Фактор свертывания крови XII , также известный как фактор Хагемана , представляет собой белок плазмы . Это зимогенная форма фактора XIIa, фермента ( EC 3.4.21.38 ) класса сериновых протеаз (или сериновых эндопептидаз). У человека фактор XII кодируется геном F12 . [5]
Человеческий фактор XII имеет длину 596 аминокислот и состоит из двух цепей: тяжелой цепи (353 остатка ) и легкой цепи (243 остатка), скрепленных дисульфидной связью . Это 80 000 дальтон. Его тяжелая цепь содержит два домена типа фибронектина (тип I и II), два домена, подобных эпидермальному фактору роста , крингл-домен и богатую пролином область, а его легкая цепь содержит протеазный домен. Структура FnI-EGF-подобного тандемного домена фактора свертывания крови XII была решена с помощью рентгеновской кристаллографии . [6] [7]Кристаллические структуры легкой цепи FXII также были определены как несвязанные (β-FXII) и связанные (β-FXIIa) с ингибиторами . [8] [9] [10]
Фактор XII (FXII, фактор Хагемана) представляет собой плазменный гликопротеин с молекулярной массой около 90 кДа, является частью каскада свертывания крови и активирует фактор XI и прекалликреин in vitro. Сам фактор XII активируется до фактора XIIa отрицательно заряженными поверхностями, такими как стекло. Это отправная точка внутреннего пути. [11] Фактор XII также можно использовать для запуска каскадов свертывания крови в лабораторных диагностических анализах коагуляции, называемых активированным парциальным тромбопластиновым временем (аЧТВ). [12]
In vivo фактор XII активируется путем связывания (контакта) с полианионами , называемого контактной активацией. Множественные полимеры, белая глина, каолин и стекло являются нефизиологическими контактными активаторами фактора XII. Активированные тромбоциты выделяют неорганические полимеры, полифосфаты . Контакт с полифосфатами активирует фактор XII и инициирует образование фибрина по внутреннему пути коагуляции, что имеет решающее значение для образования тромбов и активируемой фактором XII провоспалительной калликреин-кининовой системы. Нацеливание на полифосфаты с помощью фосфатаз мешало прокоагулянтной активности активированных тромбоцитов и блокировало тромбоциты-индуцированный тромбоз у мышей. Добавление полифосфатов восстанавливало дефектное свертывание плазмы у пациентов с синдромом Германского-Пудлака , что указывает на то, что неорганический полимер является эндогенным активатором фактора XII in vivo. Активация фактора XII, управляемая полифосфатом тромбоцитов, обеспечивает связь между первичным гемостазом (образованием тромбоцитарной пробки ) и вторичным гемостазом (формированием фибриновой сети). [13] Полифосфат оказывает различное влияние на свертывание плазмы в пробирках ex vivo, в зависимости от размера полимера. In vitro было показано, что растворимые полифосфаты размером с тромбоциты индуцируют небольшую активацию фактора XII в растворе, но являются ускорителями индуцированной тромбином активации. фактора XI. [14] Тайна была раскрыта после открытия того, что полифосфат с короткой цепью образует нерастворимые богатые кальцием наночастицы in vivo. Эти агрегаты накапливаются на поверхности тромбоцитов и активируют фактор XII независимо от длины цепи индивидуального полимера. [15] Регуляция полифосфатов в тромбоцитах остается плохо изученной. Сочетание системной биологии, генетики и функционального анализа выявило экспортер фосфатов XPR1 как важный регулятор полифосфатов в тромбоцитах. Нацеливание на XPR1 увеличивает содержание полифосфатов и приводит к ускорению артериального и венозного тромбоза на мышиных моделях. [16]
На основании семинара о роли фактора XII в тромбозе при сохранении кровоостанавливающих средств, воздействие на протеазу стало многообещающей лекарственной мишенью для безопасных антикоагулянтов, которые, в отличие от используемых в настоящее время антикоагулянтов, не увеличивают кровотечение. Разработано множество ингибиторов фактора XII, некоторые из них проходят клинические испытания [17].
Ген фактора XII расположен на кончике длинного плеча пятой хромосомы (5q33-qter). [5]