Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Брилацидин (ранее PMX-30063 [2] ), новый исследуемый препарат (IND), представляет собой антибиотик на полимерной основе, который в настоящее время проходит клинические испытания на людях, и представляет собой новый класс антибиотиков, называемых миметиками защитного белка хозяина или миметиками HDP, которые представляют собой непептидные синтетические небольшие молекулы, смоделированные на основе пептидов защиты хозяина (HDP). [3] [4] [5] HDP, также называемые антимикробными пептидами , некоторые из которых являются дефенсинами , являются частью врожденного иммунного ответа и являются общими для большинства высших форм жизни. [6] [7]Поскольку брилацидин создан по образцу дефенсина, его также называют миметиком дефенсина .

Брилацидин - это антибиотик, который разрушает мембраны бактериальных клеток , имитируя дефенсины, которые играют роль в врожденном иммунитете. [8] [9] Было изучено несколько имитаторов антимикробных пептидов, как пептидов, так и непептидов, но ни один из них не преодолел трудности, чтобы выйти на рынок.

Структура и действие [ править ]

Brilacidin, не-пептидный химический мнемосхема, представляет собой арили амид foldamer предназначен для репликации амфифильных свойств антимикробных пептидов при решении проблем , с которыми сталкиваются на основе пептидов противомикробных препаратов . [10] Brilacidin, А антибиотик широкого спектра , обладает мощным грамположительных активностью и отрицательный Gram охват, [11] и является весьма эффективным в лечении «» Superbug метициллин-устойчивый золотистый стафилококк(MRSA). Брилацидин обладает низкой цитотоксичностью в отношении клеток млекопитающих, при этом избирательно воздействуя на бактерии, непосредственно и быстро разрушая их мембраны, что приводит к гибели бактерий. Благодаря этому уникальному механизму действия (имитирующему естественный иммунный ответ хозяина, который доказал свою эффективность в борьбе с инфекциями на протяжении миллионов лет эволюции), устойчивость бактерий к антибиотикам может развиваться с меньшей вероятностью. [12] [13] [14] [15]

Возможное значение [ править ]

С 1987 года не было одобрения новых лекарств из нового класса антибиотиков. Хотя за последний год было одобрено шесть антибиотиков, все они являются адаптациями существующих классов антибиотиков. [16] Ни один из недавно одобренных новых антибиотиков не представляет собой совершенно новый класс. [17] Новые антибиотики имеют решающее значение, поскольку устойчивость к антибиотикам представляет глобальный риск для здоровья. Всемирная организация здравоохранения, предупреждая о «постантибиотической эре», заявила, что устойчивость к противомикробным препаратам (УПП) является «проблемой настолько серьезной, что она угрожает достижениям современной медицины». [18]

История [ править ]

Используя передовую вычислительную биоинформатику, [19] [20] [21] брилацидин и другие миметики дефенсина [22] были впервые разработаны исследователями из Пенсильванского университета. [23] [24] Их усилия были объединены и официально зарегистрированы в 2002 году под названием PolyMedix.

Компания PolyMedix провела доклинические и клинические исследования брилацидина в рамках завершенной фазы 2a клинических испытаний на людях с положительными результатами. [25] После прекращения клинических испытаний неродственного соединения 1 апреля 2013 года PolyMedix подала заявление о защите от банкротства в соответствии с Главой 7. Cellceutix приобрела активы и интеллектуальную собственность PolyMedix, включая лицензии и патенты на брилацидин и остальную часть конвейера HDP-миметиков. , из суда по делам о банкротстве, который 4 сентября 2013 года одобрил заявку Cellceutix на преследование лошадей . [26] [27]

7 июня 2017 г. компания Cellceutix объявила об изменении названия компании на Innovation Pharmaceuticals Inc. [28] 9 июня 2017 г. биржевой тикер был фактически изменен на «IPIX» [29] .

