Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Стрептомицин . 2D линейно-угловое представление.

Аминогликозиды - это медицинская и бактериологическая категория традиционных грамотрицательных антибактериальных препаратов, которые подавляют синтез белка и содержат в качестве части молекулы амино-модифицированный гликозид ( сахар ). [1] [2] Термин может также относиться в более общем смысле к любой органической молекуле, которая содержит субструктуры аминосахаров . Аминогликозидные антибиотики проявляют бактерицидную активность против грамотрицательных аэробов и некоторых анаэробных бацилл, резистентность которых еще не возникла, но, как правило, не против грамположительных и анаэробных грамотрицательных бактерий.[3]

Стрептомицин - первый в своем классе аминогликозидный антибиотик . Он получен из Streptomyces griseus и является самым ранним современным средством, используемым против туберкулеза . В стрептомицине отсутствует общий 2-дезоксистрептаминовый фрагмент (изображение справа, ниже), присутствующий в большинстве других представителей этого класса. Другие примеры аминогликозидов включают дезоксистрептамин-содержащие агенты канамицин , тобрамицин , гентамицин и неомицин (см. Ниже).

2-дезоксистрепт-амин, 2D-представление, атомы кислорода, атомы азота (с присоединенными атомами водорода) в красном, синем цвете.

Номенклатура [ править ]

Аминогликозиды, которые получены из бактерий Streptomyces рода названы с суффиксом -mycin , в то время как те , которые получены из Micromonospora [4] названы с суффиксом -micin . [5] Однако эта система номенклатуры не специфична для аминогликозидов, и поэтому появление этого набора суффиксов не подразумевает общего механизма действия. (Так , например, ванкомицин , A Гликопептид антибиотик , [6] и эритромицин , [7] макролидный антибиотик , продуцируемый Saccharopolyspora erythraea, наряду с его синтетическими производными кларитромицином и азитромицином , все имеют одинаковые суффиксы, но имеют заметно разные механизмы действия.)

В следующей галерее от канамицина А до нетилмицина являются примерами 4,6-дизамещенного дезоксистрептамина подкласса аминогликозидов, неомицины являются примерами 4, 5- дизамещенного подкласса, а стрептомицин является примером недезоксистрептамина. аминогликозид. [2]

  • Канамицин А

  • Амикацин

  • Тобрамицин

  • Дибекацин

  • Гентамицин

  • Сисомицин

  • Нетилмицин

  • Неомицины B, C

  • Неомицин Е (паромомицин)

  • Стрептомицин

  • Плазомицин

Механизмы действия [ править ]

Стрептомицин в комплексе с бактериальной рибосомой. Рентгеновская кристаллографическая структура 30S рибосомной субъединицы со связанным лекарственным средством (пурпурный цвет, модель , заполняющая пространство , в центре), элементы вторичной структуры белка, такие как альфа-спирали, выделены ярко-зеленым цветом, а остов фосфодиэфирной РНК показан оранжевым (и пары оснований темно-зеленые и синие)

Аминогликозиды проявляют зависящую от концентрации бактерицидную активность против «большинства грамотрицательных аэробных и факультативных анаэробных бацилл», но не против грамотрицательных анаэробов и большинства грамположительных бактерий. [3] Они требуют лишь короткого времени контакта и наиболее эффективны против быстро размножающихся популяций чувствительных бактерий. [8] Эти активности приписываются основному способу действия ингибиторов синтеза белка , хотя для некоторых конкретных агентов задействованы дополнительные механизмы, и / или подробные описания механизмов пока недоступны. [2] [3] [8]

