Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
«AATD» перенаправляется сюда. Для управления армии США см. Управление прикладных авиационных технологий .

Дефицит антитрипсина альфа-1
Другие именадефицит α1-антитрипсина
A1AT.png
Структура антитрипсина Альфа-1
СпециальностьПульмонология , Гепатология , Медицинская генетика
СимптомыОдышка , хрипы , желтоватая кожа [1]
ОсложненияХОБЛ , цирроз , желтуха новорожденных , панникулит [1]
Обычное началоОт 20 до 50 лет [1]
ПричиныМутации в SERPINA1 гена [1]
Факторы рискаСеверная Европа и Пиренейское происхождение
Диагностический методНа основании симптомов, анализов крови , генетических тестов [2]
Дифференциальная диагностикаАстма [1]
УходЛекарства, трансплантации легких , пересадка печени [2]
МедикаментБронходилататоры , ингаляционные стероиды , антибиотики , внутривенные инфузии белка A1AT [2]
ПрогнозОжидаемая продолжительность жизни ~ 50 лет (курящие), почти нормальная (некурящие) [3]
Частота1 из 2500 (европейцы) [1]

Дефицит антитрипсина альфа-1 ( A1AD или AATD ) - это генетическое заболевание, которое может привести к заболеванию легких или печени . [1] Проблемы с легкими обычно возникают в возрасте от 20 до 50 лет. [1] Это может привести к одышке , хрипу или повышенному риску инфекций легких . [1] [2] Осложнения могут включать хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), цирроз печени , желтуху новорожденных или панникулит . [1]

A1AD возникает из-за мутации в гене SERPINA1 , которая приводит к недостаточному количеству альфа-1-антитрипсина (A1AT). [1] Факторы риска заболеваний легких включают курение сигарет и пыль из окружающей среды. [1] Основной механизм включает разблокировку эластазы нейтрофилов и накопление аномального A1AT в печени. [1] Это аутосомно-содоминантный , что означает, что один дефектный аллель имеет тенденцию вызывать более легкое заболевание, чем два дефектных аллеля. [1] Подозрение на диагноз основывается на симптомах и подтверждается анализами крови или генетическими тестами . [2]

Лечение заболеваний легких может включать бронходилататоры , ингаляционные стероиды и, при возникновении инфекций, антибиотики . [2] Также могут быть рекомендованы внутривенные инфузии белка A1AT или при тяжелых заболеваниях трансплантация легких . [2] Пациентам с тяжелым заболеванием печени возможна трансплантация печени . [2] [4] Не рекомендуется курить. [2] Также рекомендуется вакцинация от гриппа , пневмококка и гепатита . [2]Средняя продолжительность жизни курящих - 50 лет, среди не курящих - почти нормальная. [3]

Заболевание поражает примерно 1 из 2500 человек европейского происхождения. [1] Серьезная недостаточность встречается примерно у 1 из 5000. [5] У азиатов это редкость. [1] Считается, что около 3% людей с ХОБЛ страдают этим заболеванием. [5] Дефицит антитрипсина альфа-1 был впервые описан в 1960-х годах. [6]

Признаки и симптомы [ править ]

У людей с A1AD может развиться хроническая обструктивная болезнь легких ( эмфизема ) в возрасте от 30 до 40 лет даже без курения в анамнезе , хотя курение значительно увеличивает риск. [7] Симптомы могут включать одышку (при физической нагрузке, а затем и в состоянии покоя), хрипы и выделение мокроты . Симптомы могут напоминать рецидивирующие респираторные инфекции или астму . [8]

A1AD может вызывать несколько проявлений, связанных с заболеванием печени, включая нарушение функции печени и цирроз . У новорожденных дефицит альфа-1-антитрипсина может привести к раннему началу желтухи, за которой следует длительная желтуха. От 3% до 5% детей с мутациями ZZ заболевают опасными для жизни заболеваниями печени, включая печеночную недостаточность. [9] A1AD - основная причина трансплантации печени у новорожденных. [9] У новорожденных и детей A1AD может вызывать желтуху, плохое питание, недостаточную прибавку в весе, гепатомегалию и спленомегалию . [9]

Состояния, связанные с дефицитом альфа-1-антитрипсина, возникающие из-за нехватки ААТ в кровотоке, что позволяет не подавлять воспаление в легких и накопление мутировавших ААТ в печени.

