Проникающие в клетки пептиды ( CPP ) - это короткие пептиды, которые облегчают клеточное поглощение и поглощение молекул, начиная от наноразмерных частиц и заканчивая небольшими химическими соединениями и большими фрагментами ДНК . «Груз» связан с пептидами либо посредством химической связи через ковалентные связи, либо через нековалентные взаимодействия . [1]
CPP доставляют груз в клетки, обычно посредством эндоцитоза , для использования в исследованиях и медицине. Текущее использование ограничено отсутствием клеточной специфичности в доставке грузов, опосредованной CPP, и недостаточным пониманием способов их поглощения. Другие механизмы доставки, которые были разработаны, включают CellSqueeze и электропорацию . [ необходима цитата ]
СРР , как правило , имеет аминокислотную композицию , которая содержит либо высокое относительное содержание положительно заряженные аминокислоты , такие как лизин или аргинин или имеют последовательности , которые содержат переменный образец полярных , заряженные аминокислоты и неполярные , гидрофобные аминокислоты. [2] Эти два типа структур называются поликатионными и амфипатическими соответственно. Третий класс CPP - это гидрофобные пептиды, содержащие только неполярные остатки с низким суммарным зарядом или гидрофобные аминокислотные группы, которые имеют решающее значение для клеточного поглощения. [3] [4]
Трансактивирующий активатор транскрипции (ТАТ) из вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1) был первым обнаруженным СРР. В 1988 году две лаборатории независимо друг от друга обнаружили, что ТАТ может эффективно поглощаться из окружающей среды многочисленными типами клеток в культуре . [5] С тех пор количество известных CPP значительно расширилось, и были созданы низкомолекулярные синтетические аналоги с более эффективными свойствами трансдукции белков . [6]
Недавнее открытие показало, что Papillomaviridae , такие как вирус папилломы человека , используют CPP для проникновения через внутриклеточную мембрану, чтобы запустить ретроградный перенос вирусной единицы в ядро. [7]
Механизмы мембранной транслокации
Проникающие в клетки пептиды имеют разные размеры, аминокислотные последовательности и заряды, но все CPP имеют одну отличительную характеристику, а именно способность перемещать плазматическую мембрану и облегчать доставку различных молекулярных грузов в цитоплазму или органеллу. [1] Не существует реального консенсуса относительно механизма транслокации CPP, но теории транслокации CPP можно разделить на три основных механизма входа: прямое проникновение в мембрану, вход, опосредованный эндоцитозом, и транслокация через образование переходная структура. Трансдукция CPP - это область постоянных исследований. [8] [9]
Проникающие в клетки пептиды (CPP) способны транспортировать различные типы грузовых молекул через плазматическую мембрану; таким образом, они действуют как молекулярные средства доставки. Они находят множество применений в медицине в качестве агентов доставки лекарств при лечении различных заболеваний, включая рак и ингибиторы вирусов, а также в качестве контрастных агентов для мечения клеток. Примеры последнего включают действие в качестве носителя для GFP , контрастных агентов для МРТ или квантовых точек . [10]
Прямое проникновение
Большинство ранних исследований предполагают, что перемещение поликатионных CPP через биологические мембраны происходит посредством энергонезависимого клеточного процесса. Считалось, что транслокация может прогрессировать при 4 ° C и, скорее всего, связана с прямым электростатическим взаимодействием с отрицательно заряженными фосфолипидами . Исследователи предложили несколько моделей в попытках выяснить биофизический механизм этого энергонезависимого процесса. Хотя CPP способствуют прямому воздействию на биофизические свойства чистых мембранных систем, идентификация артефактов фиксации при использовании CPP с флуоресцентными метками вызвала переоценку механизмов импорта CPP. [11] Эти исследования способствовали эндоцитозу как пути транслокации. Для ТАТ был предложен пример прямого проникновения. Первым шагом в этой предложенной модели является взаимодействие с развернутым гибридным белком (ТАТ) и мембраной посредством электростатических взаимодействий, которые разрушают мембрану настолько, чтобы позволить гибридному белку пересечь мембрану. После интернализации слитый белок повторно складывается из-за системы шаперонов. Этот механизм не был согласован, и были предложены другие механизмы, включающие клатрин-зависимый эндоцитоз. [12] [13]
Было предложено много более подробных методов поглощения CPP, включая временное образование пор. [14] [15] [16] [17] [18] Этот механизм включает сильные взаимодействия между проникающими в клетки пептидами и фосфатными группами по обе стороны липидного бислоя, вставку положительно заряженных боковых цепей аргинина, которые зарождаются в образовании. переходной поры с последующей транслокацией проникающих в клетки пептидов путем диффузии на поверхности поры. Этот механизм объясняет, как ключевые ингредиенты, такие как взаимодействие между пептидами, большой положительный заряд и, в частности, группы гуанидиния, способствуют усвоению. Предлагаемый механизм также иллюстрирует важность мембранных колебаний. В самом деле, механизмы, которые включают большие колебания структуры мембраны, такие как переходные поры и встраивание заряженных аминокислотных боковых цепей, могут быть общими и, возможно, центральными для функций многих функций мембранных белков.
