| Часть серии по |
| Пуринергическая сигнализация |
|---|
 |
| Концепции |
| Мембранные транспортеры |
В аденозиновые рецепторы (или рецепторы P1 [1] ) представляют собой класс пуринергической G-белком рецепторов с аденозина в качестве эндогенного лиганда . [2] Существует четыре известных типа рецепторов аденозина у людей: A 1 , A 2A , A 2B и A 3 ; каждый кодируется другим геном .
Рецепторы аденозина широко известны своими антагонистами кофеином и теофиллином , действие которых на рецепторы вызывает стимулирующие эффекты кофе , чая и шоколада .
Фармакология [ править ]
Каждый тип аденозинового рецептора выполняет разные функции, хотя и частично перекрывается. [3] Например, рецепторы A 1 и A 2A играют роль в сердце, регулируя потребление кислорода миокардом и коронарный кровоток, в то время как рецептор A 2A также оказывает более широкое противовоспалительное действие во всем организме. [4] Эти два рецептора также играют важную роль в головном мозге [5], регулируя высвобождение других нейротрансмиттеров, таких как дофамин и глутамат , [6] [7] [8], в то время как A 2B и A3 рецептора расположены в основном на периферии и участвуют в таких процессах, как воспаление и иммунные реакции.
Большинство старых соединений, действующих на аденозиновые рецепторы, неселективны, при этом эндогенный агонист аденозин используется в больницах для лечения тяжелой тахикардии (учащенное сердцебиение) [9] и действует непосредственно, замедляя сердце за счет воздействия на все четыре аденозиновых рецептора в сердечной ткани. , [10], а также оказывает седативный эффект за счет воздействия на рецепторы A 1 и A 2A в головном мозге. Производные ксантина , такие как кофеин и теофиллин, действуют как неселективные антагонисты в A 1 и A 2A.рецепторы как в сердце, так и в головном мозге и поэтому имеют противоположный эффект аденозину, вызывая стимулирующий эффект и учащение пульса. [11] Эти соединения также действуют как ингибиторы фосфодиэстеразы , что оказывает дополнительное противовоспалительное действие и делает их полезными с медицинской точки зрения для лечения таких состояний, как астма , но менее подходящими для использования в научных исследованиях. [12]
Новые агонисты и антагонисты аденозиновых рецепторов намного более эффективны и селективны по подтипам и позволили провести обширные исследования эффектов блокирования или стимуляции отдельных подтипов аденозиновых рецепторов, что в настоящее время приводит к новому поколению более селективных лекарств с множеством потенциальных медицинских применений. . Некоторые из этих соединений все еще являются производными аденозина или семейства ксантинов, но исследователи в этой области также обнаружили множество селективных лигандов аденозиновых рецепторов, которые полностью структурно различны, что дает широкий спектр возможных направлений для будущих исследований. [13] [14]
Подтипы [ править ]
Сравнение [ править ]
| Рецептор | Ген | Механизм [15] | Последствия | Агонисты | Антагонисты |
|---|---|---|---|---|---|
| А 1 | ADORA1 | G i / o → цАМФ ↑ / ↓
|
|
|
|
| А 2А | ADORA2A | G s → цАМФ ↑ |
|
|
|
| А 2Б | ADORA2B | G s → цАМФ ↑ Также недавно обнаружено, что A 2B имеет Gq → DAG и IP3 → высвобождает кальций → активирует кальмодулин → активирует киназу легкой цепи миозина → фосфорилирует легкую цепь миозина → легкая цепь миозина плюс актин → сужение бронхов [ необходима цитата ] |
|
|
|
| А 3 | ADORA3 | G i / o → ↓ cAMP |
|
|
|
Аденозиновый рецептор A 1 [ править ]
Было обнаружено, что аденозиновый рецептор A 1 присутствует повсеместно во всем организме.
Механизм [ править ]
Этот рецептор выполняет ингибирующую функцию в большинстве тканей, в которых он экспрессируется. В мозгу он замедляет метаболическую активность за счет комбинации действий. Пресинаптически он уменьшает высвобождение синаптических пузырьков, в то время как постсинаптически он стабилизирует магний на рецепторе NMDA .