Подавление синтеза белка опосредуется энергозависимым, иногда необратимым связыванием аминогликозидов с цитозольной мембрано-ассоциированной бактериальной рибосомой (изображение справа). [2] (Аминогликозиды сначала проникают через стенки бактериальных клеток - липополисахарид в грамотрицательных бактериях - и клеточные мембраны, где они активно транспортируются . [8] ) Хотя конкретные шаги в затронутом синтезе белка могут несколько различаться между конкретными аминогликозидными агентами, а также их сродство и степень связывания, [8] присутствие аминогликозида в цитозоле обычно нарушает элонгацию пептида в 30S рибосоме.субъединица, вызывающая неточную трансляцию мРНК и, следовательно, биосинтез белков, которые усечены или содержат измененный аминокислотный состав в определенных точках. [2] В частности, связывание ухудшает трансляционную корректуру, приводя к неправильному прочтению сообщения РНК, преждевременному завершению или тому и другому, и, таким образом, к неточности транслированного белкового продукта. Подмножество аберрантных белков, которые включены в мембрану бактериальной клетки, могут затем привести к изменению ее проницаемости и затем к «дальнейшему стимулированию транспорта аминогликозидов». [2] аминосахарЧасть этого класса молекул (например, 2-дезоксистрептамин в канамицинах, гентамицинах и тобрамицине, см. выше) вовлечена в ассоциацию небольшой молекулы с рибосомными структурами, что приводит к неверности трансляции (там же). Также было высказано предположение о ингибировании рибосомной транслокации - т.е. перемещения пептидил-тРНК от A- к P-сайту. [ необходима цитата ] ( Спектиномицин , родственный, но отдельный класс химической структуры, часто обсуждаемый с аминогликозидами, не вызывает неправильного считывания мРНК и, как правило, не является бактерицидным.) [8]

Наконец, аминогликозиды также имеют дополнительный «эффект клеточной мембраны»; «функциональная целостность мембраны бактериальной клетки» может быть утрачена позднее во время воздействия и транспорта аминогликозидов. [9]

Фармакокинетика и фармакодинамика [ править ]

Существует значительная вариабельность отношения между введенной дозой и результирующим уровнем в плазме крови. [ необходима цитата ] Терапевтический мониторинг лекарственных средств (TDM) необходим для получения правильной дозы. Эти агенты проявляют постантибиотический эффект, при котором уровень лекарственного средства в крови не обнаруживается или обнаруживается очень мало, но, по-видимому, все еще наблюдается ингибирование повторного роста бактерий. Это происходит из-за сильного необратимого связывания с рибосомой и остается внутриклеточной еще долгое время после падения уровня в плазме и позволяет увеличить интервал между дозами. [ необходима цитата ] В зависимости от концентрации они действуют как бактериостатические или бактерицидные.агенты. [ необходима цитата ]

Показания [ править ]

Аминогликозиды полезны в первую очередь инфекций , связанных с аэробной , грам-отрицательные бактерии, такие как Pseudomonas , Acinetobacter , и Enterobacter . Кроме того, некоторые микобактерии , включая бактерии, вызывающие туберкулез , чувствительны к аминогликозидам. Стрептомицин был первым эффективным лекарственным средством для лечения туберкулеза, хотя роль аминогликозидов, таких как стрептомицин и амикацин, затмевается (из-за их токсичности и неудобного пути введения), за исключением штаммов с множественной лекарственной устойчивостью. [ необходима цитата ]Наиболее частое применение аминогликозидов - эмпирическая терапия серьезных инфекций, таких как сепсис , осложненные внутрибрюшные инфекции, осложненные инфекции мочевыводящих путей и нозокомиальные инфекции дыхательных путей. Обычно после выращивания культур возбудителя и проверки их чувствительности прием аминогликозидов прекращается в пользу менее токсичных антибиотиков. [ необходима цитата ]

Как уже отмечалось, аминогликозиды в большинстве своем неэффективны против анаэробных бактерий, грибов и вирусов. [2] Инфекции, вызванные грамположительными бактериями, также можно лечить аминогликозидами, но другие типы антибиотиков более эффективны и менее опасны для хозяина. В прошлом аминогликозиды использовались в сочетании с бета-лактамными антибиотиками при стрептококковых инфекциях из-за их синергического действия, в частности, при эндокардите . Одна из наиболее частых комбинаций - ампициллин ( бета-лактам или антибиотик, связанный с пенициллином) и гентамицин. Часто персонал больницы называет эту комбинацию «amp и гент» или, в последнее время, «ручка и гент» для пенициллина и гентамицина. [цитата необходима ]