Эндоцитоз-опосредованная транслокация
Эндоцитоз - второй механизм интернализации клеток. Эндоцитоз - это процесс поглощения клетками, при котором плазматическая мембрана складывается внутрь, чтобы доставить вещества в клетку. Во время этого процесса клетки поглощают материал снаружи клетки, впитывая его своей клеточной мембраной. Классификация клеточной локализации с использованием флуоресценции или ингибиторов эндоцитоза является основой большинства исследований. Однако процедура, используемая во время подготовки этих образцов, создает сомнительную информацию относительно эндоцитоза. Более того, исследования показывают, что проникновение пенетратина в клетки путем эндоцитоза является энергозависимым процессом. Этот процесс инициируется полиаргининами, взаимодействующими с гепарансульфатами, которые способствуют эндоцитозу. Исследования показали, что ТАТ интернализуется посредством формы эндоцитоза, называемого макропиноцитозом. [19] [20]
Исследования показали, что эндоцитоз участвует в интернализации CPP, но было высказано предположение, что разные механизмы могут происходить одновременно. Это установлено поведением пенетратина и транспортана, при котором транслокация мембраны и эндоцитоз происходят одновременно. [21] [22]
Транслокация через образование преходящей структуры
Третий механизм, ответственный за транслокацию, основан на образовании инвертированных мицелл . Инвертированные мицеллы представляют собой агрегаты коллоидных поверхностно-активных веществ, в которых полярные группы сосредоточены внутри, а липофильные группы выходят наружу в растворитель. Согласно этой модели, димер пенетратина соединяется с отрицательно заряженными фосфолипидами, вызывая образование перевернутой мицеллы внутри липидного бислоя. Структура перевернутых мицелл позволяет пептиду оставаться в гидрофильной среде. [23] [24] [25] Тем не менее, этот механизм все еще является предметом обсуждения, потому что распределение пенетратина между внутренней и внешней мембраной несимметрично. Это несимметричное распределение создает электрическое поле, которое было хорошо установлено. Увеличение количества пептида на внешних листочках приводит к тому, что электрическое поле достигает критического значения, которое может вызвать событие, подобное электропорации.
Последний механизм подразумевает, что интернализация происходит пептидами, которые принадлежат к семейству первичных амфипатических пептидов, MPG и Pep-1. Две очень похожие модели были предложены на основе физико-химических исследований, состоящих из кругового дихроизма, инфракрасного преобразования Фурье и спектроскопии ядерного магнитного резонанса. Эти модели связаны с электрофизиологическими измерениями и исследованиями, которые могут имитировать модельные мембраны, такие как монослой на границе раздела воздух-вода. Структура, порождающая поры, является основным отличием предлагаемой модели MPG от модели Pep-1. В модели MPG пора образована структурой b-цилиндра, тогда как Pep-1 связан со спиралями. Кроме того, в обеих моделях были обнаружены сильные гидрофобные фосфолипид-пептидные взаимодействия. [26] [27] В двух пептидных моделях складчатые части молекулы-носителя коррелируют с гидрофобным доменом, хотя остальная часть молекулы остается неструктурированной. [28]
Транслокация, облегчаемая проникающими в клетки пептидами, является предметом больших дискуссий. Были представлены доказательства того, что транслокация может использовать несколько различных путей для захвата. Кроме того, механизм транслокации может зависеть от того, является ли пептид свободным или прикрепленным к грузу. Количественное поглощение свободного или связанного с грузом СРР может сильно различаться, но исследования не доказали, является ли это изменение результатом эффективности транслокации или различием в путях транслокации. Вероятно, результаты показывают, что несколько механизмов CPP конкурируют и что несколько путей способствуют интернализации CPP. [29]
Приложения
CPP-опосредованная доставка нуклеиновых кислот
Макромолекулы на основе нуклеиновых кислот, такие как миРНК, антисмысловой олигонуклеотид, ДНК-ловушка и плазмида, были реализованы в качестве многообещающих биологических и фармакологических терапевтических средств для регуляции экспрессии генов. [30] [31] [32] Однако, в отличие от других низкомолекулярных препаратов, их разработка и применение ограничены высокой молекулярной массой и отрицательными зарядами, что приводит к низкой эффективности поглощения и низкому клеточному трафику. Чтобы преодолеть эти проблемы, было разработано несколько различных систем доставки, включая конъюгат СРР-нуклеиновая кислота, который является очень мощным инструментом.
Образование комплексов СРР-нуклеиновая кислота
Большинство комплексов СРР-нуклеиновая кислота, которые были предложены до сих пор, образуются посредством ковалентного связывания. Ряд комплексов СРР-нуклеиновая кислота был синтезирован с помощью различных химических процессов, которые являются либо стабильными, либо расщепляемыми связями. И наиболее широко используемый метод в публикации - это расщепление дисульфидных связей посредством полного ступенчатого твердофазного синтеза или связывания фрагментов в растворе или твердой фазе. [33] Также были разработаны некоторые другие стратегии, такие как стабильные амидные, тиазолидиновые, оксимные и гидразиновые связи. [34] Однако эти методы ковалентного связывания ограничены опасением, что синтетическая ковалентная связь между СРР и нуклеиновой кислотой может изменить биологическую активность последней. [35] Таким образом, новая нековалентная стратегия, не требующая химической модификации короткими амфипатическими CPP, такими как MPG и Pep-1 в качестве носителей, была успешно применена для доставки грузов. [36] [37] Эти нековалентные конъюгаты образуются за счет электростатических или гидрофобных взаимодействий. С помощью этого метода можно эффективно доставлять такие грузы, как нуклеиновые кислоты и белки, при сохранении полной биологической активности.