Антагонизм и агонизм [ править ]
Конкретные A 1 антагонисты включают в себя 8-циклопентил-1,3-dipropylxanthine (DPCPX) и Cyclopentyltheophylline (СРТ) или 8-циклопентил-1,3- dipropylxanthine (СРХ), в то время как специфические агонисты включают 2-хлор-N (6) - циклопентиладенозин ( CCPA ).
Tecadenoson является эффективным 1 агонистом аденозина, как selodenoson .
В сердце [ править ]
A 1 вместе с рецепторами A 2A эндогенного аденозина играют роль в регулировании потребления кислорода миокардом и коронарного кровотока. Стимуляция рецептора A 1 оказывает угнетающее действие на миокард, уменьшая проводимость электрических импульсов и подавляя функцию пейсмекерных клеток, что приводит к снижению частоты сердечных сокращений . Это делает аденозин полезным лекарством для лечения и диагностики тахиаритмий или чрезмерно учащенного сердцебиения. Этот эффект на рецептор A 1 также объясняет, почему возникает краткий момент остановки сердца, когда аденозин вводится в виде быстрого внутривенного введения во времясердечная реанимация . Быстрая инфузия вызывает мгновенное оглушение миокарда.
В нормальном физиологическом состоянии это служит защитным механизмом. Однако при изменении сердечной функции, таком как гипоперфузия, вызванная гипотонией , сердечным приступом или остановкой сердца, вызванной неперфузирующей брадикардией , аденозин оказывает негативное влияние на физиологическое функционирование, предотвращая необходимое компенсаторное повышение частоты сердечных сокращений и артериального давления, которое пытается поддерживать церебральную перфузию.
В неонатальной медицине [ править ]
Антагонисты аденозина широко используются в неонатальной медицине ;
Снижение экспрессии A 1, по- видимому, предотвращает вызванную гипоксией вентрикуломегалию и потерю белого вещества, что повышает вероятность того, что фармакологическая блокада A 1 может иметь клиническое применение.
Теофиллин и кофеин являются неселективными антагонистами аденозина, которые используются для стимуляции дыхания у недоношенных детей.
Костный гомеостаз [ править ]
Рецепторы аденозина играют ключевую роль в гомеостазе кости. Было показано, что рецептор A 1 стимулирует дифференцировку и функцию остеокластов . [16] Исследования показали , что блокада A 1 рецептор подавляет функцию остеокластов, что приводит к увеличению плотности костной ткани. [17]
2A аденозиновых рецепторов [ править ]
Как и в случае с A 1 , рецепторы A 2A, как полагают, играют роль в регулировании потребления кислорода миокардом и коронарного кровотока.
Механизм [ править ]
Активность аденозинового рецептора A 2A , члена семейства рецепторов, связанных с G-белками, опосредуется G-белками, которые активируют аденилатциклазу . Его много в базальных ганглиях, сосудистой сети и тромбоцитах, и он является основной мишенью для кофеина. [18]
Функция [ править ]
2A - рецептор отвечает за регулирование миокардиального кровотока с помощью сосудорасширяющих на коронарные артерии , что увеличивает приток крови к миокарду , но может привести к гипотензии. Как и в случае с рецепторами A1, это обычно служит защитным механизмом, но может быть разрушительным при нарушении сердечной функции.
Агонисты и антагонисты [ править ]
Конкретные антагонисты включают истрадефиллин (KW-6002) и SCH-58261 , тогда как специфические агонисты включают CGS-21680 и ATL-146e. [19]
Костный гомеостаз [ править ]
Роль рецептора A2A противоположна роли рецептора A1 в том, что он ингибирует дифференцировку остеокластов и активирует остеобласты . [20] Исследования показали, что он эффективен для уменьшения воспалительного остеолиза в воспаленной кости. [21] Эта роль может усилить действие новых терапевтических методов лечения, способствующих регенерации кости и увеличению объема кости.
2В аденозинового рецептора [ править ]
Этот интегральный мембранный белок стимулирует активность аденилатциклазы в присутствии аденозина. Этот белок также взаимодействует с нетрином-1 , который участвует в удлинении аксонов.
Костный гомеостаз [ править ]
Подобно рецептору A2A, рецептор A2B способствует дифференцировке остеобластов. [22] Клетка остеобласта происходит из мезенхимальной стволовой клетки (МСК), которая также может дифференцироваться в хондроциты. [23] Передача клеточных сигналов, участвующая в стимуляции рецептора A2B, направляет путь дифференцировки к остеобластам, а не к хондроцитам, через экспрессию гена Runx2. [24] Возможное терапевтическое применение при лечении костно-дегенеративных заболеваний, возрастных изменений, а также при лечении травм.
