Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Буспирон , прототип азапиронового анксиолитика, который содержит азаспиродекандион и пиримидинилпиперазин, связанные через бутильную цепь.

Азапироны - это класс препаратов, используемых в качестве анксиолитиков , антидепрессантов и нейролептиков . [1] [2] [3] [4] Они обычно используются в качестве дополнений к другим антидепрессантам , таким как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). [5] [6] [7] [8] [9] [10]

Медицинское использование [ править ]

Азапироны показали эффективность при общей тревоге [11] и усиливают СИОЗС при социальной тревожности [12] и депрессии. [13] Доказательства панического расстройства [14] и функциональных желудочно-кишечных расстройств неясны . [15]

Побочные эффекты [ править ]

Побочные эффекты азапирона могут включать головокружение , головные боли , беспокойство , тошноту и диарею . [4] [16]

Азапироны имеют более переносимые побочные эффекты, чем многие другие доступные анксиолитики, такие как бензодиазепины или СИОЗС. В отличие от бензодиазепинов, азапироны не обладают потенциалом злоупотребления и не вызывают привыкания , не вызывают ухудшения когнитивных функций / памяти или седативного эффекта и, по-видимому, не вызывают значительной толерантности или физической зависимости . Тем не менее, азапироны считаются менее эффективными с медленным началом контроля симптомов. [17]

Список азапиронов [ править ]

К азапиронам относятся следующие агенты: [18]

Анксиолитики
  • Алнеспирон (S-20,499)
  • Биноспирон ( 73 005 лей)
  • Буспирон ( Буспар )
  • Энилоспирон (CERM-3,726)
  • Эптапирон (F-11,440)
  • Гепироне (Ариза, Вариза)
  • Ипсапирон (TVX-Q-7,821)
  • Ревоспирон (BAY-VQ-7,813)
  • Тандоспирон (Седиэль)
  • Залоспирон (WY-47 846)
Нейролептики
  • Пероспирон (Луллан)
  • Тиоспирон (BMY-13,859)
  • Умеспирон (KC-9,172)

Тандоспирона также используется для усиления антипсихотиков в Японии , поскольку это улучшает когнитивные и негативные симптомы от шизофрении . [19] Буспирон также исследуется с этой целью. [20] [21] Гепирон был отменен после отказа FDA.

Химия [ править ]

Буспирон первоначально был классифицирован как азаспиродекандион , сокращенный до азапирона или азаспирона из-за того, что его химическая структура содержала этот фрагмент , и другие препараты с аналогичными структурами также были обозначены как таковые. Однако, несмотря на то, что все они называются азапиронами, не все они на самом деле содержат компонент азапиродекандиона, и большинство из них фактически не содержат или содержат его разновидности. Кроме того, многие азапироны также являются пиримидинилпиперазинами , хотя, опять же, это не относится ко всем.

Наркотики, классифицируемые как азапироны, можно идентифицировать по их суффиксам - спирон или - пирон . [22]

Фармакология [ править ]

Фармакодинамика [ править ]

На фармакологическом уровне азапироны по-разному проявляют активность в отношении следующих рецепторов : [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30]].

  • Рецептор 5-HT 1A (в виде частичных или полных агонистов )
  • Рецептор 5-HT 2A (как обратные агонисты )
  • Рецептор D 2 (как антагонисты или частичные агонисты)
  • α 1 -адренорецепторы (как антагонисты)
  • α 2 -адренорецепторы (как антагонисты)

Действие на рецепторы D 4 , 5-HT 2C , 5-HT 7 и сигма также было показано для некоторых азапиронов. [31] [32] [33] [34]

Хотя некоторые из перечисленных свойств, такие как блокада 5-HT 2A и D 2, могут быть полезны при определенных показаниях, например, при лечении шизофрении (как в случае пероспирона и тиоспирона), все они, за исключением агонизма 5-HT 1A , обычно нежелательны при лечении. анксиолитики и только способствуют возникновению побочных эффектов . В результате начались дальнейшие разработки, чтобы вывести на рынок более селективные анксиолитики. Примером этой инициативы является гепирон, который в настоящее время проходит клинические испытания в США для лечения большой депрессии и генерализованного тревожного расстройства.. Другой пример - тандоспирон, который был лицензирован в Японии для лечения тревожности и в качестве дополнения к антидепрессантам при депрессии.