Для доставки миРНК
Короткая интерферирующая РНК (миРНК) - это очень мощный новый инструмент, который может мешать экспрессии конкретного гена болезни и заставлять его замолчать. [38] Для улучшения клеточного поглощения миРНК были применены стратегии CPP для облегчения доставки миРНК в клетки посредством ковалентных или нековалентных связей. В одном исследовании siRNA ковалентно связана с транспортаном и пенетратином посредством дисульфидной связи на 5'-конце смысловых цепей siRNA с целью нацеливания на репортеры мРНК люциферазы или eGFP. [39] В другом исследовании конъюгат ТАТ-миРНК через стабильную тиомалеимидную связь на 3'-конце миРНК был доставлен в клетки HeLa для подавления гена eGFP. [40]
Однако нековалентные стратегии, по-видимому, лучше подходят для доставки миРНК с более значительным биологическим ответом. В одном исследовании комплексы MPG / siRNA, сформированные с помощью стабильной нековалентной стратегии, показали успешное введение siRNA в культивируемые клетки и индуцировали устойчивую регуляцию целевой мРНК. [37] Кроме того, комплексы MPG / миРНК также применялись для доставки миРНК in vivo в бластоциты мышей для регуляции генов. [41] MPG образует высокостабильные комплексы с миРНК с низкой скоростью деградации и может быть легко функционализирован для специфического нацеливания, что является основным преимуществом по сравнению с технологией ковалентного CPP.
Новый дизайн субстрата для доставки миРНК
Доставка клеток siRNA представляет собой ценный инструмент для лечения раковых заболеваний, вирусных инфекций и генетических нарушений. Однако классические стратегии включают ковалентное связывание молекул груза и CPP, что не обеспечивает эффективной защиты молекул siRNA in vivo ; таким образом, результаты, представленные в литературе, не соответствуют друг другу. Недавно были успешно описаны нековалентные стратегии. О вторичных амфипатических пептидах на основе ароматических остатков триптофана и аргинина, связанных с лизином в качестве спейсера, сообщалось под названием CADY. CADY содержит короткую пептидную последовательность из 20 аминокислот с последовательностью «Ac-GLWRALWRLLRSLWRLLWRA-цистеамид». [42] Этот пептид способен самособираться в спиральную форму с гидрофильными и гидрофобными остатками на разных сторонах молекулы, т.е. имеет две разные ориентации поверхности, которые представляют самую низкую энергию, и он способен образовывать комплексы с миРНК в различных молярных соотношениях, варьирующихся от 1: 1 до 80: 1. CADY способен образовывать щит вокруг молекулы миРНК, защищая ее от процессов биодеградации это может произойти до того, как произойдет проникновение в клетки.Эти типы субстратов могут иметь важное значение для in vivo .
Для доставки антисмысловых олигомеров
Антисмысловые олигонуклеотиды (asON) использовались в фундаментальных исследованиях и разрабатываются в качестве возможных медицинских методов лечения. Стратегии CPP были разработаны для доставки антисмысловых олигомеров, таких как PNA и PMO, в клетки. Преодолевая отталкивание клеточной мембраной отрицательно заряженных ON и деградацию asON ферментами, CPP повышают биодоступность asON. Два типа нейтральных аналогов ON, пептидная нуклеиновая кислота ( PNA ) и фосфородиамидат-морфолиноолигомеры (PMO или Morpholino ) становятся доминирующими в этой области. ПНК конъюгирована с различными CPP либо через дисульфидные связи, либо через стабильные амидные связи. [43] Например, антисмысловая активность внутри клеток, которая блокировала экспрессию рецептора галанина, наблюдалась, когда 21-мерная ПНК была связана с пенетратином. [44] Также сообщалось о результатах противовирусной активности ПНК, нацеленной на ВИЧ-1, посредством дисульфидной связи с ТАТ. [45] Конъюгаты CPP-PMO также успешно использовались для подавления репликации нескольких вирусов, таких как SARS [46] и грипп [47], а прикрепление CPP повысило эффективность разрабатываемых морфолино, модифицирующих сплайсинг, для лечения мышечной болезни Дюшенна. дистрофия [48]
Для доставки ложной ДНК
ДНК-приманка - это экзогенная двухцепочечная ДНК (дцДНК), которая может имитировать промоторную последовательность, которая может ингибировать активность определенного фактора транскрипции. [49] Но дцДНК имеет ту же проблему, что и другие терапевтические препараты, - плохая биодоступность. В одном исследовании CPP TP и TP10 были связаны с ДНК-приманкой NFкB, которая блокировала эффект индуцированной интерлейкином-1 активации NFkB и экспрессии гена IL-6. [50] В другом исследовании, ДНК-ловушка Myc, связанная с TP10, уменьшала пролиферативную способность клеток N2a. [51]
Для доставки плазмиды
Отдельные гены могут быть вставлены в определенные сайты плазмид, а рекомбинантные плазмиды могут быть введены в живые клетки. Метод, использующий макроразветвленную ТАТ, был предложен для доставки плазмидной ДНК в различные клеточные линии и продемонстрировал значительные возможности трансфекции. [52] Было обнаружено, что мультимеры TAT увеличивают эффективность трансфекции плазмидной ДНК в 6-8 раз больше, чем поли-L-аргинин или мутантный TAT2-M1, и в 390 раз по сравнению со стандартными векторами. [53]
CPP-опосредованная доставка белков
Разработка терапевтических белков, которые представляют собой ценный метод лечения заболеваний, ограничена низкой эффективностью традиционных способов доставки. Было обнаружено, что оценка цитозольной доставки CPP-связанных белков подвержена артефактам [54] и, следовательно, требует использования методов оценки, которые отличают истинную цитозольную доставку от прикрепленных к клеточной поверхности или захваченных эндосомами CPP-белков. [55] [56] Недавно было сообщено о нескольких методах, использующих CPPS в качестве носителей для доставки биологически активных полноразмерных белков в живые клетки и животных.