3 аденозинового рецептора [ править ]
Исследования показали, что он ингибирует некоторые специфические сигнальные пути аденозина. Он позволяет подавлять рост клеток меланомы человека. Специфические антагонисты включают MRS1191 , MRS1523 и MRE3008F20 , в то время как специфические агонисты включают Cl-IB-MECA и MRS3558. [19]
Костный гомеостаз [ править ]
Роль рецептора A3 в этой области менее определена. Исследования показали, что он играет роль в подавлении остеокластов. [25] Его функция в отношении остеобластов остается неоднозначной.
Ссылки [ править ]
- ^ Фредгольма BB, Abbracchio MP, Бернсток G, Dubyak GR, Харден TK, Jacobson KA, Schwabe U, Williams M (1997). «К пересмотренной номенклатуре рецепторов P1 и P2» . Trends Pharmacol. Sci . 18 (3): 79–82. DOI : 10.1016 / S0165-6147 (96) 01038-3 . PMC 4460977 . PMID 9133776 .
- ^ Фредгольмовы ВВ, IJzerman А.П., Якобсон К.А., Klotz К.Н., липы J (2001). «Международный союз фармакологии. XXV. Номенклатура и классификация аденозиновых рецепторов» . Pharmacol. Ред . 53 (4): 527–52. PMID 11734617 .
- ^ Gao ZG, Якобсон К. (сентябрь 2007). «Новые агонисты аденозиновых рецепторов» . Мнение эксперта о новых лекарствах . 12 (3): 479–92. DOI : 10.1517 / 14728214.12.3.479 . PMID 17874974 .
- ^ Haskó G, Пачер P (март 2008). «Рецепторы A2A при воспалении и травмах: уроки, извлеченные из трансгенных животных» . Журнал биологии лейкоцитов . 83 (3): 447–55. DOI : 10,1189 / jlb.0607359 . PMC 2268631 . PMID 18160539 .
- ^ Kalda A, Yu L, Oztas E, Chen JF (октябрь 2006 г.). «Новая нейрозащита с помощью антагонистов рецептора кофеина и аденозина A (2A) в моделях болезни Паркинсона на животных». Журнал неврологических наук . 248 (1–2): 9–15. DOI : 10.1016 / j.jns.2006.05.003 . PMID 16806272 .
- ^ Fuxe K, S Ферре, Genedani S, Franco R, Agnati LF (сентябрь 2007). «Взаимодействия аденозинового рецептора-допамина в базальных ганглиях и их значение для функции мозга». Физиология и поведение . 92 (1–2): 210–7. DOI : 10.1016 / j.physbeh.2007.05.034 . PMID 17572452 .
- ^ Schiffmann С.Н., Fisone G, Moresco R, Кунья RA, Ферре S (декабрь 2007). «Аденозиновые рецепторы A2A и физиология базальных ганглиев» . Прогресс нейробиологии . 83 (5): 277–92. DOI : 10.1016 / j.pneurobio.2007.05.001 . PMC 2148496 . PMID 17646043 .
- ^ Кунья RA, Ферре S, Vaugeois JM, Чэнь JF (2008). «Потенциальный терапевтический интерес аденозиновых рецепторов A2A при психических расстройствах» . Текущий фармацевтический дизайн . 14 (15): 1512–24. DOI : 10,2174 / 138161208784480090 . PMC 2423946 . PMID 18537674 .
- ^ Peart JN, Headrick JP (май 2007). «Аденозинергическая кардиопротекция: множественные рецепторы, множественные пути». Фармакология и терапия . 114 (2): 208–21. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2007.02.004 . PMID 17408751 .
- ^ Коэн М. В., Дауни Дж. М. (май 2008 г.). «Аденозин: триггер и медиатор кардиопротекции». Фундаментальные исследования в кардиологии . 103 (3): 203–15. DOI : 10.1007 / s00395-007-0687-7 . PMID 17999026 .
- ^ Ферра S (май 2008). «Обновленная информация о механизмах психостимулирующих эффектов кофеина». Журнал нейрохимии . 105 (4): 1067–79. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.2007.05196.x . PMID 18088379 .