Другое использование [ править ]

Cellceutix занимается другими клиническими применениями брилацидина и связанных с ним противоинфекционных соединений, миметиков HDP, включая их профилактическое применение на имплантированных медицинских устройствах, уже заключив соглашение о передаче материалов с подразделением крупной фармацевтической компании США. [30] Активные клинические испытания брилацидина для лечения мукозита полости рта подробно описаны ниже. В доклинических исследованиях состав брилацидина для полоскания рта хорошо переносился и был эффективен при оральном мукозите, значительно сокращая количество дней с изъязвлениями и значительно снижая количество баллов по оценке мукозита в зависимости от дозы. [31] Доклинические исследования показали потенциал брилацидина для лечения глаз, [32] [33] Отика, [34]и диабетические язвы стопы . [35]

Клинические испытания [ править ]

PolyMedix продвинул брилацидин через ранние стадии клинических испытаний на людях до завершенного клинического испытания фазы 2а, подтверждающего правильность концепции. С момента приобретения брилацидин на сегодняшний день завершил клинические испытания фазы 2b с положительными результатами. Результаты, как подробно описано ниже, показали brilacidin по сравнению благоприятно с Даптомицин, хотя вводят в виде однократной дозы , по сравнению с Даптомицин в 7-дневных режима дозирования. В настоящее время между Cellceutix и FDA ведутся переговоры о начале ключевого исследования фазы 3 для ABSSSI. Планы и дизайн клинических исследований фазы 3 должны быть обнародованы после клинических испытаний после P2b с FDA, ожидаемых в июне 2015 года.

Брилацидин получил статус квалифицированного препарата для лечения инфекционных заболеваний (QIDP) FDA в соответствии с Законом 2011 года о создании антибиотиков, стимулирующим его действие (Закон GAIN) . [36] Получение статуса QIDP означает, что брилацидин теперь имеет право на дополнительные стимулы FDA при одобрении и маркетинге, включая ускоренное определение и приоритетный обзор для разработки и пятилетнее продление эксклюзивности на рынке. [37]

Фаза 2а клинического испытания - ABSSSI [ править ]

Первоначальное лечение острых бактериальных инфекций кожи ( ABSSSI ), вызванных Staphylococcus aureus [38] Рандомизированная, рандомизированная, контролируемая эффективность и оценка безопасности PMX-30063 в качестве начального лечения острых бактериальных инфекций кожи и структур кожи ( ABSSSI ), вызванных Staphylococcus aureus

Исследование началось в октябре 2010 г. и имело дату первичного завершения в декабре 2011 г. для окончательного сбора данных для измерения первичных результатов. В целом 215 пациентов были рандомизированы либо в одну из трех групп брилацидина, либо в группу активного компаратора даптомицина . Было три режима дозирования для брилацидина: низкая, средняя и высокая доза, вводимая в течение трех дней, и одна схема дозирования для даптомицина, вводимая в течение семи дней. [39]

Клиническое испытание было успешным, продемонстрировав безопасность и клиническую эффективность для всех оцененных доз брилацидина, с трехдневным излечением от брилацидина для всех режимов дозирования, сопоставимым с семидневным приемом даптомицина. Результаты показали возможность более короткого режима дозирования брилацидина. [40] Более короткие режимы дозирования важны, поскольку они снижают риски осложнений внутривенной терапии , сокращают такие затраты, как сокращение пребывания в больнице и посещений клиники, и могут помочь уменьшить возникновение устойчивости к антибиотикам за счет комбинации быстрого уничтожения бактерий и более короткой продолжительности лечения. лечение, [41]и повышенная комплаентность пациентов. Поскольку пациенты могут чувствовать себя лучше до завершения лечения и преждевременно прекращать лечение, это создает риск для их здоровья, а также развитие устойчивости к антибиотикам. Разовая однодневная доза устраняет риск несоблюдения пациентом режима лечения.