Несколько групп успешно доставили слитые белки СРР in vitro . ТАТ был способен доставлять различные белки, такие как пероксидаза хрена и РНКаза А, через клеточную мембрану в цитоплазму в различных клеточных линиях in vitro . Диапазон размеров белков с эффективной доставкой составляет от 30 кДа до 120-150 кДа. В одном исследовании слитые с ТАТ белки быстро интернализуются за счет зависимого от липидного рафта макропиноцитоза с использованием трансдуцибельного анализа репортерной рекомбиназы ТАТ-Cre на живых клетках. [57] В другом исследовании слитый с ТАТ белок был доставлен в митохондрии клеток рака молочной железы и уменьшил выживаемость клеток рака молочной железы, что показало способность слитых с ТАТ белков модулировать функцию митохондрий и выживаемость клеток. Более того, cR10, циклический полиаргинин СРР, обеспечивает независимую от эндоцитоза трансдукцию антигенсвязывающих белков через клеточную мембрану с немедленной биодоступностью. Таким образом, авторы исследования смогли доставить флуоресцентные антигенсвязывающие белки в клетки, облегчая иммуноокрашивание живых клеток. [58] Однако очень немногие исследования in vivo оказались успешными. В одном исследовании доставка in vivo фрагментов Fab, сшитых с ТАТ или пенетратином, дала различное распределение органов и общее увеличение удерживания в органах, что показало локализацию в ткани. [59]
Нековалентный метод, который формирует комплексы СРР / белок, также был разработан для устранения ограничений ковалентных методов, таких как химическая модификация перед сшиванием и денатурация белков перед доставкой. В одном исследовании короткий амфипатический пептидный носитель, Pep-1 и белковые комплексы доказали свою эффективность для доставки. Было показано, что Pep-1 может способствовать быстрому поглощению клетками различных пептидов, белков и даже полноразмерных антител с высокой эффективностью и меньшей токсичностью. Такой подход значительно упростил составление реагентов. [60]
В качестве переносчиков контрастных веществ
CPP нашли применение в качестве переносчиков контрастных веществ через плазматические мембраны. Эти контрастные вещества способны маркировать опухолевые клетки, что делает соединения важными инструментами в диагностике рака; они также используются в клеточных экспериментах in vivo и in vitro . Наиболее важные классы CPP выделены из вирусов, таких как TAT (трансактивированная транскрипция), полученная из ВИЧ-1, пенетратин и транспортан. Наиболее широко используемые CPP основаны на производных TAT. ТАТ - это CPP, богатый аргинином. Некоторые улучшения этого субстрата включают использование неприродных β- или γ-аминокислот. Эта стратегия предлагает множество преимуществ, такую как устойчивость к протеолитической деградации, естественный процесс деградации, посредством которого пептидные связи гидролизуются до аминокислот. Включение неприродной кислоты в пептидную цепь имеет множество преимуществ. Он способствует образованию стабильных фолдамеров с отчетливой вторичной структурой. [61] [62] [63] β-Пептиды конформационно более стабильны в водном растворе, чем природные пептиды, особенно для небольших цепей. Вторичная структура усиливается наличием жесткой β-аминокислоты, содержащей циклогексановые или циклопентановые фрагменты. Эти фрагменты создают более жесткую структуру и влияют на угол раскрытия фолдамера. Эти особенности очень важны для дизайна новых пептидов. Спиральные β-пептиды имитируют антимикробную активность пептидов защиты хозяина. [64] [65] [66] Эта особенность требует ориентации катионно-гидрофильных с одной стороны и гидрофобных остатков с другой стороны спирали. Присоединение флуоресцентной группы к одной головке молекулы придает контрастные свойства. Новая стратегия повышения способности клетки поглощать СРР основана на ассоциации поликатионных и полианионных доменов, разделенных линкером. Клеточная ассоциация поликатионных остатков (полиаргинин) с отрицательно заряженными мембранными клетками эффективно блокируется наличием полианионного остатка (полиглутаминовая кислота) и линкера, который обеспечивает правильное расстояние между этими двумя заряженными остатками, чтобы максимизировать их взаимодействие. Эти пептиды имеют шпилечную структуру, что подтверждается корреляцией эффекта Оверхаузера для протон-протонной близости двух заряженных фрагментов. На этой стадии только линкер подвергается гидролизу протеазой in vivo . Происходит гидролиз линкера, и два заряженных фрагмента испытывают большую конформационную свободу. В отсутствие линкера катионный пептид может более эффективно взаимодействовать с клеткой-мишенью, и клеточное поглощение происходит до протеолиза. Эта стратегия нашла применение при маркировке опухолевых клеток in vivo . Опухолевые клетки были отмечены за считанные минуты. Деградацию линкера можно предсказать по количеству D-аминокислот (неприродный изомер), включенных в пептидную цепь, что ограничивает протеолиз in vivo центральным линкером. [67] [68] [69] [70]
Контрастные вещества как молекулы груза
Квантовые точки
