Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Апамин [1]
Apamin.svg
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.041.969 Отредактируйте это в Викиданных
UNII
  • InChI = 1S / C79H131N31O24S4 / c1-35 (2) 26-49-70 (127) 107-51-31-136-135-30-41 (81) 63 (120) 105-50 (28-57 (84) 114) 71 (128) 108-53 (73 (130) 99-42 (12-7-8-22-80) 64 (121) 96-38 (5) 77 (134) 110-25-11-15- 54 (110) 75 (132) 102-47 (18-21-58 (115) 116) 69 (126) 109-59 (39 (6) 111) 76 (133) 95-37 (4) 62 (119) 104-49) 33-138-137-32-52 (106-66 (123) 44 (14-10-24-92-79 (88) 89) 98-65 (122) 43 (13-9-23- 91-78 (86) 87) 97-61 (118) 36 (3) 94-72 (51) 129) 74 (131) 101-45 (16-19-55 (82) 112) 67 (124) 100- 46 (17-20-56 (83) 113) 68 (125) 103-48 (60 (85) 117) 27-40-29-90-34-93-40 / час 29,34-39,41-54, 59,111H, 7-28,30-33,80-81H2,1-6H3, (H2,82,112) (H2,83,113) (H2,84,114) (H2,85,117) (H, 90,93) (H, 94,129 ) (Н, 95,133) (Н, 96,121) (Н, 97,118) (Н, 98,122) (Н, 99,130) (Н, 100,124) (Н, 101,131) (Н, 102,132) (Н, 103,125) (Н, 104,119 ) (H, 105,120) (H, 106,123) (H, 107,127) (H, 108,128) (H, 109,126) (H, 115,116) (H4,86,87,91) (H4,88,89,92) / т36?, 37-, 38-, 39 +, 41-, 42-, 43-, 44?, 45-, 46-, 47-, 48-, 49-, 50-, 51-, 52-,53-, 54-, 59 мкм / м0 / с1 проверитьY
    Ключ: YVIIHEKJCKCXOB-WNKOHBQLSA-N проверитьY
  • InChI = 1S / C79H131N31O24S4 / c1-35 (2) 26-49-70 (127) 107-51-31-136-135-30-41 (81) 63 (120) 105-50 (28-57 (84) 114) 71 (128) 108-53 (73 (130) 99-42 (12-7-8-22-80) 64 (121) 96-38 (5) 77 (134) 110-25-11-15- 54 (110) 75 (132) 102-47 (18-21-58 (115) 116) 69 (126) 109-59 (39 (6) 111) 76 (133) 95-37 (4) 62 (119) 104-49) 33-138-137-32-52 (106-66 (123) 44 (14-10-24-92-79 (88) 89) 98-65 (122) 43 (13-9-23- 91-78 (86) 87) 97-61 (118) 36 (3) 94-72 (51) 129) 74 (131) 101-45 (16-19-55 (82) 112) 67 (124) 100- 46 (17-20-56 (83) 113) 68 (125) 103-48 (60 (85) 117) 27-40-29-90-34-93-40 / час 29,34-39,41-54, 59,111H, 7-28,30-33,80-81H2,1-6H3, (H2,82,112) (H2,83,113) (H2,84,114) (H2,85,117) (H, 90,93) (H, 94,129 ) (Н, 95,133) (Н, 96,121) (Н, 97,118) (Н, 98,122) (Н, 99,130) (Н, 100,124) (Н, 101,131) (Н, 102,132) (Н, 103,125) (Н, 104,119 ) (H, 105,120) (H, 106,123) (H, 107,127) (H, 108,128) (H, 109,126) (H, 115,116) (H4,86,87,91) (H4,88,89,92) / т36?, 37-, 38-, 39 +, 41-, 42-, 43-, 44?, 45-, 46-, 47-, 48-, 49-, 50-, 51-, 52-,53-, 54-, 59 мкм / м0 / с1
  • Ключ: YVIIHEKJCKCXOB-WNKOHBQLSA-N
  • C [C @ H] 1C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @@ H] (CSSC [C @ H] 2C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N3CCC [C @ H] 3C (= O) N [C @ H] (C (= O ) NC (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @@ H] (CSSC [C @@ H] (C ( = O) N [C @ H] (C (= O) N2) CC (= O) N) N) C (= O) N1) CC (C) C) C) [C @@ H] (C) O) CCC (= O) O) C) CCCCN) C (= O) N [C @@ H] (CCC (= O) N) C (= O) N [C @@ H] (CCC (= O ) N) C (= O) N [C @@ H] (Cc4cnc [nH] 4) C (= O) N) CCCNC (= N) N) CCCNC (= N) N
Характеристики
С 79 H 131 N 31 O 24 S 4
Молярная масса2027,33874 г / моль
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?)проверитьY☒N
Ссылки на инфобоксы
Препропротеин апамина
Идентификаторы
СимволАпамин
Количество CAS24345-16-2
Ген NCBI406135
UniProtP01500
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Апамин - глобулярный пептидный нейротоксин из 18 аминокислот, содержащийся в апитоксине ( пчелиный яд ). [2] Сухой пчелиный яд на 2–3% состоит из апамина. [3] апамин селективно блокирует SK каналы , тип Ca 2+ -активированного К + каналу , выраженный в центральной нервной системе . Токсичность вызывают всего несколько аминокислот, это цистеин 1 , лизин 4 , аргинин 13 , аргинин 14 и гистидин 18.. Эти аминокислоты участвуют в связывании апамина с K + -каналом, активированным Ca 2+ . Из-за своей специфичности для SK-каналов апамин используется в качестве лекарственного средства в биомедицинских исследованиях для изучения электрических свойств SK-каналов и их роли в постгиперполяризации, возникающей сразу после потенциала действия . [4]

