Церивастатин ( МНН , [1] торговые названия: Байкол , Липобай ) — синтетический представитель класса статинов , применяемых для снижения уровня холестерина и профилактики сердечно- сосудистых заболеваний . Он был продан фармацевтической компанией Bayer AG в конце 1990-х годов, конкурируя с весьма успешным аторвастатином (Lipitor) компании Pfizer . Церивастатин был добровольно отозван с мирового рынка в 2001 году в связи с сообщениями о фатальном рабдомиолизе .
Во время постмаркетингового наблюдения было зарегистрировано 52 случая смерти пациентов, принимавших церивастатин, в основном от рабдомиолиза и связанной с ним почечной недостаточности . [2] Риск был выше у пациентов , принимавших фибраты , в основном гемфиброзил (лопид), и у пациентов, принимавших самые высокие (0,8 мг/день) дозы церивастатина. Компания Bayer AG добавила в упаковку противопоказание для одновременного применения церивастатина и гемфиброзила через 18 месяцев после обнаружения лекарственного взаимодействия. [3] Частота смертельных случаев рабдомиолиза при приеме церивастатина была в 16–80 раз выше, чем при приеме других статинов. [4] Еще 385 несмертельных случаев рабдомиолиза .были сообщены. Это увеличивает риск этого (редкого) осложнения в 5-10 раз по сравнению с другими статинами . Церивастатин также индуцировал миопатию дозозависимым образом при применении в качестве монотерапии, но это было обнаружено только после того, как против Bayer был подан иск и были открыты неопубликованные документы компании. [5]
Церивастатин состоит из фторфенила, связанного с пиридином. Пиридин имеет две пропанильные группы, одну метоксигруппу и дигидроксигептановую кислоту. Группа дигидроксигептановой кислоты является функциональной частью молекулы. Эта часть будет связываться с редуктазой HMG-CoA, делая ее недоступной для HMG-CoA. [6] Церивастатин — это чисто синтетический препарат, созданный для создания более мощного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Церивастатин был наиболее мощным ингибитором с константой ингибирования 0,5 мкг/л, что делало его эффективным уже в низкой дозе. Его принимают внутрь в виде таблеток, где он сочетается с натриевой солью. Тогда название IUPAC будет (+)-(3R,5S,6E)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-3-ил]-3,5-дигидрокси-6. мононатриевая соль гептеновой кислоты. [7]Церивастатин натрия (C22H33FNO3Na) вводят перорально в виде таблетки. Молекулярная масса составляет 481,5 г/моль. [8] Он не имеет запаха и растворим в воде, метаноле и этаноле. В кислых условиях он подвергается циклизации с образованием пиридинолактона. [9]
Для лечения гиперлипидемии, состояния, сопровождающегося высоким уровнем холестерина, можно использовать пять основных классов препаратов. Это секвестранты желчных кислот, никотиновая кислота, производные фибриновой кислоты, пробукол и ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Церивастатин в основном действует путем конкурентного ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы, которая является ферментом, ограничивающим скорость биосинтеза холестерина. [10] [11] Это происходит во время мевалонатного пути в печени, где гидроксилметилглутарил превращается в мевалонат. Церивастатин является синтетическим и энантиомерно чистым ингибитором редуктазы, что означает, что он может входить в активный центр фермента и, следовательно, конкурировать с субстратом HMG-CoA, который является нативным субстратом для редуктазы. [12]Из-за конкуренции снижается скорость продукции мевалоната ферментом. Это также означает, что скорость последующего биосинтеза снижается, поскольку доступно меньше исходного материала. В конечном итоге это приведет к снижению уровня холестерина.
Место биосинтеза холестерина и ингибирования ГМГ-КоА имеет большое значение, поскольку большая часть циркулирующего холестерина возникает в результате внутреннего производства, а не из пищи. Если печень не может производить больше холестерина, уровень холестерина в крови снизится. Кроме того, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вызывают вторичную активацию печеночных рецепторов ЛПНП с увеличением клиренса холестерина ЛПНП и снижением как общего, так и холестерина ЛПНП в сыворотке.