Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Изменения в геноме, которые допускают неконтролируемую пролиферацию клеток или бессмертие клеток, ответственны за рак . Считается, что основные изменения в геноме, которые приводят к раку, происходят из-за мутаций в генах-супрессорах опухолей . [1] В 1997 году Кинцлер и Берт Фогельштейн сгруппировали эти гены предрасположенности к раку в два класса: «смотрители» и «привратники». [2] В 2004 году Франциска Мичор, Йох Иваса и Мартин Новак предложили третью классификацию генов-супрессоров опухолей ; «ландшафтные» гены.

Гены-смотрители кодируют продукты, стабилизирующие геном. По сути, мутации в генах, обеспечивающих уход, приводят к нестабильности генома . Опухолевые клетки возникают из двух различных классов геномной нестабильности: мутационная нестабильность, возникающая из-за изменений нуклеотидной последовательности ДНК, и хромосомная нестабильность, возникающая из-за неправильной перестройки хромосом . [3]

В отличие от генов-хранителей, гены-привратники кодируют генные продукты, которые действуют, предотвращая рост потенциальных раковых клеток и предотвращая накопление мутаций, которые непосредственно приводят к повышенной клеточной пролиферации. [4] [5]

Третья классификация генов, озеленителей, кодирует продукты, которые при мутации вносят вклад в неопластический рост клеток, стимулируя стромальную среду, способствующую нерегулируемой пролиферации клеток. [6]

Гены в контексте [ править ]

Пути к раку через опекунов [ править ]

Процесс репликации ДНК по своей сути подвергает клетки риску приобретения мутаций. Таким образом, гены-смотрители жизненно важны для здоровья клеток. Раунды репликации клеток позволяют зафиксировать мутировавшие гены в геноме . [5] Гены-смотрители обеспечивают стабильность генома, предотвращая накопление этих мутаций.

Факторы, которые способствуют стабилизации генома, включают надлежащие контрольные точки клеточного цикла , пути репарации ДНК и другие действия, которые обеспечивают выживание клеток после повреждения ДНК. [1] операции по техническому обслуживанию ДНК Конкретных кодируемые генов смотрителя включают нуклеотидную эксцизионную репарацию , базовую эксцизионную репарацию , не-гомологичные концевые присоединения путей рекомбинации, ремонт несоответствия пути и теломер метаболизм.

Мутации с утратой функции в генах, обеспечивающих уход, позволяют мутациям в других генах выжить, что может привести к повышенному превращению нормальной клетки в неопластическую клетку, т.е. (1) делится чаще, чем следовало бы, или (2) не умирает, когда условия требуют гибели клетки. [1] Таким образом, гены-смотрители напрямую не регулируют пролиферацию клеток. Вместо этого они предотвращают выживание других мутаций, например, замедляя процесс деления клетки, чтобы обеспечить завершение репарации ДНК, или инициируя апоптоз клетки. [7] В экспериментах по генетическому нокауту и ​​спасению восстановление гена-хранителя из мутированной формы до версии дикого типа не ограничивает онкогенез. [8] Это связано с тем, что гены, обеспечивающие уход, лишь косвенно способствуют развитию рака.

Инактивация генов-хранителей окружающей среды эквивалентна постоянному воздействию мутагенов на клетку. [9] Например, мутация в гене-хранителе, кодирующем путь репарации ДНК, которая приводит к неспособности должным образом восстанавливать повреждение ДНК, может привести к неконтролируемому росту клеток. Это результат мутаций других генов, которые бесконтрольно накапливаются в результате неправильных генных продуктов, кодируемых опекунами.