Происхождение [ править ]

Первые симптомы апитоксина (пчелиного яда), которые теперь считаются вызванными апамином, были описаны еще в 1936 году Ганом и Ледичке. Апамин был впервые выделен Хаберманом в 1965 году от Apis mellifera , западной медоносной пчелы . Апамин был назван в честь этой пчелы. Пчелиный яд содержит множество других соединений, таких как гистамин, фосфолипаза А2 , гиалуронидаза, пептид MCD и основной активный компонент мелиттин . Апамин был отделен от других соединений гель-фильтрацией и ионообменной хроматографией. [2]

Структура и активный сайт [ править ]

Апамин представляет собой полипептид, имеющий аминокислотную последовательность H-Cys-Asn-Cys-Lys-Ala-Pro-Glu-Thr-Ala-Leu-Cys-Ala-Arg-Arg-Cys-Gln-Gln-His-NH 2. (с дисульфидными связями между Cys 1 -Cys 11 и Cys 3 -Cys 15 ). Апамин очень жесткий из-за двух дисульфидных мостиков и семи водородных связей. Трехмерная структура апамина была изучена с помощью нескольких спектроскопических методов: HNMR , круговой дихроизм , спектроскопия комбинационного рассеяния , FT-IR.. Предполагается, что структура состоит из альфа-спирали и бета-витков, но точная структура до сих пор неизвестна. [5]

