окружность головы и вес при рождении, которые обычно ниже третьего процентиля. [4]

Вторая наиболее часто встречающаяся особенность - это сыпь на лице, которая появляется в раннем детстве в результате пребывания на солнце. Сыпь на лице наиболее заметна на щеках, носу и вокруг губ. Он описывается как эритематозный , красный и воспаленный, и телеангиэктатический , который характеризуется расширенными кровеносными сосудами на поверхности кожи. Сыпь обычно также поражает тыльную сторону рук и шею и может развиваться на любых других участках кожи, подверженных воздействию солнца. Сыпь выражена по-разному, присутствует у большинства, но не у всех людей с синдромом Блума, и в среднем она менее выражена у женщин, чем у мужчин. Более того, чувствительность к солнцу может исчезнуть в зрелом возрасте. Есть и другие дерматологические изменения, в том числе гипопигментированные.гиперпигментированные участки, пятна с молоком и телеангиэктазии , которые могут появиться на лице и на поверхности глаза. [ необходима цитата ]

Имеется характерная внешность, включающая длинное узкое лицо; выступающий нос, щеки и уши; и микрогнатизм или заниженная челюсть. Голос высокий и скрипучий.

Человек с синдромом Блума

Есть множество других особенностей, которые обычно связаны с синдромом Блума. Имеется умеренный иммунодефицит , характеризующийся дефицитом определенных классов иммуноглобулинов и генерализованным дефектом пролиферации B- и T-клеток . Считается, что иммунодефицит является причиной рецидивирующей пневмонии и инфекций среднего уха у людей с этим синдромом. [5] У младенцев могут быть частые желудочно-кишечные расстройства с рефлюксом, рвотой и диареей, при этом наблюдается заметное отсутствие интереса к пище. Существуют эндокринные нарушения, в частности нарушения углеводного обмена , инсулинорезистентность и восприимчивость ксахарный диабет 2 типа , дислипидемия и компенсированный гипотиреоз . [6] У людей с синдромом Блума наблюдается недостаток подкожного жира. Наблюдается снижение фертильности, характеризующееся неспособностью мужчин производить сперму (азооспермия) и преждевременным прекращением менструаций (преждевременная менопауза ) у женщин. Несмотря на это сокращение, у нескольких женщин с синдромом Блума были дети, и есть единственный отчет о мужчинах с синдромом Блума, вынашивающих детей. [7]

Хотя некоторые люди с синдромом Блума могут бороться в школе с предметами, требующими абстрактного мышления, нет никаких доказательств того, что умственная отсталость чаще встречается при синдроме Блума, чем у других людей.

Самым серьезным и частым осложнением синдрома Блума является рак . Из 281 человека, за которым следует Реестр синдрома Блума, у 145 человек (51,6%) были диагностированы злокачественные новообразования, и было выявлено 227 злокачественных новообразований. [8] Типы рака и анатомические участки, в которых они развиваются, напоминают раковые заболевания, поражающие людей в общей популяции. Возраст постановки диагноза для этих видов рака более ранний, чем для того же рака у нормальных людей. И многим людям с синдромом Блума был поставлен диагноз множественного рака. Средняя продолжительность жизни составляет около 27 лет. Самая частая причина смерти при синдроме Блума - рак. Другие осложнения заболевания включают хроническую обструктивную болезнь легких и диабет 2 типа.[9]

Существует множество отличных источников для получения более подробной клинической информации о синдроме Блума. [8]

Существует близкородственное заболевание, которое теперь называется синдромом Блума (BSLD), которое вызвано мутациями в компонентах того же белкового комплекса, к которому принадлежит продукт гена BLM , включая TOP3A , который кодирует топоизомеразу I типа. , топоизомераза 3 альфа, RMI1 и RMI2 . К особенностям BSLD относятся небольшой размер и дерматологические признаки, такие как пятна от кофе с молоком, а также наличие некогда патогномоничных повышенных SCE, как сообщается у лиц с мутациями в TOP3A и RMI1 . [10] [11]

Синдром Блума имеет некоторые общие черты с анемией Фанкони, возможно, потому, что функции белков, мутировавших при этом родственном заболевании, частично совпадают. [12]

Генетика [ править ]

Метафазные клетки синдрома Блума часто обмениваются сестринскими хроматидами.