Помимо обеспечения стабильности генома, лица, обеспечивающие уход, также обеспечивают стабильность хромосом. Хромосомная нестабильность, возникающая из-за дисфункциональных генов-хранителей, является наиболее распространенной формой генетической нестабильности, которая приводит к раку у людей. [10] Фактически, было высказано предположение, что эти гены-хранители ответственны за многие наследственные предрасположенности к раку. [11]

У людей, предрасположенных к раку из-за мутаций в генах, обеспечивающих уход , для приобретения ракового фенотипа требуется в общей сложности три последующих соматических мутации . [11] Мутации должны произойти в оставшемся нормальном аллеле-хранителе в дополнение к обоим аллелям генов-привратников в этой клетке, чтобы указанная клетка превратилась в неоплазию. Таким образом, риск рака в этих затронутых популяциях намного меньше по сравнению с риском рака в семьях, предрасположенных к раку через «привратник». [11]

Пути к раку через привратников [ править ]

Во многих случаях гены привратников кодируют систему сдержек и противовесов, которая отслеживает деление и смерть клеток . [4] Когда происходит повреждение тканей, например, продукты генов-привратников гарантируют, что баланс роста клеток и гибели клеток остается под контролем. [12] При наличии компетентных генов-привратников мутации других генов не приводят к постоянному дисбалансу роста.

Мутации, изменяющие эти гены, приводят к нерегулярной регуляции роста и дифференцировке. [10] Каждый тип клеток имеет только один или, по крайней мере, очень мало генов-привратников. [11] Если человек предрасположен к раку, он унаследовал мутацию в одной из двух копий гена привратника. Мутация альтернативного аллеля приводит к прогрессированию неоплазии. [11]

Исторически термин «ген привратника» впервые был придуман в связи с геном APC , супрессором опухоли, который постоянно обнаруживается в мутации при колоректальных опухолях. [13] Гены привратников на самом деле специфичны для тканей, в которых они находятся. [2]

Вероятность возникновения мутаций в других генах увеличивается, когда механизмы пути репарации ДНК повреждены в результате мутаций в генах, обеспечивающих уход. Таким образом, вероятность того, что в гене-привратнике произойдет мутация, увеличивается, если ген-привратник был мутирован. [14]

Апоптоз , или индуцированное самоубийство клеток, обычно служит механизмом предотвращения чрезмерного клеточного роста. Гены привратников регулируют апоптоз. Однако в случаях, когда требуется рост или возобновление роста ткани, эти сигналы должны быть инактивированы, иначе чистая регенерация ткани будет невозможна. Таким образом, мутации в генах, контролирующих рост, приведут к характеристикам неконтролируемой клеточной пролиферации, неоплазии , в то время как в параллельной клетке, не имеющей мутаций в функции привратника, наступит простая клеточная гибель. [12]

Пути к раку через ландшафтных дизайнеров [ править ]

Третья группа генов, в которых мутации приводят к значительной предрасположенности к раку, - это гены ландшафтного дизайна. Продукты, кодируемые генами ландшафтного дизайна, не влияют напрямую на рост клеток, но при мутации вносят вклад в неопластический рост клеток, способствуя стромальной среде, способствующей нерегулируемой пролиферации клеток . [6]

Гены ландшафтного дизайна кодируют генные продукты, контролирующие микросреду, в которой растут клетки. Рост клеток зависит как от клетки к клетке взаимодействий и клеточных-to внеклеточного матрикса (ECM) взаимодействий. Были предложены механизмы контроля посредством регуляции белков внеклеточного матрикса , маркеров клеточной поверхности, молекул клеточной адгезии и факторов роста . [13]

Клетки общаются друг с другом через ЕСМ как через прямой контакт, так и через сигнальные молекулы. [15] Аномалии стромальных клеток, возникающие из-за генных продуктов, кодируемых ошибочными генами ландшафтного дизайна, могут вызывать аномальный рост клеток эпителия , что приводит к раку этой ткани. [16]