Помимо ХОБЛ и хронического заболевания печени, дефицит α 1 -антитрипсина был связан с некротическим панникулитом (заболеванием кожи) и с гранулематозом с полиангиитом, при котором воспаление кровеносных сосудов может поражать ряд органов, но преимущественно легкие и почки. [10]

Генетика [ править ]

Ингибитор серпин-пептидазы, клад А, член 1 ( SERPINA1 ) - это ген, кодирующий белок альфа-1-антитрипсин . SERPINA1 была локализована на хромосоме 14q32. Выявлено более 75 мутаций гена SERPINA1 , многие из которых имеют клинически значимые эффекты. [11] Наиболее частой причиной тяжелого дефицита PiZ является замена одной пары оснований, приводящая к мутации глутаминовой кислоты на лизин в положении 342 (dbSNP: rs28929474), в то время как PiS вызывается мутацией глутаминовой кислоты на валин в положении 264 (dbSNP: rs17580). Были описаны и другие более редкие формы [ необходима цитата ] .

Патофизиология [ править ]

Микрофотография биопсии печени пациента с дефицитом альфа-1-антитрипсина. PAS с окраской диастазой показывает устойчивые к диастазе розовые шарики, характерные для этого заболевания.
См. Также: Антитрипсин Альфа-1

A1AT в основном производятся в печени , с некоторым производством энтероцитов и моноцитами , [9] , и одна из его функций является защита легких от эластазов нейтрофилов , фермента , который может привести к нарушению соединительной ткани. [7] Нормальный уровень альфа-1-антитрипсина в крови может варьироваться в зависимости от аналитического метода, но обычно составляет около 1,0–2,7 г / л. [12] У лиц с PISS, PiMZ и Пиской генотипов , уровень в крови A1AT снижаются до от 40 до 60% от нормальных уровней; обычно этого достаточно, чтобы защитить легкие от воздействия эластазыу людей, которые не курят. Однако у людей с генотипом PiZZ уровни A1AT составляют менее 15% от нормы, и у них, вероятно, разовьется панлобулярная эмфизема в молодом возрасте. Сигаретный дым особенно опасен для людей с A1AD. [7] В дополнение к усилению воспалительной реакции в дыхательных путях сигаретный дым непосредственно инактивирует альфа-1-антитрипсин, окисляя основные остатки метионина до сульфоксидных форм, снижая активность фермента в 2000 раз. [ необходима цитата ]

При дефиците A1AT патогенез заболевания легких отличается от патогенеза заболевания печени, которое вызвано накоплением аномальных белков A1AT в печени, что приводит к повреждению печени. [9] Таким образом, заболевание легких и заболевание печени, вызванное дефицитом A1AT, не связаны между собой, и наличие одного, по-видимому, не позволяет предсказать наличие другого. [9] От 10 до 15% людей с генотипом PiZZ разовьются фиброз или цирроз печени , потому что A1AT не секретируется должным образом и, следовательно, накапливается в печени. [13] Мутантная Z-форма белка A1AT подвергается неэффективному сворачиванию белка.(физический процесс, при котором белковая цепь достигает своей окончательной конформации). 85 процентов мутантной Z-формы не могут секретироваться и остаются в гепатоците. [9] Почти все заболевания печени, вызываемые A1AT, происходят из-за генотипа PiZZ, хотя другие генотипы, включающие различные комбинации мутировавших аллелей (сложные гетерозиготы), также могут приводить к заболеванию печени. [9] биопсия печени в таких случаях покажет ПАС -положительную, диастаза резистентных включений в гепатоцит. [9]В отличие от гликогена и других муцинов, которые чувствительны к диастазе (т.е. обработка диастазой отключает окрашивание PAS), гепатоциты с дефицитом A1AT будут окрашиваться PAS даже после обработки диастазой - состояние, таким образом, называемое «устойчивостью к диастазе». [ необходима цитата ] Накопление этих включений или глобул является основной причиной повреждения печени при дефиците A1AT. Однако не у всех людей с генотипом PiZZ развивается заболевание печени ( неполная пенетрантность ), несмотря на наличие накопленного мутированного белка в печени. [9] Следовательно, на развитие заболевания печени, вероятно, влияют дополнительные факторы (экологические, генетические и т. Д.). [9]