Путем местных изменений можно найти аминокислоты , которые участвуют в токсичности апамина. Это было обнаружено Винсентом и соавт. что гуанидирование ε-аминогруппы лизина 4 не снижает токсичность. Когда ε-аминогруппа лизина 4 и α-аминогруппа цистеина 1 ацетилируются или обрабатываются флуорескамином, токсичность снижается в 2,5 и 2,8 раза соответственно. Это лишь небольшое уменьшение, которое указывает на то, что ни ε-аминогруппа лизина 4, ни α-аминогруппа цистеина 1 не являются существенными для токсичности апамина. Глютамин 7был изменен образованием амидной связи с этиловым эфиром глицина, это привело к снижению токсичности в 2,0 раза. Глютамин 7 также не влияет на токсичность. Когда гистидин 18 изменяется карбетоксилированием, токсичность снижается только в 2,6 раза. Но когда гистидин 18 , ε-аминогруппа лизина 4 и α-аминогруппа цистеина 1 все являются карбетоксилированными, и ацетилированная токсичность резко снижается. Это означает, что эти три аминокислоты не являются необходимыми для токсичности сами по себе, но три из них вместе взятые. Химическое изменение аргинина 13 и аргинина 14 путем обработки1,2-циклогександион и расщепление трипсином снижает токсичность более чем в 10 раз. Аминокислоты, вызывающие токсичность апамина, - это цистеин 1 , лизин 4 , аргинин 13 , аргинин 14 и гистидин 18 . [6]

Токсикодинамика [ править ]

Апамин - самый маленький из известных полипептидов нейротоксина и единственный, который проходит через гематоэнцефалический барьер. [6] Таким образом, апамин достигает своего органа-мишени, центральной нервной системы. Здесь он подавляет активированные Ca 2+ K + каналы с низкой проводимостью (SK-каналы) в нейронах. Эти каналы отвечают за постгиперполяризации, которые следуют за потенциалами действия, и, следовательно, регулируют частоту повторяющихся возбуждений. [7] Три разных типа каналов SK имеют разные характеристики. Только SK2 и SK3 блокируются апамином, тогда как SK1 нечувствителен к апамину. Каналы SK функционируют как тетрамер субъединиц. Гетеромеры обладают промежуточной чувствительностью. [7]SK каналы активируются связыванием внутриклеточного Ca 2+ с белком кальмодулином , который конститутивно связан с каналом. [8] Транспорт ионов калия из клетки по градиенту их концентрации приводит к тому, что мембранный потенциал становится более отрицательным. Каналы SK присутствуют в широком диапазоне возбудимых и невозбудимых клеток, включая клетки центральной нервной системы, кишечные миоциты, эндотелиальные клетки и гепатоциты.

Связывание апамина с SK-каналами опосредуется аминокислотами в области пор, а также внеклеточными аминокислотами SK-канала. [9] Вероятно, что ингибирование SK-каналов вызвано блокированием области поры, что препятствует транспорту ионов калия. Это увеличит возбудимость нейронов и снизит порог генерации потенциала действия . Другими токсинами, блокирующими каналы SK, являются тамапин и сцилатоксин .

Токсикокинетика [ править ]

Кинетика меченых производных апамина изучалась in vitro и in vivo на мышах Cheng-Raude et al. Это пролило свет на кинетику самого апамина. Ключевым органом выведения, вероятно, является почка , поскольку там было обнаружено обогащение мечеными производными. Пептид апамин достаточно мал, чтобы преодолевать гломерулярный барьер, облегчая выведение через почки. Напротив, центральная нервная система содержит очень небольшое количество апамина. Это неожиданно, поскольку это орган-мишень для нейротоксичности, вызванной апамином. Таким образом, эта низкая концентрация оказалась достаточной, чтобы вызвать токсические эффекты. [10]

Однако эти результаты не согласуются с исследованием Винсента и соавт. После инъекции сверхлетальной дозы радиоактивного ацетилированного апамина мышам было обнаружено обогащение спинного мозга , который является частью органа-мишени. Некоторые другие органы, включая почки и мозг, содержат лишь небольшое количество производного апамина. [6]

Симптомы [ править ]

Симптомы после укуса пчелы могут включать:

  • Местные эффекты: жгучая или жалящая боль , отек , покраснение.
  • тяжелые системные реакции: отек языка и горла , затрудненное дыхание и шок .
  • развитие неврита и атрофии зрительного нерва .
  • фибрилляция предсердий , инфаркт мозга , острый инфаркт миокарда , синдром Фишера , острая воспалительная полирадикулопатия ( синдром Гийена-Барре ), когтистая кисть (за счет центрального действия апамина на спинной мозг и периферического действия в виде срединного и локтевого невритов , вызывающих спазмы длинных сгибателей в предплечье ). [11]