Синдром Блума - аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в материнских и отцовских копиях гена BLM . [13] Как и при других аутосомно-рецессивных состояниях, родители человека с синдромом Блума не обязательно проявляют какие-либо признаки этого синдрома. Мутации в BLM, связанные с синдромом Блума, представляют собой нулевые и миссенс-мутации, которые каталитически неактивны. [14] Клетки людей с синдромом Блума демонстрируют поразительную геномную нестабильность, которая характеризуется гиперрекомбинацией и гипермутацией. Клетки BLM человека чувствительны к агентам, повреждающим ДНК, таким как УФ и метилметансульфонат [15], что указывает на недостаточную способность к репарации. На уровне хромосом скоростьобмен сестринских хроматид при синдроме Блума примерно в 10 раз выше, чем в норме, а квадрирадиальные числа, которые являются цитологическими проявлениями кроссинговера между гомологичными хромосомами, сильно увеличены. Другие хромосомные проявления включают разрывы и разрывы хроматид, ассоциации теломер и фрагментированные хромосомы. [16] Гиперрекомбинация также может быть обнаружена с помощью молекулярных анализов. [17] Ген BLM является членом семейства белков, называемых геликазами RecQ . Было измерено, что диффузия BLM составляет 1,34 в нуклеоплазме и 0,13 в ядрышках [18].ДНК-геликазы - это ферменты, которые прикрепляются к ДНК и временно распутывают двойную спираль молекулы ДНК. ДНК-геликазы участвуют в репликации и репарации ДНК. BLM, скорее всего, участвует в репликации ДНК, поскольку клетки людей с синдромом Блума обнаруживают множественные дефекты репликации ДНК и чувствительны к агентам, препятствующим репликации ДНК. [9]

Хеликаза BLM является членом белкового комплекса с топоизомеразой III альфа, RMI1 и RMI2, также известного как BTRR или диссолвасома. [19] Фенотипы, подобные цветению, были связаны с мутациями в генах топоизомеразы III альфа, RMI1 [20] и RMI2. [10]

Связь с раком и старением [ править ]

Как отмечалось выше, при синдроме Блума очень высока частота мутаций, а геномная нестабильность связана с высоким риском рака у больных . [21] Предрасположенность к раку характеризуется 1) широким спектром, включая лейкемии, лимфомы и карциномы, 2) ранним возрастом начала по сравнению с тем же раком в общей популяции и 3) множественностью, то есть синхронным или метахронным раком. . Есть по крайней мере один человек с синдромом Блума, у которого было пять независимых первичных раковых заболеваний. У людей с синдромом Блума рак может развиться в любом возрасте. Средний возраст диагностированных рака в когорте составляет приблизительно 26 лет. [22]

Патофизиология [ править ]

Когда клетка готовится к делению с образованием двух клеток, хромосомы дублируются, так что каждая новая клетка получит полный набор хромосом. Процесс дублирования называется репликацией ДНК . Ошибки, допущенные при репликации ДНК, могут привести к мутациям. Белок BLM играет важную роль в поддержании стабильности ДНК в процессе репликации. Отсутствие белка BLM или активности белка приводит к увеличению мутаций; однако молекулярный механизм (ы), с помощью которого BLM поддерживает стабильность хромосом, все еще является очень активной областью исследований. [ необходима цитата ]

У людей с синдромом Блума значительно увеличивается количество обменов между гомологичными хромосомами или сестринскими хроматидами (двумя молекулами ДНК, которые производятся в процессе репликации ДНК); и наблюдается увеличение числа разрывов и перестроек хромосом по сравнению с людьми, не страдающими синдромом Блума. Изучаются прямые связи между молекулярными процессами, в которых работает BLM, и самими хромосомами. Взаимосвязь между молекулярными дефектами в клетках синдрома Блума, хромосомными мутациями, которые накапливаются в соматических клетках (клетках тела), и многими клиническими особенностями, наблюдаемыми при синдроме Блума, также являются областями интенсивных исследований.

Синдром Блума имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

Диагноз [ править ]

Синдром Блума диагностируется с помощью любого из трех тестов - наличия четырехлучевого (Qr, четырехлучевого обмена хроматидами) в культивируемых лимфоцитах крови и / или повышенного уровня обмена сестринских хроматид в клетках любого типа и / или мутации. в гене BLM. США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) объявил 19 февраля 2015 года , что они уполномочили маркетинг прямого-потребитель генетического теста от 23andMe . [23] Тест разработан для выявления здоровых людей, несущих ген, который может вызвать синдром Блума у ​​их потомков. [8]

Лечение [ править ]

Синдром Блума не имеет специального лечения; однако избегание пребывания на солнце и использование солнцезащитных кремов может помочь предотвратить некоторые кожные изменения, связанные с фоточувствительностью . Также желательны усилия по минимизации воздействия других известных мутагенов окружающей среды. [ необходима цитата ]

Эпидемиология [ править ]