Диагноз [ править ]

Эмфизема из-за дефицита альфа-1-антитрипсина
Компьютерная томография легких, показывающая эмфизему и буллы в нижних долях у пациента с дефицитом антитрипсина типа ZZ альфа-1. Также наблюдается повышенная плотность легких в областях со сдавлением легочной ткани буллами.

Золотой стандарт диагностики A1AD состоит из анализов крови для определения фенотипа белка AAT или анализа генотипа ДНК. [9] Биопсия печени - золотой стандарт для определения степени фиброза печени и оценки наличия цирроза. [9]

У многих пациентов дефицит A1AT остается невыявленным. Пациентов обычно называют больными ХОБЛ без основной причины. По оценкам, около 1% всех пациентов с ХОБЛ действительно имеют дефицит A1AT. Тестирование рекомендуется пациентам с ХОБЛ, необъяснимым заболеванием печени , необъяснимой бронхоэктазией, гранулематозом с полиангиитом или некротическим панникулитом. [10] Американские руководящие принципы рекомендуют проверять всех людей с ХОБЛ, [10] тогда как британские руководящие принципы рекомендуют это только людям, у которых развивается ХОБЛ в молодом возрасте с ограниченным анамнезом курения или с семейным анамнезом. [14]Первоначальный проведенный тест - это уровень A1AT в сыворотке крови. Низкий уровень A1AT подтверждает диагноз, и в дальнейшем должна быть проведена дальнейшая оценка с фенотипированием белка A1AT и генотипированием A1AT. [11]

Поскольку электрофорез белков не позволяет полностью различить A1AT и другие минорные белки в положении альфа-1 (агарозный гель), антитрипсин можно более прямо и конкретно измерить с помощью нефелометрического или иммунотурбидиметрического метода. Таким образом, электрофорез белков полезен для скрининга и выявления людей, которые могут иметь дефицит. A1AT дополнительно анализируется с помощью изоэлектрического фокусирования (IEF) в диапазоне pH 4,5-5,5, когда белок мигрирует в геле в соответствии с его изоэлектрической точкой или зарядом в градиенте pH. Нормальный A1AT обозначается M, поскольку он перемещается к центру такого геля IEF. Другие варианты менее функциональны и называются AL и NZ, в зависимости от того, работают ли они.проксимальнее или дистальнее М-диапазона. Наличие девиантных полос на IEF может указывать на наличие дефицита альфа-1-антитрипсина. Поскольку количество идентифицированных мутаций превысило количество букв в алфавите, к последним открытиям в этой области были добавлены индексы, как в случае мутации Питтсбурга, описанной выше. Поскольку у каждого человека есть две копии гена A1AT, гетерозиготас двумя разными копиями гена может иметь две разные полосы, показывающие электрофокусировку, хотя гетерозигота с одним нулевым мутантом, который отменяет экспрессию гена, будет показывать только одну полосу. В результатах анализа крови результаты IEF обозначаются, например, как PiMM, где Pi обозначает ингибитор протеазы, а «MM» - образец полосатости этого человека. [ необходима цитата ]