Квантовые точки (КТ) представляют собой относительно новый класс флуоресцентных зондов, которые обладают лучшими оптическими свойствами, чем классические органические красители на основе флуоресцентных групп. Основные преимущества КТ включают высокий квантовый выход, широкий спектр поглощения, перестраиваемый по размеру спектр излучения и хорошую устойчивость к химическому и фотохимическому разрушению. Тесты in vivo показали, что несколько положительно заряженных пептидов (на основе остатков гуанидина) способны проникать через клеточные мембраны и способствовать поглощению клетками прикрепленных молекул, включая квантовые точки. Свойства квантовых точек можно легко изменить, изменив связанные с ними органические субстраты, предлагая универсальный биологический инструмент в качестве маркеров клеток. В настоящее время ведутся исследования по оптимизации методологий внутриклеточной доставки биоконъюгатов QD и QD, а также по характеристике долгосрочных фотофизических свойств in vivo. [71] [72] [73] [74] [75]
Квантовые точки представляют собой коллоидные нанокристаллы на основе кадмиево-селенового (CdSe) ядра, покрытого слоем цинк-сера (ZnS). Этот субстрат интенсивно использовался в качестве клеточного маркера, поскольку CdSe излучает в видимой области и является отличным контрастным агентом, в то время как слой ZnS защищает ядро от окисления, а также от попадания CdSe в окружающий раствор. Эта стратегия также улучшает выход фотолюминесценции. Свойства можно регулировать толщиной защитных слоев ZnS. Коллоидное излучение квантовых точек можно модулировать от УФ-видимого до инфракрасного с помощью различных типов покрывающих агентов, таких как ZnS, CdS, ZnSe, CdTe и PbSe. Свойства квантовых точек также можно настроить с помощью синтетической схемы, высокотемпературных смесей растворитель / лиганд, которые влияют на свойства нанокристаллов. Высококачественные контрастные вещества QD получаются при повышенных температурах; однако, поскольку они имеют более низкую растворимость в воде, их использование в качестве маркеров клеток ограничено. Требуется дальнейшая функционализация гидрофильными лигандами. [76] [73]
Преимущества QD заключаются в их быстром действии; они могут маркировать ткань или клетку-мишень за секунды. Исследования in vivo показывают, что QD способны избирательно маркировать раковые клетки и накапливаться в опухолевых участках. Опухолевые клетки, меченные QD, можно отслеживать с помощью многофотонной микроскопии, поскольку они проникают в ткань легких. В обоих исследованиях спектральная визуализация и автофлуоресцентное вычитание позволили получить многоцветную визуализацию клеток и тканей in vivo. Главный недостаток QD - их относительно высокая токсичность. В процессе функционализации с различными субстратами, которые увеличивают биоаффинность и снижают токсичность. Например, сера из оболочки КТ способна образовывать обратимые дисульфидные связи с широким классом органических соединений. [77]
Магнитно-резонансная томография
Магнитно-резонансная томография (МРТ) - мощный инструмент для диагностики таких заболеваний, как метастазирование рака и воспаление, с использованием различных хелатов металлов. Хелаты металлов усиливают контрастный сигнал между нормальными и больными тканями, катализируя релаксацию протонов воды в их непосредственной близости. Типичными примерами являются низкомолекулярные хелаты Gd3 + и суперпарамагнитный оксид железа (SPIO). Введение этих агентов in vivo позволяет маркировать опухолевые клетки; или клетки могут быть помечены in vitro контрастными веществами, а затем их можно вводить и контролировать in vivo с помощью методов МРТ. [78] [79] [80]
Наночастицы SPIO придают высокую чувствительность при МРТ, но имеют более низкое сродство к клеткам; они работают при высоких концентрациях. Функционализация этих соединений с использованием дендримерных гуанидинов показала активность, аналогичную СРР на основе ТАТ, но более высокую токсичность. Новые субстраты на основе дендронов с гидроксильной или аминной периферией обладают низкой токсичностью. Приложения SPIO включают маркировку клеток in vivo ; из-за низкой токсичности они клинически одобрены для использования при визуализации печени, селезенки и желудочно-кишечного тракта. [81]
Присутствие остатков октамера аргинина позволяет трансдукции через клеточную мембрану различных грузовых молекул, включая пептиды, ДНК, миРНК и контрастные вещества. Однако способность поперечной мембраны не является однонаправленной; CPP на основе аргинина способны входить и выходить из клеточной мембраны, демонстрируя общее уменьшение концентрации контрастного вещества и уменьшение сигнала магнитного резонанса (МР) во времени. Это ограничивает их применение in vivo . Чтобы решить эту проблему, контрастные вещества с дисульфидом, обратимой связью между хелатом металла и трансдукционной составляющей усиливают удерживание, связанное с клеткой. Дисульфидная связь снижается за счет окружающей среды клетки-мишени, и хелат металла остается захваченным в цитоплазме, увеличивая время удерживания хелата в клетке-мишени. [82] [83] [84] [85]
Рекомендации
- ^ a b de Oliveira EC, Santana K, Josino L, Lima E, Lima AH, de Souza de Sales Júnior C (апрель 2021 г.). «Прогнозирование проникающих в клетки пептидов с помощью алгоритмов машинного обучения и навигации в их химическом пространстве» . Научные отчеты . 11 (1): 7628. DOI : 10.1038 / s41598-021-87134-ш . PMC 8027643 . PMID 33828175 .