Частичные агонисты рецептора 5-HT 1A продемонстрировали эффективность против депрессии в исследованиях на грызунах и клинических испытаниях на людях. [35] [36] [37] [38] Однако, к сожалению, их эффективность ограничена, и они являются лишь относительно мягкими антидепрессантами. Вместо того, чтобы использоваться в качестве монотерапевтического лечения, они чаще используются в качестве дополнения к серотонинергическим антидепрессантам, таким как СИОЗС. [6] [7] [8] [9] [10] Было высказано предположение, что высокая внутренняя активность 5-HT 1Aпостсинаптические рецепторы необходимы для проявления максимальной терапевтической пользы, и в результате началось исследование азапиронов, которые действуют как полные агонисты рецепторов 5-HT 1A , таких как алнеспирон и эптапирон. [39] [40] [41] [42] Действительно, в доклинических исследованиях эптапирон оказывает сильное антидепрессивное действие, превосходящее даже высокие дозы имипрамина и пароксетина . [39] [40] [41] [42]

Сравнение профилей привязки [ править ]

Сродство азапиронов к сайтам связывания нейротрансмиттеров (K i , нМ) [23]
Сайт привязкиБуспиронГепиронИпсапиронТандоспирон
5-HT 1A20 ± 370 ± 107,9 ± 227 ± 5
5-HT 1B> 100 000> 100 000> 100 000> 100 000
5-HT 1D> 100 000> 100 00033 000 ± 8 000> 100 000
5-HT 2A1300 ± 4003000 ± 506 400 ± 4 0001300 ± 200
5-HT 2C1,100 ± 2005 000 ± 7005 000 ± 1 0002600 ± 60
SERT---> 100 000
D 133 000 ± 1 000> 100 00015 000 ± 2 00041 000 ± 10 000
D 2240 ± 502200 ± 2001 900 ± 2001700 ± 300
α 1 -Адренергический1000 ± 4002300 ± 30040 ± 71600 ± 80
α 2 -адренергический6000 ± 7001600 ± 2001 900 ± 5001 900 ± 400
β-адренергический8 800 ± 1000> 100 000> 100 000> 100 000
МАЧ38 000 ± 5 000> 100 00049 000 ± 5 000> 100 000
ГАБА А / БДЗ> 100 000> 100 000> 100 000> 100 000

Фармакокинетика [ править ]

Азапироны плохо, но, тем не менее, всасываются в значительной степени и имеют быстрое начало действия , но имеют очень короткий период полураспада, составляющий от 1 до 3 часов. В результате их нужно вводить 2-3 раза в день. Единственным исключением из этого правила является умеспирон, который имеет очень длительный срок действия с однократной дозой до 23 часов. [43] К сожалению, умеспирон не получил широкого распространения. Хотя компания Bristol-Myers Squibb никогда не производилась в промышленных масштабах, она подала заявку на патент 28 октября 1993 г. и получила патент 11 июля 1995 г. на состав буспирона с пролонгированным высвобождением. [44] продлен релиз формулировка гепирона в настоящее время находится в стадии разработки и, если она будет одобрена, должна помочь решить эту проблему.