Фаза 2b клинического испытания - ABSSSI [ править ]

Исследование эффективности и безопасности брилацидина для лечения серьезных кожных инфекций [42] Рандомизированное двойное слепое исследование, сравнивающее три режима дозирования брилацидина и даптомицина при лечении острых бактериальных инфекций кожи и структур кожи ( ABSSSI )

Исследование началось в феврале 2014 г. и объявлено о завершении регистрации 19 августа 2014 г. В целом 215 пациентов были рандомизированы в одну из трех схем дозирования брилацидина (разовая доза 0,6 мг / кг; разовая доза 0,8 мг / кг; 1,2 мг / кг более 3-х). дней) или 7 дней даптомицина один раз в день . [42]

Клинические испытания дали положительные результаты, показывающие, что разовая доза брилацидина была сопоставима с 7-дневным приемом даптомицина . Первичной конечной точкой был клинический успех в популяции намеренных лечиться , определяемый как уменьшение площади поражения ABSSSI не менее чем на 20% по сравнению с исходным уровнем при наблюдении через 48-72 часа после первой дозы исследуемого препарата, и отсутствие введены спасательные антибиотики. Все три группы лечения брилацидином (две схемы с однократной дозой и одна трехдневная схема приема) имели показатели клинического успеха, сравнимые с показателями клинического успеха одобренного FDA семидневного режима дозирования даптомицина.. Все схемы лечения брилацидином в целом хорошо переносились. В исследовании было зарегистрировано шесть серьезных нежелательных явлений (СНЯ), ни одно из которых не было сочтено ведущим исследователем связанными с брилацидином .

Результаты были также положительными в популяции с микробиологическим лечением (MITT). Это важная популяция, поскольку она состоит из пациентов, включенных в исследование, у которых были получены культуры, полученные во время базового визита, которые были положительными на распространенные патогены ABSSSI . В большинстве этих культур вырос Staphylococcus aureus , и примерно 40% из них были ( MRSA ). В настоящее время это самый важный бактериальный патоген у пациентов с ABSSSI . Результаты клинических испытаний P2b были представлены для экспертной оценки в виде аннотаций и устных докладов на Европейском конгрессе клинической микробиологии и инфекционных заболеваний 2015 г. [43] [44] [45]

Фаза 2 клинических испытаний - оральный мукозит [ править ]

Исследование фазы 2 для оценки безопасности и эффективности полоскания для перорального применения брилацидином у пациентов с раком головы и шеи [46]

Испытания брилацидина для лечения мукозита полости рта (Бриладидин-ОМ) начались в мае 2015 года и, как ожидается, будут завершены в декабре 2017 года. Брилацидин-ОМ - это полоскание брилацидина в воде для перорального применения. Около 60 пациентов, получающих химиолучевой для рака головы и шеи рандомизированы для получения либо brilacidin-ОМ или плацебо три раза в день в течение семи недель. Дизайн исследования был двойным слепым . Для оценки эффективности брилацидина-ОМ в предотвращении или уменьшении тяжести мукозита полости рта у пациентов, получающих химиолучевую терапию, будут регистрироваться различные первичные и вторичные показатели результатов. [46]

Фаза 2 клинических испытаний - Covid-19 / SARS-CoV-2 [ править ]

Исследование для оценки эффективности и безопасности брилацидина у госпитализированных пациентов с COVID-19 [47]

Исследование брилацидина для лечения инфекции Covid-19 началось в феврале 2021 года и, как ожидается, будет завершено в июле 2021 года. Исследование представляет собой рандомизированное слепое плацебо-контролируемое исследование с параллельными группами и примет 120 пациентов. Плацебо или лекарство будут вводиться путем внутривенной инфузии пациентам с умеренной или тяжелой инфекцией COVID-19, SARS-CoV-2, подтвержденной положительным стандартным тестом на полимеразную цепную реакцию (ПЦР) (или эквивалентным / другим одобренным диагностическим тестом) в течение 4 дней до до начала исследуемого лечения и госпитализированы с респираторной недостаточностью, но еще не нуждающейся в респираторной поддержке высокого уровня.