- ^ Дерахшанхах Х., Джафари С. (декабрь 2018 г.). «Проникающие в клетки пептиды: краткий обзор с акцентом на биомедицинские применения» . Биомедицина и фармакотерапия . 108 : 1090–1096. DOI : 10.1016 / j.biopha.2018.09.097 . PMID 30372809 .
- ^ Миллетти Ф (август 2012 г.). «Проникающие в клетки пептиды: классы, происхождение и современный ландшафт». Открытие наркотиков сегодня . 17 (15–16): 850–60. DOI : 10.1016 / j.drudis.2012.03.002 . PMID 22465171 .
- ^ Стальманс С., Виненделе Э., Брак Н., Геверт Б., Д'Хондт М., Переманс К., Бурвенич С., Де Шпигелер Б. (2013). «Химико-функциональное разнообразие проникающих в клетки пептидов» . PLOS ONE . 8 (8): e71752. Bibcode : 2013PLoSO ... 871752S . DOI : 10.1371 / journal.pone.0071752 . PMC 3739727 . PMID 23951237 .
- ^ Wagstaff KM, Jans DA (2006). «Белковая трансдукция: проникающие в клетки пептиды и их терапевтическое применение». Современная лекарственная химия . 13 (12): 1371–87. DOI : 10.2174 / 092986706776872871 . PMID 16719783 .
- ^ Окуяма М., Ламан Х., Кингсбери С.Р., Визинтин С., Лео Э., Эвард К.Л., Стёбер К., Бошофф К., Уильямс Г.Х., Селвуд Д.Л. (февраль 2007 г.). «Низкомолекулярный имитатор альфа-спирали для эффективного транспорта белков в клетки». Методы природы . 4 (2): 153–9. DOI : 10.1038 / nmeth997 . PMID 17220893 .
- ^ Чжан П., Монтейру да Силва Дж., Деатераж С., Бурд С., ДиМайо Д. (сентябрь 2018 г.). «Проникающий в клетки пептид опосредует прохождение через клеточную мембрану белка L2 вируса папилломы человека, чтобы вызвать ретроградный трафик» . Cell . 174 (6): 1465–1476.e13. DOI : 10.1016 / j.cell.2018.07.031 . PMC 6128760 . PMID 30122350 .
- ^ Opalinska JB, Gewirtz AM (июль 2002 г.). «Терапия нуклеиновой кислотой: основные принципы и недавнее применение». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 1 (7): 503–14. DOI : 10.1038 / nrd837 . PMID 12120257 .
- ^ Экштейн Ф (июль 2007 г.). «Универсальность олигонуклеотидов в качестве потенциальных терапевтических средств». Экспертное заключение по биологической терапии . 7 (7): 1021–34. DOI : 10.1517 / 14712598.7.7.1021 . PMID 17665991 .
- ^ Стюарт К.М., Хортон К.Л., Келли С.О. (июль 2008 г.). «Проникающие в клетки пептиды как средства доставки для биологии и медицины». Органическая и биомолекулярная химия . 6 (13): 2242–55. DOI : 10.1039 / b719950c . PMID 18563254 .
- ^ Луо Д., Зальцман В.М. (январь 2000 г.). «Системы доставки синтетической ДНК». Природа Биотехнологии . 18 (1): 33–7. DOI : 10.1038 / 71889 . PMID 10625387 .
- ^ Вивес Э, Броден П., Лебле Б. (июнь 1997 г.). «Усеченный основной домен белка Tat ВИЧ-1 быстро перемещается через плазматическую мембрану и накапливается в ядре клетки» . Журнал биологической химии . 272 (25): 16010–7. DOI : 10.1074 / jbc.272.25.16010 . PMID 9188504 .
- ^ Зельфати О, Сока ФК (сентябрь 1996 г.). «Внутриклеточное распределение и механизм доставки олигонуклеотидов, опосредованный катионными липидами». Фармацевтические исследования . 13 (9): 1367–72. DOI : 10.1023 / а: 1016026101195 . PMID 8893276 .
- ^ Herce HD, Garcia AE (декабрь 2007 г.). «Моделирование молекулярной динамики предполагает механизм транслокации пептида ТАТ ВИЧ-1 через липидные мембраны» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (52): 20805–10. Bibcode : 2007PNAS..10420805H . DOI : 10.1073 / pnas.0706574105 . PMC 2409222 . PMID 18093956 .
- ^ Herce HD, Garcia AE (декабрь 2007 г.). «Проникающие в клетки пептиды: как они это делают?» . Журнал биологической физики . 33 (5–6): 345–56. DOI : 10.1007 / s10867-008-9074-3 . PMC 2565759 . PMID 19669523 .