Синдром Блума - чрезвычайно редкое заболевание в большинстве популяций, и частота заболевания в большинстве популяций не измерялась. Однако это расстройство относительно чаще встречается среди людей из Центральной и Восточной Европы, ашкеназского еврейского происхождения. Приблизительно 1 из 48 000 евреев-ашкенази страдает синдромом Блума, что составляет около одной трети затронутых людей во всем мире. [24]

Реестр синдромов Блума [ править ]

В реестре синдромов Блума перечислено 265 человек, страдающих этим редким заболеванием (по состоянию на 2009 г.), собранные с того момента, когда оно было впервые обнаружено в 1954 г. Реестр был разработан как механизм наблюдения для наблюдения за последствиями рака у пациентов, которые показал, что у 122 [25] человек был диагностирован рак. Он также действует как отчет, чтобы показать текущие результаты и данные по всем аспектам расстройства. [26]

См. Также [ править ]

  • Болезнь ускоренного старения
  • Синдром Блума (ген)
  • Ремонт ДНК
  • Прогерия
  • Опухоль М2-ПК

Ссылки [ править ]

  1. ^ Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM): синдром Блума; БЛМ - 210900
  2. ^ Блум D (1954). «Врожденная телеангиэктатическая эритема, напоминающая красную волчанку у карликов; вероятно, синдромное образование». Американский журнал болезней детей . 88 (6): 754–8. DOI : 10,1001 / archpedi.1954.02050100756008 . PMID  13206391 .
  3. ^ Джеймс, Уильям; Бергер, Тимоти; Элстон, Дирк (2005). Болезни Эндрюса кожи: Клиническая дерматология (10-е изд.). Сондерс. п. 575. ISBN 978-0-7216-2921-6.
  4. ^ Келлер, C; и другие. (Апрель 1999 г.). «Недостаточность роста и недоедание при синдроме Блума». J Pediatr . 134 (4): 472–479. DOI : 10.1016 / s0022-3476 (99) 70206-4 . PMID 10190923 . 
  5. ^ Немецкий, Джеймс MD (ноябрь 1993). «Синдром Блума: Менделирующий прототип соматического мутационного заболевания». Медицина . 72 (6): 393–406. DOI : 10.1097 / 00005792-199311000-00003 . PMID 8231788 . S2CID 31448222 .  
  6. ^ Диаз, А; и другие. (9 июня 2006 г.). «Оценка низкого роста, углеводного обмена и других эндокринопатий при синдроме Блума». Horm Res . 66 (3): 111–117. DOI : 10.1159 / 000093826 . PMID 16763388 . S2CID 27176412 .  
  7. ^ Бен Салах, G; и другие. (Ноябрь 2014 г.). «Новая мутация сдвига рамки считывания в гене BLM, связанная с обменом высоких сестринских хроматид (SCE) у гетерозиготных членов семьи». Mol Biol Rep . 41 (11): 7373–7380. DOI : 10.1007 / s11033-014-3624-5 . PMID 25129257 . S2CID 11074294 .  
  8. ^ a b c Фланаган и Каннифф (2019) .
  9. ^ a b Каннифф, Кристофер; Bassetti, Jennifer A .; Эллис, Натан А. (2017). «Синдром Блума: клинический спектр, молекулярный патогенез и предрасположенность к раку» . Молекулярная синдромология . 8 (1): 4–23. DOI : 10.1159 / 000452082 . ISSN 1661-8769 . PMID 28232778 .  
  10. ^ a b Хадсон, Дэмиен Ф .; и другие. (15 декабря 2016 г.). «Потеря RMI2 увеличивает нестабильность генома и вызывает синдром цветения» . PLOS Genet . 12 (12). e1006483. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1006483 . PMC 5157948 . PMID 27977684 .  
  11. ^ Мартин CA и др. (2018). «Мутации в TOP3A вызывают расстройство, подобное синдрому Блума» . Am J Hum Genet . 103 (2): 221–231. DOI : 10.1016 / j.ajhg.2018.07.001 . PMC 6080766 . PMID 30057030 .  
  12. ↑ Deans AJ, West SC (декабрь 2009 г.). «FANCM связывает нарушения нестабильности генома с синдромом Блума и анемией Фанкони». Мол. Cell . 36 (6): 943–53. DOI : 10.1016 / j.molcel.2009.12.006 . PMID 20064461 . 
  13. ^ Эллис Н.А., Gröden Дж, Е. TZ, Straughen Дж, Ciocci S, Леннон ди - джей, Proytcheva М, Alhadeff В, немецкий J (1995). «Продукт гена синдрома Блума гомологичен геликазам RecQ». Cell . 83 (4): 655–666. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (95) 90105-1 . PMID 7585968 . S2CID 13439128 .  