Конвейер HDP-mimetic [ править ]

В настоящее время ведется разработка многочисленных аналогов брилацидина, отобранных в результате лабораторных испытаний различных миметиков HDP и соединений-миметиков дефенсина, входящих в ассортимент антибиотиков. Доклинические исследования показали, что избранные аналоги брилацидина эффективны в уничтожении ряда важных грамотрицательных патогенов (так называемых супербактерий ), таких как Pseudomonas aeruginosa , Klebsiella pneumoniae , Escherichia coli и Acinetobacter baumannii, а также обладают высокой множественной лекарственной устойчивостью. K. pneumoniae, продуцирующая ndm-1 . [48] Резюме обновленных данных об этих усилиях было представлено на Европейском конгрессе клинической микробиологии и инфекционных заболеваний ( ECCMID).) Ежегодная конференция 2015. В сноске содержится ссылка на полную презентацию. [49] Другие аналоги HDP-миметиков доказали свою эффективность in vitro против C. albicans и других видов Candida . [50]

Вместе с брилацидином и разработкой HDP-миметиков были также приобретены права на родственное семейство соединений PolyCide, полимерных составов, которые действуют как противомикробные агенты. Эти соединения похожи на брилацидин в том, что они также являются синтетическими имитаторами HDP. Эти соединения обладают превосходной бактерицидной активностью по сравнению с триклозаном и нитратом серебра, обычными биоцидными агентами. Компаунды полицида могут использоваться в качестве добавок к краскам, пластмассам, текстилю и другим материалам для создания самостерилизующихся продуктов и поверхностей. [51] [52] [53]

Заметки [ править ]