Биохимические каскады, состоящие из сигнальных белков, происходят в ECM и играют важную роль в регуляции многих аспектов жизни клетки. [5] Гены ландшафтного дизайна кодируют продукты, которые определяют состав мембран, в которых живут клетки. Например, было обнаружено, что гликопротеины и протеогликаны с большой молекулярной массой связаны с сигнальной и структурной ролью. [5] В ЕСМ существуют протеолитические молекулы, которые необходимы для удаления нежелательных молекул, таких как факторы роста, молекулы клеточной адгезии и другие, из пространства, окружающего клетки. [5] Предполагается, что гены ландшафтного дизайна контролируют механизмы, с помощью которых эти факторы должным образом очищаются. Различные характеристики этих мембран приводят к различным клеточным эффектам, таким как разная скорость пролиферации или дифференцировки клеток. [15] Если, например, ЕСМ нарушен, входящие клетки, такие как клетки иммунной системы, могут перегрузить область и испустить химические сигналы, которые вызывают аномальную пролиферацию клеток . [15] Эти условия приводят к созданию среды, способствующей росту опухоли и раковому фенотипу.

Привратники, смотрители и клеточное старение [ править ]

Поскольку механизмы, которые контролируют накопление повреждений в течение жизни клетки, необходимы для долголетия, логично, что гены-хранители и привратники играют значительную роль в клеточном старении. Повышенная активность генов-хранителей откладывает старение, увеличивая продолжительность жизни. [17] Это связано с регуляторной функцией, связанной с генами, обеспечивающими уход, в поддержании стабильности генома. Действия генов-хранителей способствуют увеличению продолжительности жизни клетки.

Определенная цель генов-хранителей была обозначена в хромосомной дупликации. Было установлено, что смотрители имеют решающее значение для кодирования продуктов, поддерживающих теломеры. [18] Считается, что деградация теломер, концов хромосом, в результате повторяющихся делений клеточного цикла, является основным компонентом клеточного старения и смерти.

Было высказано предположение, что гены-привратники обладают полезными противораковыми эффектами, но могут оказывать вредные эффекты, ускоряющие старение. [5] Это связано с тем, что молодые организмы, переживающие период быстрого роста, нуждаются в значительных противораковых механизмах. Однако по мере старения организма эти прежде полезные пути становятся вредными, вызывая апоптоз в клетках возобновляемых тканей, вызывая дегенерацию структуры. [5] Исследования показали повышенную экспрессию проапоптотических генов при возрастных патологиях. [17] Это связано с тем, что продукты генов привратников непосредственно участвуют в кодировании клеточного роста и пролиферации.

Однако дисфункциональные гены-хранители не всегда приводят к злокачественному фенотипу. [17] Например, дефекты в путях эксцизионной репарации нуклеотидов связаны с фенотипами преждевременного старения при таких заболеваниях, как Xeroderma pigmentosum и трихотиодистрофия . У этих пациентов ломкие волосы, ногти, чешуйчатая кожа и потеря слуха - характеристики, связанные с простым старением человека. Это важно, потому что путь эксцизионной репарации нуклеотидов - это механизм, который, как полагают, кодируется геном-хранителем. Генетики, изучающие эти синдромы преждевременного старения, предполагают, что гены-хранители, которые определяют судьбу клеток, также играют значительную роль в старении. [17]

Точно так же гены-привратники были идентифицированы как участвующие в нарушениях старения, которые проявляют мутации в таких генах без повышенной предрасположенности к раку. Эксперименты с мышами, у которых повышена функция привратника в гене p53 , показывают снижение заболеваемости раком (из-за защитной активности продуктов, кодируемых p53 ), но более высокую скорость старения. [17]

Клеточное старение , также кодируемое геном привратника, представляет собой остановку клеточного цикла в фазе G1. Были обнаружены качественные различия между стареющими клетками и нормальными клетками, включая дифференциальную экспрессию цитокинов и других факторов, связанных с воспалением. [17] Считается, что это может частично способствовать старению клеток.