Метаболизм азапиронов происходит в печени, они выводятся с мочой и калом . Обычным метаболитом некоторых азапиронов, включая буспирон , гепирон , ипсапирон , ревоспирон и тандоспирон, является 1- (2-пиримидинил) пиперазин (1-PP). [45] [46] [47] 1-PP обладает действием частичного агониста 5-HT 1A и α 2 -адренергического антагониста и, вероятно, в целом способствует возникновению побочных эффектов. [45] [46] [48]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Eison AS (июнь 1990). «Азапирон: история развития». Журнал клинической психофармакологии . 10 (3 доп.): 2С – 5С. DOI : 10.1097 / 00004714-199006001-00002 . PMID  1973936 .
  2. ^ Cadieux RJ (май 1996). «Азапироны: альтернатива бензодиазепинам при тревоге». Американский семейный врач . 53 (7): 2349–53. PMID 8638511 . 
  3. ^ Chessick СА, Аллен МН, Thase М, Батиста Miralha да Кунья А.Б., Kapczinski Ф.Ф., де Лима MS, дос Сантос Соуза JJ, и др. (2006). Chessick CA (ред.). «Азапирон при генерализованном тревожном расстройстве». Кокрановская база данных систематических обзоров . 3 (3): CD006115. DOI : 10.1002 / 14651858.CD006115 . PMID 16856115 . 
  4. ^ a b Feighner JP, Boyer WF (1989). «Анксиолитики серотонин-1А: обзор». Психопатология . 22 Дополнение 1 (1): 21–6. DOI : 10.1159 / 000284623 . PMID 2567039 . 
  5. ^ Masdrakis В.Г., Turic D, Baldwin DS (2013). «Фармакологическое лечение социального тревожного расстройства». Тревожные расстройства . Современные тенденции в фармакопсихиатрии. 29 . С. 144–53. DOI : 10.1159 / 000351960 . ISBN 978-3-318-02463-0. PMID  25225024 .
  6. ^ a b Ван Америнген М, Манчини С, Уилсон С (июль 1996 г.). «Буспирон увеличение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) при социальной фобии». Журнал аффективных расстройств . 39 (2): 115–21. DOI : 10.1016 / 0165-0327 (96) 00030-4 . PMID 8827420 . 
  7. ^ a b Bouwer C, Stein DJ (апрель 1997 г.). «Буспирон является эффективным агентом, увеличивающим количество селективных ингибиторов обратного захвата серотонина при тяжелой, не поддающейся лечению депрессии». Южноафриканский медицинский журнал . 87 (4 Suppl): 534–7, 540. PMID 9180827 . 
  8. ^ a b Dimitriou EC, Dimitriou CE (декабрь 1998 г.). «Буспироновое усиление антидепрессивной терапии». Журнал клинической психофармакологии . 18 (6): 465–9. DOI : 10.1097 / 00004714-199812000-00009 . PMID 9864079 . 
  9. ^ а б Аппельберг Б.Г., Сювэлахти Е.К., Коскинен Т.Э., Мехтонен О.П., Мухонен Т.Т., Науккаринен Х.Х. (июнь 2001 г.). «Пациентам с тяжелой депрессией может быть полезно усиление буспироном селективных ингибиторов обратного захвата серотонина: результаты плацебо-контролируемого рандомизированного двойного слепого плацебо-исследования». Журнал клинической психиатрии . 62 (6): 448–52. DOI : 10.4088 / JCP.v62n0608 . PMID 11465522 . 
  10. ^ а б Ямада К., Яги Г., Канба С. (апрель 2003 г.). «Клиническая эффективность увеличения тандоспирона у пациентов с большим депрессивным расстройством: рандомизированное контролируемое исследование» . Психиатрия и клинические неврологии . 57 (2): 183–7. DOI : 10.1046 / j.1440-1819.2003.01099.x . PMID 12667165 . 
  11. ^ Chessick СА, Аллен МН, Thase М., и др. (2006). «Азапирон при генерализованном тревожном расстройстве». Отзывы (3): CD006115. DOI : 10.1002 / 14651858.CD006115 . PMID 16856115 . 
  12. ^ Masdrakis В.Г., Turic D, Baldwin DS (20 сентября 2013). «Фармакологическое лечение социального тревожного расстройства». Тревожные расстройства . Современные тенденции в фармакопсихиатрии. 29 . С. 144–53. DOI : 10.1159 / 000351960 . ISBN 978-3-318-02463-0. PMID  25225024 .