  1. ^ a b «Заявление о непатентованном названии, принятое советом USAN» (PDF) . Американская медицинская ассоциация. 25 июля 2012 г. Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  2. ^ "Информационный бюллетень" (PDF) . Полимедикс. Архивировано из оригинального (PDF) 04 марта 2016 года . Проверено 23 апреля 2015 .
  3. Перейти ↑ Palermo EF (2011). «Антимикробные полимеры: пептид-миметический дизайн и механизм действия» (PDF) . Библиотека Мичиганского университета.
  4. Перейти ↑ Palermo EF (2011). «Конвергенция пептидов и полимеров к новым антибиотикам» (PDF) . Библиотека Мичиганского университета. 158 страниц
  5. ^ Сголастра Ф. "Дизайн и синтез биомиметических соединений с фармакологической активностью" (PDF) . Universita 'Politecnica Delle Marche.
  6. Перейти ↑ Kuroda K, Caputo GA (2013). «Антимикробные полимеры как синтетические имитаторы пептидов защиты хозяина». Междисциплинарные обзоры Wiley. Наномедицина и нанобиотехнология . 5 (1): 49–66. DOI : 10.1002 / wnan.1199 . ЛВП : 2027,42 / 94848 . PMID 23076870 . 
  7. ^ «Создание имитаторов мембранно-активных белков» (PDF) . Отчеты о химических исследованиях
  8. ^ "брилацидин (ранее PMX-30063)" . BioCentury BCIQ . Публикации BioCentury . Проверено 19 сентября 2013 .
  9. Перейти ↑ Butler MS, Cooper MA (июнь 2011 г.). «Антибиотики в разработке в 2011 году» . Журнал антибиотиков . 64 (6): 413–25. DOI : 10.1038 / ja.2011.44 . PMID 21587262 . 
  10. ^ Pucci MJ, Буш K (октябрь 2013 г. ). «Исследовательские противомикробные препараты 2013 года» . Обзоры клинической микробиологии . 26 (4): 792–821. DOI : 10.1128 / CMR.00033-13 . PMC 3811234 . PMID 24092856 .  
  11. ^ «Плакат ECCMID: брилацидин, миметик защитного пептида хозяина, один из нового класса иммуномодулирующих агентов, которые могут воздействовать на множественные заболевания» (PDF) . Celleutix. Архивировано из оригинального (PDF) 04 марта 2016 года . Проверено 26 апреля 2015 .
  12. ^ Steinstraesser л, Kraneburg УМ, Хирш Т, Kesting М, Штейнау HU, Джекобсен F, Al-Бенна S (сентябрь 2009 г.). «Пептиды защиты хозяина как эффекторные молекулы врожденного иммунного ответа: кувалда для устойчивости к лекарствам?» . Международный журнал молекулярных наук . 10 (9): 3951–70. DOI : 10.3390 / ijms10093951 . PMC 2769137 . PMID 19865528 .  
  13. ^ Nijnik A, Hancock R (24 февраля 2009). «Пептиды защиты хозяина: антимикробная и иммуномодулирующая активность и потенциальные применения для борьбы с устойчивыми к антибиотикам инфекциями» . Журнал Emerging Health Threats Journal . 2 : e1. DOI : 10.3134 / ehtj.09.001 . PMC 3167646 . PMID 22460279 .  
  14. ^ Перрон GG, Zasloff M, Bell G (январь 2006). «Экспериментальная эволюция устойчивости к антимикробному пептиду» . Ход работы. Биологические науки . 273 (1583): 251–6. DOI : 10.1098 / rspb.2005.3301 . PMC 1560030 . PMID 16555795 .  
  15. ^ «Ключ к устойчивости к антибиотикам - не оставлять врагов позади, - говорит эксперт» (пресс-релиз). Полимедикс.
  16. ^ Theuretzbacher U. "Последние одобрения антибиотиков FDA: хорошие и плохие новости" . Центр динамики, экономики и политики заболеваний.
  17. ^ Драйден MS (апрель 2014 г.). «Новый антибиотик для лечения инфекций кожи и мягких тканей» . Современное мнение об инфекционных заболеваниях . 27 (2): 116–24. DOI : 10.1097 / QCO.0000000000000050 . PMID 24504135 . S2CID 205999844 .  
  18. ^ ВОЗ (2014). Устойчивость к противомикробным препаратам: Глобальный доклад по надзору за 2014 . Всемирная организация здоровья. ISBN 978-92-4-156474-8.
  19. ^ "Новое оружие для зародышевых войн" . PSC.edu.
  20. ^ Lopez CF, Нильсен SO, Шринивас G, Degrado WF, Klein ML (май 2006). «Исследование активности вставки в мембрану антимикробных полимеров с помощью крупнозернистой молекулярной динамики» . Журнал химической теории и вычислений . 2 (3): 649–655. DOI : 10.1021 / ct050298p . PMC 2577386 . PMID 18985168 .  
  21. ^ "Николас Ландекич Интервью" .twst.com
  22. ^ "Химические миметики белков защиты хозяина" (PDF) . Полимедикс. Архивировано из оригинального (PDF) 22 января 2015 года . Проверено 23 апреля 2015 .
  23. ^ «Гениальный химик и его нападение на мутантные бактерии-убийцы» . Forbes . 28 января 2011 г.
  24. ^ «Искусственный дефенсин разрывает устойчивые бактерии» . Новый ученый .
  25. ^ «PolyMedix объявляет о положительных результатах фазы 2 клинических испытаний первого в своем классе дефенсин-миметического антибиотика PMX-30063» (пресс-релиз). Полимедикс.
  26. ^ «Cellceutix приобретает активы PolyMedix в суде по делам о банкротстве, приобретает право собственности на два клинических препарата, несколько соединений и оборудование» (пресс-релиз). Cellceutix. Архивировано из оригинала на 2015-02-20 . Проверено 28 февраля 2015 .