- ^ Ху Й, Синха СК, Патель С. (июнь 2015 г.). «Исследование гидрофильных пор в модельных липидных бислоях с помощью молекулярного моделирования: корреляция свойств двухслойных слоев с термодинамикой порообразования» . Ленгмюра . 31 (24): 6615–31. DOI : 10.1021 / la504049q . PMC 4934177 . PMID 25614183 .
- ^ Ху И, Лю Х, Синха СК, Патель С. (март 2014 г.). «Транслокационная термодинамика линейного и циклического нонааргинина в модельный бислой DPPC посредством крупнозернистого молекулярно-динамического моделирования: последствия порообразования и неаддитивности» . Журнал физической химии B . 118 (10): 2670–82. DOI : 10.1021 / jp412600e . PMC 3983342 . PMID 24506488 .
- ^ Ху Й., Патель С. (август 2016 г.). «Термодинамика проникающего в клетки внедрения пептида ТАТ ВИЧ1 в бислои модели PC / PS / CHOL через трансмембранные поры: роль холестерина и анионных липидов» . Мягкая материя . 12 (32): 6716–27. Bibcode : 2016SMat ... 12.6716H . DOI : 10.1039 / C5SM01696G . PMID 27435187 .
- ^ Франкель А.Д., Пабо, Колорадо (декабрь 1988 г.). «Поглощение клетками белка tat из вируса иммунодефицита человека» . Cell . 55 (6): 1189–93. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (88) 90263-2 . PMID 2849510 .
- ^ Лундберг М., Йоханссон М. (август 2001 г.). "Является ли ядерное самонаведение VP22 артефактом?" . Природа Биотехнологии . 19 (8): 713–4. DOI : 10.1038 / 90741 . PMID 11479552 .
- ^ Лундберг М., Викстрём С., Йоханссон М. (июль 2003 г.). «Адгезия клеточной поверхности и эндоцитоз доменов трансдукции белка» . Молекулярная терапия . 8 (1): 143–50. DOI : 10.1016 / s1525-0016 (03) 00135-7 . PMID 12842437 .
- ^ Хаул Дж., Николл И.Д., Джонс С. (август 2007 г.). «Многочисленные варианты будущего для проникающих в клетки пептидов: как скоро?». Труды биохимического общества . 35 (Pt 4): 767–9. DOI : 10,1042 / bst0350767 . hdl : 2436/29794 . PMID 17635144 .
- ^ Plénat T, Deshayes S, Boichot S, Milhiet PE, Cole RB, Heitz F, Le Grimellec C (октябрь 2004 г.). «Взаимодействие первичных амфипатических проникающих в клетки пептидов с монослоями, поддерживаемыми фосфолипидами». Ленгмюра . 20 (21): 9255–61. DOI : 10.1021 / la048622b . PMID 15461515 .
- ^ Deshayes S, Gerbal-Chaloin S, Morris MC, Aldrian-Herrada G, Charnet P, Divita G, Heitz F (декабрь 2004 г.). «О механизме неэндосомальной пептид-опосредованной клеточной доставки нуклеиновых кислот». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1667 (2): 141–7. DOI : 10.1016 / j.bbamem.2004.09.010 . PMID 15581849 .
- ^ Deshayes S, Heitz A, Morris MC, Charnet P, Divita G, Heitz F (февраль 2004 г.). «Понимание механизма интернализации проникающего в клетки пептида-носителя Pep-1 посредством конформационного анализа». Биохимия . 43 (6): 1449–57. DOI : 10.1021 / bi035682s . PMID 14769021 .
- ^ Magzoub M, Kilk K, Eriksson LE, Langel U, Gräslund A (май 2001 г.). «Взаимодействие и структурная индукция проникающих в клетки пептидов в присутствии фосфолипидных везикул». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1512 (1): 77–89. DOI : 10.1016 / s0005-2736 (01) 00304-2 . PMID 11334626 .
- ^ Deshayes S, Plénat T, Aldrian-Herrada G, Divita G, Le Grimellec C, Heitz F (июнь 2004 г.). «Первичные амфипатические пептиды, проникающие в клетки: структурные требования и взаимодействия с модельными мембранами». Биохимия . 43 (24): 7698–706. DOI : 10.1021 / bi049298m . PMID 15196012 .
- ^ Derossi D, Calvet S, Trembleau A, Brunissen A, Chassaing G, Prochiantz A (июль 1996 г.). «Интернализация клетки третьей спирали гомеодомена Antennapedia не зависит от рецептора» . Журнал биологической химии . 271 (30): 18188–93. DOI : 10.1074 / jbc.271.30.18188 . PMID 8663410 .
- ^ Тилстра Дж., Рехман К.К., Хеннон Т., Плеви С.Е., Клеменс П., Роббинс П.Д. (август 2007 г.). «Белковая трансдукция: идентификация, характеристика и оптимизация». Труды биохимического общества . 35 (Pt 4): 811–5. DOI : 10,1042 / bst0350811 . PMID 17635154 .
- ^ Моррис М., Дешайс С., Симеони Ф., Алдриан-Херрада Дж., Хейтц Ф., Дивита Дж. (2006). «Стратегия на основе нековалентных пептидов для доставки пептидов и коротких интерферирующих РНК». Справочник по пептидам, проникающим в клетки, второе издание . Фармакология и токсикология: основные и клинические аспекты. 20061339 . С. 387–408. DOI : 10.1201 / 9781420006087.ch22 . ISBN 978-0-8493-5090-0.