Подавление бессмыслицы [ править ]

Вмешательство в корректуру мРНК использовалось для лечения генетических заболеваний, возникающих из-за преждевременных стоп-кодонов (приводящих к преждевременному прекращению синтеза белка и усечению белков). Аминогликозиды могут заставить клетку преодолевать стоп-кодоны, вставлять случайную аминокислоту и экспрессировать полноразмерный белок. [10] Аминогликозид гентамицин был использован для лечения клеток кистозного фиброза (CF) в лаборатории, чтобы побудить их к росту полноразмерных белков. МВ вызывается мутацией в гене, кодирующем регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе ( CFTR) белок. Примерно в 10% случаев мутации в этом гене мутация вызывает его преждевременное прекращение во время трансляции , что приводит к образованию усеченного и нефункционального белка CFTR. Считается, что гентамицин искажает структуру комплекса рибосома-РНК, что приводит к неправильному считыванию терминального кодона , в результате чего рибосома «пропускает» стоп-последовательность и продолжает нормальное удлинение и производство белка CFTR. . [11]

Пути администрирования [ править ]

Поскольку они не всасываются из кишечника, их вводят внутривенно и внутримышечно . Некоторые из них используются в местных препаратах для лечения ран. Пероральное введение можно использовать для деконтаминации кишечника (например, при печеночной энцефалопатии). Тобрамицин можно вводить в небулайзерной форме. [12]

Клиническое использование [ править ]

Недавнее появление инфекций, вызванных штаммами грамотрицательных бактерий с развитой устойчивостью к противомикробным препаратам , побудило врачей пересмотреть использование этих антибактериальных средств. [13] Этот возродившийся интерес к использованию аминогликозидов вернул в свет дебаты по двум основным вопросам, связанным с этими соединениями, а именно по спектру чувствительности к противомикробным препаратам и токсичности. Текущие данные показывают, что аминогликозиды действительно сохраняют активность против большинства грамотрицательных клинических бактериальных изолятов.во многих частях мира. Тем не менее, относительно частое проявление нефротоксичности и ототоксичности во время лечения аминогликозидами заставляет врачей неохотно использовать эти соединения в повседневной практике. Недавние успехи в понимании влияния различных схем дозирования аминогликозидов на токсичность обеспечили частичное решение этой проблемы, хотя для полного преодоления этой проблемы все еще необходимо провести дополнительные исследования. [14]

Аминогликозиды в беременности категории D , [15] то есть, есть положительное доказательство фетального риска человека на основе неблагоприятных данных реакции с исследуемым или опыта маркетинга или исследований в организме человека, но потенциальные выгоды могут служить основанием для применения препарата у беременных женщин , несмотря на потенциал риски.

Побочные эффекты [ править ]

Аминогликозид может вызвать интоксикацию внутреннего уха, что может привести к нейросенсорной тугоухости . Частота токсичности внутреннего уха колеблется от 7 до 90% в зависимости от типов используемых антибиотиков, восприимчивости пациента к таким антибиотикам и продолжительности приема антибиотиков. [16]

Еще один серьезный побочный эффект от приема аминогликозидов, который приводит к инвалидности, - это вестибулярная ототоксичность. Это приводит к осциллопсии (нестабильности взгляда) и нарушениям равновесия, которые влияют на все аспекты антигравитационной функции человека. Эта потеря необратима и может произойти при любой дозе. [17] [18] [19] [20]

Противопоказания при определенных заболеваниях [ править ]

Аминогликозиды могут усилить слабость у пациентов с миастенией , поэтому их применение у таких пациентов не рекомендуется. [21]