В целом, хотя механизмы, кодируемые генами привратника и смотрителя, для защиты людей от рака в раннем возрасте, а именно индукция апоптоза или старения, в более позднем возрасте эти функции могут способствовать фенотипу старения. [17]

Мутации в контексте [ править ]

Было высказано предположение, что мутации в генах привратников могут до некоторой степени предлагать своего рода селективное преимущество индивиду, у которого происходит изменение. Это связано с тем, что клетки с этими мутациями могут реплицироваться быстрее, чем соседние клетки. [4] Это известно как «повышенная соматическая пригодность». [10] Гены-смотрители, с другой стороны, создают селективный недостаток, потому что результатом по своей сути является снижение клеточного успеха. [4] Однако повышенная соматическая пригодность может также возникнуть из-за мутации в гене-хранителе, если мутации в генах-супрессорах опухоли увеличивают чистую репродуктивную скорость клетки. [10]

Хотя мутации в генах привратников могут привести к тому же результату, что и мутации генов-привратников, а именно к раку, транскрипты, кодируемые генами привратников, значительно отличаются от транскриптов, кодируемых генами-привратниками.

Во многих случаях гены привратников кодируют систему сдержек и противовесов, которая отслеживает деление и смерть клеток. [4] В случае повреждения тканей, например, гены-привратники будут гарантировать, что баланс роста клеток и гибели клеток остается под контролем. [12] При наличии компетентных генов-привратников мутации других генов не приведут к постоянному дисбалансу роста.

Оказывают ли мутации в этих генах положительные или вредные эффекты для животного, частично зависит от контекста окружающей среды, в котором происходят эти изменения, контекста, кодируемого генами ландшафтного дизайнера. Например, ткани кожи и толстой кишки находятся в клеточных отсеках, которые редко смешиваются друг с другом. [4] Эти ткани пополняются стволовыми клетками . Мутации, происходящие в этих клеточных линиях, остаются ограниченными компартментом, в котором они находятся, увеличивая будущий риск рака. [4] Это также является защитным действием, потому что рак будет оставаться ограниченным в этой конкретной области, а не вторгаться в остальную часть тела, явление, известное как метастазирование .

В областях тела, разделенных на небольшие подмножества клеток, мутации, которые приводят к раку, чаще всего начинаются с генов, обеспечивающих уход. [4] С другой стороны, прогрессирование рака в некомпартментализованных или больших популяциях клеток может быть результатом начальных мутаций в привратниках. [4]

Эти описания предлагают предположение, почему разные типы тканей в организме прогрессируют до рака по разным механизмам. [4]

Заметки [ править ]

Хотя классификация генов-супрессоров опухолей по этим категориям полезна для научного сообщества, потенциальная роль многих генов не может быть надежно идентифицирована, поскольку функции многих генов довольно плохо определены. [2] В некоторых контекстах гены проявляют дискретную функцию сторожа, в то время как в других ситуациях распознаются характеристики привратника. Примером одного из таких генов является р53 . У пациентов с синдромом Ли-Фраумени , например, есть мутации в гене p53, которые предполагают функцию опекуна. Однако р53 играет определенную роль в регуляции клеточного цикла, который является важной функцией привратника. [2]

Источники [ править ]