  13. ^ Шталь, СМ; Ли-Циммерман, К. (1 мая 2013 г.). «Серотонинергические препараты от депрессии и не только». Curr Drug Targets . 14 (5): 578–85. DOI : 10,2174 / 1389450111314050007 . PMID 23531115 . 
  14. ^ Имаи, H; Таджика, А; Чен, П; Помполи, А; Guaiana, G; Кастеллацци, М; Бигелли, я; Girlanda, F; Барбуи, К; Koesters, M; Cipriani, A; Фурукава, TA (30 сентября 2014 г.). «Азапирон против плацебо при паническом расстройстве у взрослых». Кокрановская база данных систематических обзоров . 9 (9): CD010828. DOI : 10.1002 / 14651858.CD010828.pub2 . PMID 25268297 . 
  15. Перейти ↑ Grover M, Camilleri M (февраль 2013). «Влияние на функции желудочно-кишечного тракта и симптомы серотонинергических психоактивных веществ, используемых при функциональных желудочно-кишечных заболеваниях» . J Gastroenterol . 48 (2): 177–81. DOI : 10.1007 / s00535-012-0726-5 . PMC 3698430 . PMID 23254779 .  
  16. ^ Ньютон RE, Marunycz JD, Alderdice MT, Napoliello MJ (март 1986). «Обзор профиля побочных эффектов буспирона». Американский журнал медицины . 80 (3B): 17–21. DOI : 10.1016 / 0002-9343 (86) 90327-X . PMID 2870641 . 
  17. ^ Дэвидсон JR, Feltner DE, Dugar A (2010). «Управление генерализованным тревожным расстройством в первичной медицинской помощи: определение проблем и неудовлетворенных потребностей» . Помощник по первичной медицинской помощи J Clin Psychiatry . 12 (2). DOI : 10.4088 / PCC.09r00772blu . PMC 2911006 . PMID 20694114 .  
  18. ^ «Использование общих основ при выборе международных непатентованных наименований (МНН) для фармацевтических субстанций: алфавитный список основ вместе с соответствующими МНН» .
  19. ^ Sumiyoshi T, Matsui M, Nohara S и др. (Октябрь 2001 г.). «Повышение когнитивных способностей при шизофрении путем добавления тандоспирона к нейролептическому лечению». Американский журнал психиатрии . 158 (10): 1722–5. DOI : 10,1176 / appi.ajp.158.10.1722 . PMID 11579010 . 
  20. ^ Sumiyoshi T, Park S, Jayathilake K, Roy A, Ertugrul A, Meltzer HY (сентябрь 2007 г.). «Влияние буспирона, частичного агониста серотонина1A, на когнитивные функции при шизофрении: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование». Исследование шизофрении . 95 (1–3): 158–68. DOI : 10.1016 / j.schres.2007.06.008 . PMID 17628435 . 
  21. ^ Piskulić D, Olver JS, Maruff P, Norman TR (август 2009). «Лечение когнитивной дисфункции при хронической шизофрении путем усиления атипичных антипсихотических средств буспироном, частичным агонистом рецепторов 5-HT (1A)». Психофармакология человека . 24 (6): 437–46. DOI : 10.1002 / hup.1046 . PMID 19637398 . 
  22. ^ «Использование основ при выборе международных непатентованных наименований (INN) для фармацевтических субстанций» (PDF) . 2004. Архивировано из оригинального (PDF) 22.07.2011 . Проверено 1 апреля 2010 года .
  23. ^ а б Хамик; Оксенберг, Д; Fischette, C; Перутка, SJ (1990). «Анализ взаимодействия тандоспирона (SM-3997) с сайтами связывания рецепторов нейротрансмиттеров». Биологическая психиатрия . 28 (2): 99–109. DOI : 10.1016 / 0006-3223 (90) 90627-E . PMID 1974152 . 
  24. ^ Барнс Н.М., Косталл Б., Домени А.М. и др. (Сентябрь 1991 г.). «Эффекты умеспирона как потенциального анксиолитического и антипсихотического средства». Фармакология, биохимия и поведение . 40 (1): 89–96. DOI : 10.1016 / 0091-3057 (91) 90326-W . PMID 1685786 . 