- ^ Осадчий О.Е. (июнь 2007). «Фосфодиэстеразы миокарда и регуляция сердечной сократимости при здоровье и сердечных заболеваниях». Сердечно-сосудистые препараты и терапия . 21 (3): 171–94. DOI : 10.1007 / s10557-007-6014-6 . PMID 17373584 .
- ^ Baraldi PG, Tabrizi MA, Gessi S, Borea PA (январь 2008). «Антагонисты аденозиновых рецепторов: перевод медицинской химии и фармакологии в клиническую практику». Химические обзоры . 108 (1): 238–63. DOI : 10.1021 / cr0682195 . PMID 18181659 .
- ^ Cristalli G, Lambertucci C, Marucci G, R Вольпини, Dal Ben D (2008). «Рецептор аденозина A2A и его модуляторы: обзор GPCR с лекарственными препаратами и анализа взаимосвязи структура-активность и требований связывания агонистов и антагонистов». Текущий фармацевтический дизайн . 14 (15): 1525–52. DOI : 10,2174 / 138161208784480081 . PMID 18537675 .
- ^ Если иное не указано в ячейках, то ссылка: senselab Архивировано 28 февраля 2009 г. на Wayback Machine
- ^ Кара FM, Доти SB, Boskey A, Goldring S .. (2010). Рецепторы аденозина A1 (A1R) регулируют резорбцию кости II. Блокада или удаление аденозина A1R увеличивает плотность костной ткани и предотвращает потерю костной массы, вызванную овариэктомией. Артрит Ревматология. 62 (2), 534–541.
- ^ Он W, Уайлдером T, Cronstein BN (2013). «Ролофиллин, антагонист аденозиновых рецепторов A1, ингибирует дифференцировку остеокластов в качестве обратного агониста» . Br J Pharmacol . 170 (6): 1167–1176. DOI : 10.1111 / bph.12342 . PMC 3838692 .
- ^ "Entrez Gene: ADORA2A аденозиновый рецептор A2A" .
- ^ а б Якобсон К.А., Гао З.Г. (2006). «Аденозиновые рецепторы как терапевтические мишени» . Обзоры природы. Открытие наркотиков . 5 (3): 247–64. DOI : 10.1038 / nrd1983 . PMC 3463109 . PMID 16518376 .
- ^ Mediero А, Я.И. СР, Уайлдером Т, HEW М.А., Cronstein Б. Н. (2012). «Активация аденозинового рецептора А2А предотвращает остеолиз, вызванный частицами износа». Sci Transl Med . 4 (135): 135–165.
- ^ Mediero A, Кара FM, Уайлдером T, Cronstein BN (2012). «Лигирование рецептора аденозина A 2A ингибирует образование остеокластов» . Am J Pathol . 180 (2): 775–786. DOI : 10.1016 / j.ajpath.2011.10.017 .
- ^ Коста М.А., Барбоса А., Нето Е., Са-э-Соуза А., Фрейтас Р., Невес Дж. М., Магальяйнш-Кардозу Т., Феррейринья Ф., Коррейя-де-Са П. (2011). «О роли подтипов селективных агонистов аденозиновых рецепторов во время пролиферации и остеогенной дифференцировки первичных стромальных клеток костного мозга человека». J. Cell Physiol . 226 (5): 1353–1366. DOI : 10.1002 / jcp.22458 .
- ^ Carroll SH, Ravid K (2013). «Дифференциация мезенхимальных стволовых клеток в остеобласты и хондроциты: в центре внимания аденозиновые рецепторы» . Обзоры экспертов в области молекулярной медицины . 15 . DOI : 10.1017 / erm.2013.2 .
- ^ Carroll SH, Ravid K (2013). «Дифференциация мезенхимальных стволовых клеток в остеобласты и хондроциты: в центре внимания аденозиновые рецепторы» . Обзоры экспертов в области молекулярной медицины . 15 . DOI : 10.1017 / erm.2013.2 .
- ↑ Rath-Wolfson L, Bar-Yehuda S, Madi L, Ochaion A, Cohen S, Zabutti A, Fishman P (2006). "IB-MECA, A". Clin Exp Rheumatol . 24 : 400–406.
Внешние ссылки [ править ]
- «Аденозиновые рецепторы» . База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
- Аденозин + рецепторы в медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