Аминогликозиды противопоказаны пациентам с митохондриальными заболеваниями, так как они могут привести к нарушению трансляции мтДНК, что может привести к необратимой потере слуха, шуму в ушах, сердечной и почечной токсичности. Однако потеря слуха и шум в ушах также наблюдались у некоторых пациентов без митохондриальных заболеваний. [22]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Например, см. Www.merriam-webster.com/medical/aminoglycoside: «любой из группы антибиотиков (как стрептомицин и неомицин), которые ингибируют синтез бактериального белка и активны, особенно в отношении грамотрицательных бактерий».
  2. ^ a b c d e f g Mingeot-Leclercq MP, Glupczynski Y, Tulkens PM (1999). «Аминогликозиды: активность и устойчивость» . Антимикробный. Агенты Chemother . 43 (4): 727–37. DOI : 10.1128 / AAC.43.4.727 . PMC  89199 . PMID  10103173 .
  3. ^ a b c ME Levison, MD, 2012, Aminoglycosides, The Merck Manual [1] , по состоянию на 22 февраля 2014 г.
  4. ^ Кроппенштедт RM, Mayilraj S, Wink JM (июнь 2005). «Восемь новых видов рода Micromonospora , Micromonospora citrea sp. Nov., Micromonospora echinaurantiaca sp. Nov., Micromonospora echinofusca sp. Nov., Micromonospora fulviviridis sp. Nov., Micromonospora fulviviridis sp. Nov., Micromonospora fulviviridis sp. Nov. , Micromonospora sp. Nov. Sp. Micromonospora sagamiensis sp. Nov. И Micromonospora viridifaciens sp. Nov ". Syst Appl Microbiol . 28 (4): 328–39. DOI : 10.1016 / j.syapm.2004.12.011 . PMID 15997706 .
  5. ^ Пол М. Дьюик (2009). Лекарственные натуральные продукты: биосинтетический подход (3-е изд.). Вайли. ISBN 978-0-470-74167-2.
  6. ^ Уолтер П. Хаммес1 и Фрэнсис К. Нойхаус (1974). «О механизме действия ванкомицина: ингибирование синтеза пептидогликана у Gaffkya homari» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 6 (6): 722–728. DOI : 10.1128 / AAC.6.6.722 . PMC 444726 . PMID 4451345 .  
  7. ^ Механизм действия макролидов, линкозамидов и стрептограмина B показывает путь выхода зарождающегося пептида в рибосомах Мартин Ловмар и Монс Эренберг
  8. ^ a b c d e DVM Boothe, DVM, PhD, 2012, Aminoglycosides (Aminocyclitols), The Merck Veterinary Manual "Archived copy" . Архивировано из оригинала на 2014-03-01 . Проверено 22 февраля 2014 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка ), по состоянию на 22 февраля 2014 г.
  9. ^ Как отмечает Бут, «высокие концентрации аминогликозидов могут вызывать неспецифическую мембранную токсичность, вплоть до лизиса бактериальных клеток», хотя физиологическое значение этих концентраций для конкретных клинических ситуаций неясно. DVM Boothe, DVM, PhD, 2012, Аминогликозиды (аминоциклитолы), Ветеринарное руководство Merck «Архивная копия» . Архивировано из оригинала на 2014-03-01 . Проверено 22 февраля 2014 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка ), по состоянию на 22 февраля 2014 г.
  10. ^ Feero, W. Грегори; Guttmacher, Alan E .; Дитц, Гарри К. (2010). «Новые терапевтические подходы к менделевским расстройствам». Медицинский журнал Новой Англии . 363 (9): 852–63. DOI : 10.1056 / NEJMra0907180 . PMID 20818846 . S2CID 5809127 .  