  25. ^ Алениус S, Вийкстр A (ноябрь 1992). «Смешанные агонистические-антагонистические свойства умеспирона на неостриатальных дофаминовых рецепторах в отношении его поведенческих эффектов у крыс». Европейский журнал фармакологии . 222 (1): 69–74. DOI : 10.1016 / 0014-2999 (92) 90464-F . PMID 1361441 . 
  26. ^ Сумиёси Т, Сузуки К., Сакамото Х и др. (Февраль 1995 г.). «Атипичность некоторых антипсихотических средств на основании занятости рецепторов дофамина-D2 и серотонина-5HT2 in vivo». Нейропсихофармакология . 12 (1): 57–64. DOI : 10.1016 / 0893-133X (94) 00064-7 . PMID 7766287 . 
  27. ^ Weiner DM, Burstein ES, Nash N, et al. (Октябрь 2001 г.). «Обратные агонисты рецептора 5-гидрокситриптамина 2А в качестве нейролептиков» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 299 (1): 268–76. PMID 11561089 . 
  28. ^ Hirose A, Kato T, Ohno Y и др. (Июль 1990 г.). «Фармакологические действия SM-9018, нового нейролептического препарата с сильным антагонистическим действием в отношении 5-гидрокситриптамина 2 и допамина 2» . Японский журнал фармакологии . 53 (3): 321–9. DOI : 10.1254 / jjp.53.321 . PMID 1975278 . 
  29. Перейти ↑ Kato T, Hirose A, Ohno Y, Shimizu H, Tanaka H, ​​Nakamura M (декабрь 1990 г.). «Профиль связывания SM-9018, нового кандидата на антипсихотические препараты» . Японский журнал фармакологии . 54 (4): 478–81. DOI : 10.1254 / jjp.54.478 . PMID 1982326 . 
  30. ^ Odagaki Y, Toyoshima R (2007). «Агонистические свойства рецептора 5-HT1A нейролептиков, определяемые связыванием [35S] GTPgammaS в мембранах гиппокампа крысы». Клиническая и экспериментальная фармакология и физиология . 34 (5–6): 462–6. DOI : 10.1111 / j.1440-1681.2007.04595.x . PMID 17439416 . 
  31. ↑ Roth BL, Tandra S, Burgess LH, Sibley DR, Meltzer HY (август 1995). «Аффинность связывания с рецептором допамина D4 не делает различия между типичными и атипичными антипсихотическими препаратами». Психофармакология . 120 (3): 365–8. DOI : 10.1007 / BF02311185 . PMID 8524985 . 
  32. ^ Геррик-Davis K, Grinde E, Teitler M (октябрь 2000). «Обратная агонистическая активность атипичных антипсихотических препаратов в отношении рецепторов 5-гидрокситриптамина2C человека» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 295 (1): 226–32. PMID 10991983 . 
  33. ^ Rauly-Lestienne I, Бут-Robinet E, Ailhaud MC, Newman-Танкреди A, D Cussac (октябрь 2007). «Дифференциальный профиль типичных, атипичных антипсихотиков и нейролептиков третьего поколения на человеческих рецепторах 5-HT7a, связанных с аденилатциклазой: определение свойств агонистов и обратных агонистов». Архив фармакологии Наунин-Шмидеберг . 376 (1–2): 93–105. DOI : 10.1007 / s00210-007-0182-6 . PMID 17786406 . 
  34. ^ Itzhak Y, Ruhland М, Н Krähling (февраль 1990 г.). «Связывание умеспирона с сигма-рецептором: доказательства множественных состояний сродства». Нейрофармакология . 29 (2): 181–4. DOI : 10.1016 / 0028-3908 (90) 90058-Y . PMID 1970425 . 
  35. ^ Kennett Г.А., Dourish КТ, Керзон G (февраль 1987). «Антидепрессантоподобное действие агонистов 5-HT1A и обычных антидепрессантов на животной модели депрессии». Европейский журнал фармакологии . 134 (3): 265–74. DOI : 10.1016 / 0014-2999 (87) 90357-8 . PMID 2883013 . 
  36. ^ Блие P, Ward NM (февраль 2003). «Есть ли роль агонистов 5-HT1A в лечении депрессии?». Биологическая психиатрия . 53 (3): 193–203. DOI : 10.1016 / S0006-3223 (02) 01643-8 . PMID 12559651 . 