  1. ^ a b c Левитт, Северная Каролина; Хиксон, ИД (2002). «Гены-супрессоры опухолей, которые защищают целостность генома». Тенденции в молекулярной медицине . 8 (4): 179–86. DOI : 10.1016 / s1471-4914 (02) 02298-0 . PMID  11927276 .
  2. ^ a b c d Пирсон, Польша; Ван дер Луайт, РБ (1998). «Генетический анализ рака» . Журнал внутренней медицины . 243 (6): 413–7. DOI : 10.1046 / j.1365-2796.1998.00343.x . PMID 9681837 . 
  3. ^ Ван Гент, округ Колумбия; Hoeijmakers, JH; Канаар, Р. (2001). «Хромосомная стабильность и соединение двухцепочечного разрыва ДНК». Природа Обзоры Генетики . 2 (3): 196–206. DOI : 10.1038 / 35056049 . PMID 11256071 . 
  4. ^ Б с д е е г ч я J Frank, SA (2003). «Соматическая мутация: ранние стадии рака зависят от архитектуры ткани». Текущая биология . 13 (7): R261–3. DOI : 10.1016 / s0960-9822 (03) 00195-7 . PMID 12676101 . 
  5. ^ Б с д е е г Кампизи, J (2005). «Старение, подавление опухолей и рак: высокая точность!» . Механизмы старения и развития . 126 (1): 51–8. DOI : 10.1016 / j.mad.2004.09.024 . PMID 15610762 . 
  6. ^ a b Michor, F; Иваса, Й; Новак, Массачусетс (2004). «Динамика прогрессирования рака». Обзоры природы Рак . 4 (3): 197–205. DOI : 10.1038 / nrc1295 . PMID 14993901 . 
  7. ^ Deininger P (1999). «Генетическая нестабильность при раке: гены-хранители и привратники» . Ochsner Дж . 1 (4): 206–9. PMC 3145442 . PMID 21845140 .  
  8. ^ Hainut, P. 2005. ''25 лет Р53 исследования.'»НьюЙорк: Springer Publishing.
  9. ^ Кинзлер, кВт; Фогельштейн, Б. (1998). «Благоустройство раковой местности». Наука . 280 (5366): 1036–7. DOI : 10.1126 / science.280.5366.1036 . PMID 9616081 . 
  10. ^ a b c d Michor, F; Иваса, Й; Комарова, Н.Л . ; Новак, Массачусетс (2003). «Локальная регуляция гомеостаза способствует хромосомной нестабильности». Текущая биология . 13 (7): 581–4. DOI : 10.1016 / s0960-9822 (03) 00172-6 . PMID 12676089 . 
  11. ^ a b c d e Кинзлер, кВт; Фогельштейн, Б. (1997). «Гены восприимчивости к раку. Стражи и смотрители». Природа . 386 (6627): 761, 763. DOI : 10.1038 / 386761a0 . PMID 9126728 . 
  12. ^ a b c Кинзлер, кВт; Фогельштейн, Б. (1996). «Уроки наследственного колоректального рака». Cell . 87 (2): 159–70. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (00) 81333-1 . PMID 8861899 . 
  13. ^ а б MacLeod, K (2000). «Гены-супрессоры опухолей». Текущее мнение в области генетики и развития . 10 (1): 81–93. DOI : 10.1016 / s0959-437x (99) 00041-6 . PMID 10679386 . 
  14. ^ Yarbro, С. М. Гудман и М Frogge. «Лечение рака: принципы и практика». Джонс и Бартлетт: 2005.
  15. ^ а б в Бисселл, MJ; Радиски, Д (2001). «Помещая опухоли в контекст» . Обзоры природы Рак . 1 (1): 46–54. DOI : 10.1038 / 35094059 . PMC 2975572 . PMID 11900251 .  
  16. Перейти ↑ Bosman, FT (1999). «Последовательность гамартома-аденома-карцинома». Журнал патологии . 188 (1): 1-2. DOI : 10.1002 / (SICI) 1096-9896 (199905) 188: 1 <1 :: AID-PATH327> 3.0.CO; 2-J . PMID 10398131 . 
  17. ^ Б с д е е г Ван Heemst, D; Ден Рейджер, премьер-министр; Вестендорп, Р.Г. (2007). «Старение или рак: обзор роли смотрителей и привратников». Европейский журнал рака . 43 (15): 2144–52. DOI : 10.1016 / j.ejca.2007.07.011 . PMID 17764928 . 
  18. ^ Гу, Дж; Spitz, MR; Чжао, H; Lin, J; Гроссман, HB; Динни, CP; Ву, X (2005). «Роль генов супрессоров опухолей и поддержания теломер в раке и старении - эпидемиологическое исследование» . Канцерогенез . 26 (10): 1741–7. DOI : 10.1093 / carcin / bgi126 . PMID 15905204 .