  11. ^ Wilschanski, Майкл; Яхав, Яаков; Яаков, Ясмин; Блау, Ханна; Бентур, Леа; Ривлин, Джозеф; Авирам, Миха; Бдола-Абрам, Тали; и другие. (2003). «Гентамицин-индуцированная коррекция функции CFTR у пациентов с муковисцидозом и мутациями остановки CFTR». Медицинский журнал Новой Англии . 349 (15): 1433–41. DOI : 10.1056 / NEJMoa022170 . PMID 14534336 . 
  12. ^ Пай VB, Нахат MC (октябрь 2001). «Эффективность и безопасность аэрозольного тобрамицина при муковисцидозе». Педиатр. Пульмонол . 32 (4): 314–27. DOI : 10.1002 / ppul.1125 . PMID 11568993 . 
  13. ^ Falagas, Мэтью E; Grammatikos, Alexandros P; Михалопулос, Аргирис (2008). «Потенциал антибиотиков старого поколения для удовлетворения текущей потребности в новых антибиотиках». Экспертный обзор противоинфекционной терапии . 6 (5): 593–600. DOI : 10.1586 / 14787210.6.5.593 . PMID 18847400 . 
  14. ^ Durante-Mangoni, Emanuele; Грамматикос, Александрос; Утили, Риккардо; Фалагас, Мэтью Э. (2009). «Нужны ли нам еще аминогликозиды?». Международный журнал противомикробных агентов . 33 (3): 201–5. DOI : 10.1016 / j.ijantimicag.2008.09.001 . PMID 18976888 . 
  15. ^ Руководство Merck: Бактерии и антибактериальные препараты: аминогликозиды Последний полный обзор / редакция в июле 2009 г. Мэтью Э. Левисон, доктор медицины
  16. ^ L, Петерсон; C, Роджерс (18 февраля 2015 г.). «Нарушения слуха, вызванные аминогликозидами - обзор ототоксичности улитки» . Семейная практика в Южной Африке . 57 (2): 77–82. DOI : 10.1080 / 20786190.2014.1002220 .
  17. ^ Черный, FO; Pesznecker, S; Stallings, V (июль 2004 г.). «Постоянная вестибулоксичность гентамицина». Отология и невротология . 25 (4): 559–69. DOI : 10.1097 / 00129492-200407000-00025 . PMID 15241236 . 
  18. ^ Ахмед, RM; Ханниган, ИП; MacDougall, HG; Чан, RC; Халмаджи, GM (18 июня 2012 г.). «Ототоксичность гентамицина: 23-летняя серия отобранных случаев 103 пациентов» . Медицинский журнал Австралии . 196 (11): 701–4. DOI : 10.5694 / mja11.10850 . PMID 22554194 . 
  19. ^ Ахмед, RM; MacDougall, HG; Халмаджи, GM (сентябрь 2011 г.). «Односторонняя вестибулярная потеря из-за системного введения гентамицина». Отология и невротология . 32 (7): 1158–62. DOI : 10.1097 / MAO.0b013e31822a2107 . PMID 21844784 . 
  20. ^ Исияма, G; Ишимая, А; Кербер, К; Балох, Р.В. (октябрь 2006 г.). «Ототоксичность гентамицина: клинические особенности и влияние на вестибулоокулярный рефлекс человека». Acta Otolaryngologica . 126 (10): 1057–61. DOI : 10.1080 / 00016480600606673 . PMID 16923710 . 
  21. ^ Гаутам Мехта и Билал Икбал. Клиническая медицина для MRCP PACES. Том 1. Основные клинические навыки. Издательство Оксфордского университета. 2010 г.
  22. ^ упоминается в Bindu, LH; Редди, ПП (2008). «Генетика аминогликозид-индуцированного и предъязыкового несиндромального митохондриального нарушения слуха: обзор». Int J Audiol . 47 (11): 702–7. DOI : 10.1080 / 14992020802215862 . PMID 19031229 . См. Также Fischel-Ghodsian, N (1999). «Генетические факторы токсичности аминогликозидов». Ann NY Acad Sci . 884 : 99–109. DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb08639.x . PMID 10842587 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Информация о препарате MedlinePlus - Аминогликозиды (системные)
  • Science Daily Бактериальная «Битва за выживание» - Родострептомицин