  37. ^ Робинсон Д.С., Рикелс К., Файнер Дж. И др. (Июнь 1990 г.). «Клинические эффекты частичных агонистов 5-HT1A при депрессии: комплексный анализ буспирона в лечении депрессии». Журнал клинической психофармакологии . 10 (3 доп.): 67С – 76С. DOI : 10.1097 / 00004714-199006001-00013 . PMID 2198303 . 
  38. ^ Бельский RJ, Cunningham L, Horrigan JP, Londborg PD, Smith WT Вайс K (апрель 2008). «Гепирон с расширенным высвобождением в лечении взрослых амбулаторных пациентов с большим депрессивным расстройством: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах». Журнал клинической психиатрии . 69 (4): 571–7. DOI : 10,4088 / jcp.v69n0408 . PMID 18373383 . 
  39. ^ а б Кук В., Патуазо Дж. Ф., Асси М. Б. и др. (Октябрь 1998 г.). «F 11440, мощный, селективный, высокоэффективный агонист рецептора 5-HT1A с выраженным анксиолитическим и антидепрессивным потенциалом» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 287 (1): 266–83. PMID 9765347 . 
  40. ^ а б Коек В., Вашер Б., Коси С. и др. (Май 2001 г.). «Активация рецептора 5-HT1A и эффекты, подобные антидепрессанту: F 13714 обладает высокой эффективностью и выраженным антидепрессивным потенциалом». Европейский журнал фармакологии . 420 (2–3): 103–12. DOI : 10.1016 / S0014-2999 (01) 01011-1 . PMID 11408031 . 
  41. ^ a b Prinssen EP, Colpaert FC, Koek W (октябрь 2002 г.). «Активация рецептора 5-HT1A и антикаталептические эффекты: высокоэффективные агонисты максимально ингибируют каталепсию, вызванную галоперидолом». Европейский журнал фармакологии . 453 (2–3): 217–21. DOI : 10.1016 / S0014-2999 (02) 02430-5 . PMID 12398907 . 
  42. ^ a b Maurel JL, Autin JM, Funes P, Newman-Tancredi A, Colpaert F, Vacher B (октябрь 2007 г.). «Высокоэффективные агонисты 5-HT1A для лечения антидепрессантами: новые возможности». Журнал медицинской химии . 50 (20): 5024–33. DOI : 10.1021 / jm070714l . PMID 17803293 . 
  43. ^ Holland RL, Wesnes K, Dietrich B (1994). «Фармакология человека однократной дозы umespirone». Европейский журнал клинической фармакологии . 46 (5): 461–8. DOI : 10.1007 / bf00191912 . PMID 7957544 . 
  44. ^ Патент США 5431922 , Nicklasson AGM, "Способ введения буспироном", выданном 1995-07-11, назначен Bristol-Myers Squibb Company URL = http://www.google.com/patents/US5431922 
  45. ^ a b Манахан-Воган Д., Анвил Р., Роуэн М.Дж. (декабрь 1995 г.). «Метаболит азапирона 1- (2-пиримидинил) пиперазин подавляет возбуждающую синаптическую передачу в гиппокампе бдительной крысы через рецепторы 5-HT1A». Европейский журнал фармакологии . 294 (2–3): 617–24. DOI : 10.1016 / 0014-2999 (95) 00605-2 . PMID 8750726 . 
  46. ^ a b Blier P, Curet O, Chaput Y, de Montigny C (июль 1991 г.). «Тандоспирон и его метаболит, 1- (2-пиримидинил) -пиперазин - II. Влияние острого введения 1-PP и длительного приема тандоспирона на норадренергическую нейротрансмиссию». Нейрофармакология . 30 (7): 691–701. DOI : 10.1016 / 0028-3908 (91) 90176-C . PMID 1681447 . 
  47. ^ Лешер Вт, Витте U, Fredow G, J Траберу, Глезер Т (сентябрь 1990). «Поведенческие реакции на 8-OH-DPAT, ипсапирон и новый агонист рецептора 5-HT1A Bay Vq 7813 у свиньи». Архив фармакологии Наунин-Шмидеберг . 342 (3): 271–7. DOI : 10.1007 / bf00169437 . PMID 2149168 . 
  48. ^ Zuideveld КП, Rusič-Павлетич J, Maas HJ, Peletier Л.А., Ван дер Граафа PH, Danhof M (декабрь 2002). «Фармакокинетико-фармакодинамическое моделирование буспирона и его метаболита 1- (2-пиримидинил) пиперазина у крыс». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 303 (3): 1130–7. DOI : 10,1124 / jpet.102.036798 . PMID 12438536 .