Больных, отравленных пчелиным ядом, можно лечить противовоспалительными препаратами, антигистаминными препаратами и пероральным преднизолоном . [11]

Апамин входит в состав пчелиного яда . Вы можете контактировать с апамином через пчелиный яд, поэтому известные симптомы вызваны не апамином напрямую, а ядом в целом. Апамин - единственный нейротоксин, действующий исключительно на центральную нервную систему. Симптомы отравления апамином малоизвестны, потому что людям нелегко подвергнуться воздействию одного токсина. [12]

Благодаря исследованиям нейротоксичности апамина были обнаружены некоторые симптомы. У мышей инъекция апамина вызывает судороги и длительную спастичность позвоночника. Также известно, что у кошек растормаживаются полисинаптические спинномозговые рефлексы. [12] Полисинаптический рефлекс - это рефлекторное действие, которое передает импульс от сенсорного нейрона к двигательному нейрону через интернейрон в спинном мозге. [13] У крыс апамин вызывает тремор и атаксию, а также вызывает сильные геморрагические эффекты в легких . [14]

Кроме того, было обнаружено, что апамин в 1000 раз более эффективен при введении в желудочковую систему, а не в периферическую нервную систему. Желудочковая система - это совокупность структур головного мозга, содержащих спинномозговую жидкость. Периферическая нервная система содержит нервы и ганглии вне головного и спинного мозга. [12] Эту разницу в эффективности легко объяснить. Апамин связывается с SK-каналами, которые незначительно различаются в разных тканях. Таким образом, связывание апамина, вероятно, сильнее в SK-каналах желудочковой системы, чем в других тканях.

Показатели токсичности [ править ]

Ранее считалось, что апамин является довольно нетоксичным соединением (LD 50 = 15 мг / кг для мышей) по сравнению с другими соединениями пчелиного яда. [15] Текущие значения летальных доз апамина, измеренные у мышей, приведены ниже. [16] Нет никаких известных данных, специфичных для человека.

Внутрибрюшинно (мышь) LD 50 : 3,8 мг / кг.

Подкожно (мышь) LD 50 : 2,9 мг / кг.

Внутривенно (мышь) LD 50 : 4 мг / кг.

Внутримозговая (мышь) ЛД 50 : 1800 нг / кг

Парентерально (мышь) LD 50 : 600 мг / кг

Терапевтическое использование [ править ]

Недавние исследования показали, что каналы SK не только регулируют постгиперполяризацию, но и влияют на синаптическую пластичность . Это зависимая от активности адаптация силы синаптической передачи. Синаптическая пластичность - важный механизм, лежащий в основе процессов обучения и памяти. Ожидается, что апамин будет влиять на эти процессы, ингибируя каналы SK. Было показано, что апамин улучшает обучение и память у крыс и мышей. [7] [17] Это может служить основанием для использования апамина для лечения нарушений памяти и когнитивной дисфункции. Однако из-за риска токсических эффектов терапевтическое окно очень узкое. [17]