  27. ^ Cellceutix. «Заполнение формы S3 SEC: Cellceutix» .
  28. ^ «Cellceutix объявляет об изменении названия компании на Innovation Pharmaceuticals Inc.» . Инновации Pharmaceuticals Inc . Проверено 10 марта 2021 .
  29. ^ «Innovation Pharmaceuticals Изменение названия и тикера вступает в силу, доступна запись конференц-связи с акционерами» . Инновации Pharmaceuticals Inc . Проверено 10 марта 2021 .
  30. ^ «Декабрь станет знаменательным месяцем в истории компании» (пресс-релиз). Cellceutix. Архивировано из оригинала на 2015-02-06 . Проверено 23 апреля 2015 .
  31. ^ «Плакат ECCMID: Брилацидин, миметик защитного пептида хозяина, один из нового класса иммуномодулирующих агентов, которые могут воздействовать на множественные заболевания» (PDF) . ECCMID. Архивировано из оригинального (PDF) 04 марта 2016 года . Проверено 26 апреля 2015 .
  32. ^ «In vitro активность трех новых биомиметиков против клинически значимых глазных патогенов» . 2006 Группа глазной микробиологии и иммунологии.
  33. ^ "Антибактериальная оценка брилацидина in vitro и in vivo" (PDF) . Ассоциация исследований в области зрения и офтальмологии. Архивировано из оригинального (PDF) 16 апреля 2015 года . Проверено 2 мая 2015 .
  34. ^ "Brilacidin: Otic" . Cellceutix. Архивировано из оригинала на 2015-04-08 . Проверено 23 апреля 2015 .
  35. ^ "Брилацидин: диабетические дурацкие инфекции / язвы" . Cellceutix. Архивировано из оригинала на 2015-04-08 . Проверено 23 апреля 2015 .
  36. ^ «Brilacidin получает обозначение QIDP от FDA» (пресс-релиз). Cellceutix. Архивировано из оригинала на 2015-02-07 . Проверено 28 февраля 2015 .
  37. ^ «S.1734 - Закон о создании стимулов к применению антибиотиков 2011 года» .
  38. ^ "Клинические испытания NCT01211470" . ClinicalTrials.gov.
  39. ^ Mensa B, Howell GL, Scott R, DeGrado WF (сентябрь 2014). «Сравнительные механистические исследования брилацидина, даптомицина и антимикробного пептида LL16» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 58 (9): 5136–45. DOI : 10,1128 / AAC.02955-14 . PMC 4135847 . PMID 24936592 .  
  40. ^ «PolyMedix объявляет о положительных результатах фазы 2 клинических испытаний первого в своем классе дефенсин-миметического антибиотика PMX-30063» (пресс-релиз). Globe NewsWire.
  41. ^ Марк Бонтен, доктор медицины; Институт медицинской микробиологии Эйкмана-Винклера, Утрехт, Нидерланды | Архивные данные об инфекционных заболеваниях и воспалении 17 мая 2013 г. в Wayback Machine
  42. ^ a b «Клинические испытания NCT020388» . ClinicalTrials.gov.
  43. ^ "ECCMID" . ECCMID.org.
  44. ^ "ECCMID Brilacidin Oral Presentation # O195" . eccmidlive.org. Архивировано из оригинала на 2015-05-01 . Проверено 2 мая 2015 .
  45. ^ "ECCMID Brilacidin Oral Presentation # O195 Slides" (PDF) . Cellceutix. Архивировано из оригинального (PDF) 03 марта 2016 года . Проверено 2 мая 2015 .
  46. ^ a b Номер клинического испытания NCT02324335 "Изучение эффектов полоскания рта с брилацидином на радиационно-индуцированный мукозит полости рта у пациентов с раком головы и шеи (брилацидин)" на сайте ClinicalTrials.gov
  47. ^ Innovation Pharmaceuticals, Inc. (2021-03-05). «Фаза 2, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование для оценки эффективности и безопасности брилацидина у госпитализированных участников с COVID-19» . Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  48. ^ «Синтетические новые миметики белка защиты хозяина для лечения грамотрицательных бактериальных инфекций» . Европейское общество клинической микробиологии и инфекционных болезней: 2015.[ постоянная мертвая ссылка ]
  49. ^ «Презентация ECCMID: новые синтетические миметики белка защиты хозяина для лечения грамотрицательных бактериальных инфекций» (PDF) . Европейское общество клинической микробиологии и инфекционных болезней. Архивировано из оригинального (PDF) 04 марта 2016 года . Проверено 26 апреля 2015 .
  50. ^ «In vitro активность новых биомиметических соединений против пероральных штаммов Candida» (PDF) . Стоматологическая школа Нью-Джерси. Архивировано из оригинального (PDF) 03 марта 2016 года . Проверено 2 мая 2015 .
  51. ^ «Синтетический полимер имитирует антимикробные свойства белков защиты хозяина» . Qmed. Архивировано из оригинала на 2015-05-18 . Проверено 23 апреля 2015 .
  52. ^ "Пластмассовая инженерия" . 15 февраля 2011 г.
  53. ^ «Данные, показывающие эффективность антимикробного средства PolyCide в покрытии хирургических швов, опубликованные в журнале American Chemical Society Journal, Langmuir» (пресс-релиз). Globe NewsWire.

Ссылки [ править ]

  • «PolyMedix получает одобрение США на родовое название брилацидина для PMX-30063» . Globe NewsWire. 12 июня 2012 . Проверено 19 сентября 2013 .