Другие методы обнаружения включают использование иммуноферментных анализов in vitro и радиальной иммунодиффузии . Уровни альфа-1-антитрипсина в крови зависят от генотипа. Некоторые мутантные формы не могут правильно сворачиваться и, таким образом, нацелены на разрушение в протеасомах , тогда как другие имеют тенденцию к полимеризации , после чего сохраняются в эндоплазматическом ретикулуме . Уровни в сыворотке некоторых распространенных генотипов следующие: [ необходима цитата ]

  • PiMM: 100% (нормальный)
  • PiMS: 80% нормального уровня A1AT в сыворотке.
  • PiSS: 60% нормального уровня A1AT в сыворотке.
  • ПиМЗ: 60% нормального уровня A1AT в сыворотке крови.
  • PiSZ: 40% нормального уровня A1AT в сыворотке крови.
  • PiZZ: 10–15% (тяжелый дефицит альфа-1-антитрипсина)

Лечение [ править ]

Основная статья: Антитрипсин Альфа-1 § Медицинское использование

Лечение заболеваний легких может включать бронходилататоры , ингаляционные стероиды и, при возникновении инфекций, антибиотики . [2] Также могут быть рекомендованы внутривенные инфузии белка A1AT или при тяжелых заболеваниях трансплантация легких . [2] Пациентам с тяжелым заболеванием печени возможна трансплантация печени . [2] Также рекомендуется избегать курения и делать прививки от гриппа , пневмококка и гепатита . [2]

Люди с заболеванием легких, вызванным A1AD, могут получать внутривенные инфузии альфа-1-антитрипсина, полученного из донорской плазмы человека. Считается, что эта увеличивающая терапия останавливает течение болезни и предотвращает дальнейшее повреждение легких. Долгосрочные исследования эффективности заместительной терапии A1AT отсутствуют. [15] В настоящее время рекомендуется, чтобы пациенты начинали терапию аугментации только после появления симптомов эмфиземы. [11] По состоянию на 2015 год в США, Канаде и нескольких европейских странах было четыре производителя внутривенных препаратов для повышения эффективности терапии. Внутривенная терапия является стандартным способом проведения дополнительной терапии.

Заболевание печени, вызванное A1AD, не включает какого-либо специального лечения, кроме обычного лечения хронического заболевания печени. [9] Однако наличие цирроза печени влияет на лечение несколькими способами. Людям с циррозом и портальной гипертензией следует избегать контактных видов спорта, чтобы свести к минимуму риск травмы селезенки . [9] Все люди с A1AD и циррозом должны пройти скрининг на варикозное расширение вен пищевода и должны избегать любого употребления алкоголя . [9] Также следует избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), поскольку они могут ухудшить заболевание печени в целом и, в частности, могут ускорить повреждение печени, связанное с A1AD. [9]Аугментационная терапия не подходит людям с заболеваниями печени. Если развивается прогрессирующая печеночная недостаточность или декомпенсированный цирроз печени, может потребоваться трансплантация печени . [9]

Эпидемиология [ править ]

Распространение PiZZ в Европе

Люди североевропейского и иберийского происхождения подвергаются наибольшему риску развития A1AD. Четыре процента из них несут аллель PiZ ; от 1 из 625 до 1 из 2000 гомозиготны .

Другое исследование выявило частоту 1 из 1550 человек. [16] Наибольшая распространенность варианта PiZZ была зарегистрирована в странах Северной и Западной Европы со средней частотой гена 0,0140. [16] Во всем мире около 1,1 миллиона человек страдают дефицитом A1AT и примерно 116 миллионов являются носителями мутаций. [16]

A1AD - одно из наиболее распространенных генетических заболеваний во всем мире и второе по частоте метаболическое заболевание, поражающее печень. [17]

История [ править ]

A1AD был открыт в 1963 году Карлом-Бертилем Лауреллом (1919–2001) в Лундском университете в Швеции. [18] Лорелл вместе с резидентом Стеном Эриксоном сделали открытие, отметив отсутствие полосы α 1 при электрофорезе белков в пяти из 1500 образцов; У трех из пяти пациентов была обнаружена эмфизема в молодом возрасте.