  14. ^ Немецкий J, S Ciocci, Е. TZ, Sanz М.М., Эллис Н.А. (2007). «Вызывающие синдром мутации в BLM у лиц в реестре синдромов Блума». Мутация человека . 28 (8): 743–753. DOI : 10.1002 / humu.20501 . PMID 17407155 . S2CID 44382072 .  
  15. ^ Таким образом , S, N Адачи, Либер М. Р., Койяма Н (2004). «Генетические взаимодействия между BLM и ДНК-лигазой IV в клетках человека» . J. Biol. Chem . 279 (53): 55433–42. DOI : 10.1074 / jbc.M409827200 . PMID 15509577 . 
  16. ↑ German J (январь 1995). «Синдром Блума». Dermatol Clin . 13 (1): 7–18. DOI : 10.1016 / S0733-8635 (18) 30101-3 . PMID 7712653 . 
  17. ^ Ланглуа RG, Bigbee WL, Jensen RH, немецкий J (январь 1989). «Доказательства увеличения мутации in vivo и соматической рекомбинации при синдроме Блума» . Proc Natl Acad Sci USA . 86 (2): 670–4. Полномочный код : 1989PNAS ... 86..670L . DOI : 10.1073 / pnas.86.2.670 . PMC 286535 . PMID 2911598 .  
  18. ^ Кристиан Мосс Бендцен; Мартин Борч Йенсен; Альфред Мэй; Лене Джуэль Расмуссен; Ала Трусина; Вильгельм А. Бор; Могенс Х. Йенсен (2014). «Динамика белков репарации ДНК WRN и BLM в нуклеоплазме и ядрышках» . Европейский биофизический журнал . 43 (10–11): 509–16. DOI : 10.1007 / s00249-014-0981-х . PMC 5576897 . PMID 25119658 .  
  19. ^ Bizard, AH; Hickson, ID (1 июля 2014 г.). «Распад двойных холлидейских стыков» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 6 (7): a016477. DOI : 10.1101 / cshperspect.a016477 . PMC 4067992 . PMID 24984776 .  
  20. ^ Мартин, Кэрол-Энн; и другие. (Август 2018). «Мутации в TOP3A вызывают расстройство, подобное синдрому Блума» . Американский журнал генетики человека . 103 (2): 221–231. DOI : 10.1016 / j.ajhg.2018.07.001 . PMC 6080766 . PMID 30057030 .  
  21. ↑ German J (январь 1997). «Синдром Блума. XX. Первые 100 раковых заболеваний». Cancer Genet Cytogenet . 93 (1): 100–6. DOI : 10.1016 / s0165-4608 (96) 00336-6 . PMID 9062585 . 
  22. ^ "Регистр Синдрома Блума | Педиатрия" .
  23. ^ «FDA разрешает маркетинг первого прямого теста на генетический носитель для синдрома Блума» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . Дата обращения 19 мая 2015 .
  24. ^ Li L, Eng С, Desnick В, немецкий J, Эллис Н.А. (1998). «Несущая частота мутации blmAsh синдрома Блума в еврейском населении ашкенази». Mol Genet Metab . 64 (4): 286–290. DOI : 10.1006 / mgme.1998.2733 . PMID 9758720 . 
  25. ^ "Данные из реестра синдромов Блума, 2009" . Медицинский колледж Вейл Корнелл . Медицинский центр Weill Cornell. 2009 . Проверено 17 апреля 2015 года .
  26. ^ Немецкий, Джеймс; Блум, Дэвид; Пассарж, Эберхард (23 апреля 2008 г.). «Синдром Блума. V. Эпиднадзор за раком в пострадавших семьях». Клиническая генетика . 12 (3): 162–168. DOI : 10.1111 / j.1399-0004.1977.tb00919.x . PMID 908169 . S2CID 40914579 .  
  • Фланаган М., Каннифф К.М. (14 февраля 2019 г.) [22 марта 2006 г.]. Адам М. П., Ардингер Х. Х., Пагон Р. А. и др. (ред.). «Синдром Блума» . GeneReviews . Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет. PMID  20301572 . Проверено 14 июля 2019 года .

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Маргарет П. Адам; Холли Х. Ардингер; Роберта Пагон; Стефани Э. Уоллес; и др., ред. (1993). GeneReviews . Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет. ISSN  2372-0697 .

Внешние ссылки [ править ]

Классификация
D
  • МКБ - 10 : Q82.8
  • МКБ - 9-СМ : 757,39
  • OMIM : 210900
  • MeSH : D001816
  • ЗаболеванияDB : 1505
Внешние ресурсы
  • eMedicine : derm / 54
  • GeneReviews : синдром Блума
  • Сиротка : 125
  • Синдром Блума вдомашнем справочнике NLM Genetics