Блокаторы SK каналов могут оказывать терапевтическое действие на болезнь Паркинсона . Допамин, который истощается при этом заболевании, будет высвобождаться из дофаминергических нейронов среднего мозга, когда эти SK-каналы подавлены. Каналы SK также были предложены в качестве мишеней для лечения эпилепсии , эмоциональных расстройств и шизофрении . [17]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Апамин - Резюме соединения , PubChem .
  2. ^ а б Habermann E (1984). «Апамин». Фармакология и терапия . 25 (2): 255–70. DOI : 10.1016 / 0163-7258 (84) 90046-9 . PMID  6095335 .
  3. ↑ Son DJ, Lee JW, Lee YH, Song HS, Lee CK, Hong JT (август 2007 г.). «Терапевтическое применение противоартритного, болеутоляющего и противоракового действия пчелиного яда и входящих в его состав соединений». Фармакология и терапия . 115 (2): 246–70. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2007.04.004 . PMID 17555825 . 
  4. ^ Замок Н. А., Haylett DG, Дженкинсон DH (февраль 1989). «Токсины в характеристике калиевых каналов». Тенденции в неврологии . 12 (2): 59–65. DOI : 10.1016 / 0166-2236 (89) 90137-9 . PMID 2469212 . 
  5. ^ Кастин AJ. «Апамин» . Справочник по биологически активным пептидам (издание 2013 г.): 417–418.
  6. ^ a b c Винсент Дж. П., Швайц Х., Лаздунски М. (июнь 1975 г.). «Взаимосвязь между структурой и функцией и место действия апамина, нейротоксического полипептида пчелиного яда, действующего на центральную нервную систему». Биохимия . 14 (11): 2521–5. DOI : 10.1021 / bi00682a035 . PMID 1138869 . 
  7. ^ a b c М. Стокер; М. Краузе; П. Педарзани (1999). «Апаминсентизитивный Ca 2+ -активированный ток K + в пирамидных нейронах гиппокампа» . PNAS . 96 (8): 4662–4667. DOI : 10.1073 / pnas.96.8.4662 . PMC 16389 . PMID 10200319 .  
  8. ↑ Stocker M (октябрь 2004 г.). «Ca (2 +) - активированные K + каналы: молекулярные детерминанты и функция семейства SK». Обзоры природы. Неврология . 5 (10): 758–70. DOI : 10.1038 / nrn1516 . PMID 15378036 . 
  9. ^ Nolting А, Феррэро Т, Д Hoedt Д, Стокер М (февраль 2007 г.). «Аминокислота вне области поры влияет на чувствительность к апамину в каналах K +, активированных Ca2 + с малой проводимостью» . Журнал биологической химии . 282 (6): 3478–86. DOI : 10.1074 / jbc.M607213200 . PMC 1849974 . PMID 17142458 .  
  10. ^ Ченг-Raude Д, Трелор М, Хаберманн Е (1976). «Приготовление и фармакокинетика меченых производных апамина». Токсикон . 14 (6): 467–76. DOI : 10.1016 / 0041-0101 (76) 90064-7 . PMID 1014036 . 
  11. ^ a b Сараванан Р., Король Р., Белый Дж. (апрель 2004 г.). «Преходящая когтистая рука из-за укуса пчелы. Отчет о двух случаях». Журнал костной и суставной хирургии. Британский том . 86 (3): 404–5. DOI : 10.1302 / 0301-620x.86b3.14311 . PMID 15125129 . 
  12. ^ a b c Habermann E (ноябрь 1977 г.). «Нейротоксичность апамина и пептида MCD при центральном применении». Архив фармакологии Наунин-Шмидеберг . 300 (2): 189–91. DOI : 10.1007 / bf00505050 . PMID 593441 . 
  13. ^ «полисинаптический рефлекс» .
  14. ^ Lallement G, Fosbraey P, Baille-Le-Crom V, Tattersall JE, Blanchet G, Wetherell JR, Rice P, Passingham SL, Sentenac-Roumanou H (декабрь 1995 г.). «Сравнительная токсичность блокаторов калиевых каналов, апамина и дендротоксина». Токсикология . 104 (1–3): 47–52. DOI : 10.1016 / 0300-483X (95) 03120-5 . PMID 8560501 . 
  15. ^ Отдел армейской биодемической лаборатории Edgewood Arsenal (1972). «Бета-адренергическое и антиаритмическое действие апамина, входящего в состав пчелиного яда» . Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  16. ^ "Апамин" (PDF) . Паспорт безопасности материала .
  17. ^ a b c Faber ES, Sah P (октябрь 2007 г.). «Функции SK каналов в центральных нейронах». Клиническая и экспериментальная фармакология и физиология . 34 (10): 1077–83. DOI : 10.1111 / j.1440-1681.2007.04725.x . PMID 17714097 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Апамин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)