Связь с заболеванием печени была установлена ​​шесть лет спустя, когда Harvey Sharp et al. описал A1AD в контексте заболевания печени. [19]

Исследование [ править ]

Рекомбинантные и ингаляционные формы A1AT изучаются. Другие экспериментальные методы лечения направлены на предотвращение образования полимеров в печени. [20]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p «дефицит антитрипсина альфа-1» . Домашний справочник по генетике . Январь 2013 . Проверено 12 декабря 2017 года .
  2. ^ a b c d e f g h i j k l m n «Дефицит антитрипсина Альфа-1» . ГАРД . 2016 . Проверено 12 декабря 2017 года .
  3. ^ a b Стрэдлинг, Джон; Стэнтон, Эндрю; Rahman, Najib M .; Nickol, Annabel H .; Дэвис, Хелен Э. (2010). Оксфордские истории болезни в респираторной медицине . ОУП Оксфорд. п. 129. ISBN 9780199556373.
  4. Перейти ↑ Clark, VC (май 2017 г.). «Трансплантация печени при дефиците антитрипсина альфа-1». Клиники болезней печени . 21 (2): 355–365. DOI : 10.1016 / j.cld.2016.12.008 . PMID 28364818 . 
  5. ^ а б Марчнюк, ДД; Эрнандес, П.; Балтер, М; Бурбо, Дж; Чепмен, КР; Ford, GT; Lauzon, JL; Мальтийцы, F; О'Доннелл, Делавэр; Goodridge, D; Странно, C; Пещера, AJ; Curren, K; Мутхури, S; Канадское торакальное общество, Клиническая ассамблея по борьбе с ХОБЛ, Группа экспертов по дефициту альфа-1 антитрипсина (2012 г.). «Целевое тестирование дефицита антитрипсина альфа-1 и усиление терапии: руководство по клинической практике Канадского торакального общества» . Канадский респираторный журнал . 19 (2): 109–16. DOI : 10.1155 / 2012/920918 . PMC 3373286 . PMID 22536580 .  
  6. ^ Köhnlein, Томас; Велте, Т. (2007). Дефицит антитрипсина альфа-1: клинические аспекты и лечение . UNI-MED Verlag AG. п. 16. ISBN 9781848151154.
  7. ^ a b c Кумар В., Аббас А.К., Фаусто Н., ред. (2005). Патологическая основа болезни Роббинса и Котрана (7-е изд.). Эльзевир / Сондерс. С. 911–2. ISBN 978-0-7216-0187-8.
  8. ^ Vestbo J (2013). «Диагностика и оценка» (PDF) . Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких . Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких. С. 9–17. Архивировано из оригинального (PDF) 28 марта 2016 года.
  9. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r Патель, Дхирен; Текман, Джеффри Х. (ноябрь 2018 г.). «Болезнь печени, вызванная дефицитом альфа-1-антитрипсина». Клиники болезней печени . 22 (4): 643–655. DOI : 10.1016 / j.cld.2018.06.010 . PMID 30266154 . 
  10. ^ a b c Sandhaus, Роберт А.; Турино, Жерар; Brantly, Mark L .; Кампос, Майкл; Кросс, Кэрролл Э .; Гудман, Кеннет; Хогарт, Д. Кайл; Knight, Shandra L .; Акции, Джеймс М. (2016). «Диагностика и лечение дефицита антитрипсина альфа-1 у взрослых» . Хронические обструктивные болезни легких . 3 (3): 668–682. DOI : 10,15326 / jcopdf.3.3.2015.0182 . PMC 5556762 . PMID 28848891 .  
  11. ^ a b c Сильверман EK, Sandhaus RA (2009). «Дефицит альфа1-антитрипсина». Медицинский журнал Новой Англии . 360 (26): 2749–2757. DOI : 10.1056 / NEJMcp0900449 . PMID 19553648 . 
  12. ^ Донато, Лесли; Дженкинс; и другие. (2012). «Референсные и интерпретационные диапазоны для количественного определения α1-антитрипсина по фенотипу у взрослых и детей» . Американский журнал клинической патологии . 138 (3): 398–405. DOI : 10.1309 / AJCPMEEJK32ACYFP . PMID 22912357 . Проверено 17 января 2014 года . 
  13. ^ Таунсенд, SA; Эдгар, Р.Г.; Эллис, PR; Кантас, Д; Ньюсом, штат Пенсильвания; Тернер, AM (2018). «Систематический обзор: естественная история дефицита антитрипсина альфа-1 и связанных с ним заболеваний печени» . Пищевая фармакология и терапия . 47 (7): 877–885. DOI : 10.1111 / apt.14537 . PMID 29446109 . 
  14. ^ «Хроническая обструктивная болезнь легких в возрасте старше 16 лет: диагностика и лечение» . www.nice.org.uk . Национальный институт здравоохранения и передового опыта . Декабрь 2018 . Проверено 11 августа 2019 .
  15. ^ Gøtzsche, Питер C .; Йохансен, Хелле Крог (20 сентября 2016 г.). «Внутривенное введение альфа-1-антитрипсина для лечения пациентов с дефицитом альфа-1-антитрипсина и заболеваниями легких» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 9 : CD007851. DOI : 10.1002 / 14651858.CD007851.pub3 . ISSN 1469-493X . PMC 6457738 . PMID 27644166 .   
  16. ^ а б в Луизетти, М; Сирсхольм, Н. (февраль 2004 г.). «Дефицит альфа1-антитрипсина. 1: эпидемиология дефицита альфа1-антитрипсина» . Грудная клетка . 59 (2): 164–9. DOI : 10.1136 / thorax.2003.006494 . PMC 1746939 . PMID 14760160 .  
  17. ^ Слейзенгер и Фордтран «Заболевания желудочно-кишечного тракта и печени - 2 тома: патофизиология, диагностика, управление» (одиннадцатое изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевир. 29 июня 2020. С. 1189–1192. ISBN 978-0323609623.
  18. ^ Лорелл СВ, Эриксон S (1963). «Электрофоретический альфа-1-глобулин в сыворотке крови при дефиците альфа-1-антитрипсина». Сканд Дж. Клин Лаб Инвест . 15 (2): 132–140. DOI : 10.1080 / 00365516309051324 .
  19. ^ Острый Н, Мосты Р, Krivit Вт, Фрайер Е (1969). «Цирроз, связанный с дефицитом альфа-1-антитрипсина: ранее нераспознанное наследственное заболевание». J Lab Clin Med . 73 (6): 934–9. PMID 4182334 . 
  20. ^ Mohanka M, Khemasuwan D, Столлер JK (июнь 2012). «Обзор увеличивающей терапии дефицита альфа-1 антитрипсина». Экспертное мнение Biol Ther . 12 (6): 685–700. DOI : 10.1517 / 14712598.2012.676638 . PMID 22500781 . S2CID 25391936 .  

Внешние ссылки [ править ]

Классификация
D
  • МКБ - 10 : E88.0
  • МКБ - 9-СМ : 273,4
  • OMIM : 107400
  • MeSH : D019896
  • ЗаболеванияDB : 434
Внешние ресурсы
  • MedlinePlus : 000120
  • eMedicine : med / 108
  • Пациент Великобритания : дефицит антитрипсина альфа-1.
  • GeneReviews : дефицит альфа1-антитрипсина
  • Дефицит альфа-1-антитрипсина на Orphanet