- ^ Эль-Андалуси С., Холм Т., Лангель Ю. (2005). «Проникающие в клетки пептиды: механизмы и применения». Текущий фармацевтический дизайн . 11 (28): 3597–611. DOI : 10,2174 / 138161205774580796 . PMID 16305497 .
- ^ Гариепи Дж., Кавамура К. (январь 2001 г.). «Векторная доставка макромолекул в клетки с использованием носителей на основе пептидов». Тенденции в биотехнологии . 19 (1): 21–8. DOI : 10.1016 / s0167-7799 (00) 01520-1 . PMID 11146099 .
- ^ Тернер Дж., Арзуманов А., Иванова Г., Фабани М., Походка М. (2006). «Пептидные конъюгаты аналогов олигонуклеотидов и миРНК для модуляции экспрессии генов». Справочник по пептидам, проникающим в клетки, второе издание . Фармакология и токсикология: основные и клинические аспекты. 20061339 . С. 313–328. DOI : 10.1201 / 9781420006087.ch18 . ISBN 978-0-8493-5090-0.
- ^ Стеценко Д.А., Походка М.Ю. (август 2000 г.). «Эффективное конъюгирование пептидов с олигонуклеотидами путем« нативного лигирования » ». Журнал органической химии . 65 (16): 4900–8. DOI : 10.1021 / jo000214z . PMID 10956469 .
- ^ Мид BR, Дауди SF (март 2007 г.). «Экзогенная доставка миРНК с использованием доменов пептидной трансдукции / проникающих в клетку пептидов». Расширенные обзоры доставки лекарств . 59 (2–3): 134–40. DOI : 10.1016 / j.addr.2007.03.004 . PMID 17451840 .
- ^ Моррис М.С., Видал П., Чалойн Л., Хейтц Ф., Дивита Г. (июль 1997 г.). «Новый пептидный вектор для эффективной доставки олигонуклеотидов в клетки млекопитающих» . Исследования нуклеиновых кислот . 25 (14): 2730–6. DOI : 10.1093 / NAR / 25.14.2730 . PMC 146800 . PMID 9207018 .
- ^ а б Симеони Ф., Моррис М.С., Хейтц Ф., Дивита Дж. (Июнь 2003 г.). «Понимание механизма системы доставки генов на основе пептидов MPG: значение для доставки siRNA в клетки млекопитающих» . Исследования нуклеиновых кислот . 31 (11): 2717–24. DOI : 10.1093 / NAR / gkg385 . PMC 156720 . PMID 12771197 .
- ^ de Fougerolles A, Vornlocher HP, Maraganore J, Lieberman J (июнь 2007 г.). «Вмешательство в болезнь: отчет о прогрессе в области терапии на основе миРНК» . Обзоры природы. Открытие наркотиков . 6 (6): 443–53. DOI : 10.1038 / nrd2310 . PMC 7098199 . PMID 17541417 .
- ^ Муратовская А., Экклс М.Р. (январь 2004 г.). «Конъюгат для эффективной доставки короткой интерферирующей РНК (миРНК) в клетки млекопитающих». Письма FEBS . 558 (1–3): 63–8. DOI : 10.1016 / s0014-5793 (03) 01505-9 . PMID 14759517 .
- ^ Чиу Ю.Л., Али А., Чу С.Й., Цао Х., Рана Т.М. (август 2004 г.). «Визуализация корреляции между локализацией миРНК, клеточным захватом и РНКи в живых клетках» . Химия и биология . 11 (8): 1165–75. DOI : 10.1016 / j.chembiol.2004.06.006 . PMID 15324818 .
- ^ Зайнеддин Д., Пападиму Э., Чебли К., Жинест М., Лю Дж., Грей С., Туриг С., Бехфар А., Уоллес В.А., Скерянц И.С., Пусеат М. (октябрь 2006 г.). «Доза Oct-3/4 регулирует зависимость эмбриональных стволовых клеток от сердечного происхождения и раннего сердечного развития». Клетка развития . 11 (4): 535–46. DOI : 10.1016 / j.devcel.2006.07.013 . PMID 17011492 .
- ^ Crombez L, Aldrian-Herrada G, Konate K, Nguyen QN, McMaster GK, Brasseur R, Heitz F, Divita G (январь 2009 г.). «Новый мощный вторичный амфипатический проникающий в клетки пептид для доставки миРНК в клетки млекопитающих» . Молекулярная терапия . 17 (1): 95–103. DOI : 10.1038 / mt.2008.215 . PMC 2834975 . PMID 18957965 .
- ^ Зацепин TS, Тернер JJ, Орецкая TS, Gait MJ (2005). «Конъюгаты олигонуклеотидов и аналогов с проникающими в клетку пептидами в качестве агентов подавления генов». Текущий фармацевтический дизайн . 11 (28): 3639–54. DOI : 10,2174 / 138161205774580769 . PMID 16305500 .
- ^ Пуга М., Суметс Ю., Хеллбринк М., Валкна А., Саар К., Резаей К. и др. (Сентябрь 1998 г.). «Проникающие в клетки конструкции ПНК регулируют уровни рецепторов галанина и изменяют передачу боли in vivo». Природа Биотехнологии . 16 (9): 857–61. DOI : 10.1038 / nbt0998-857 . PMID 9743120 .
- ^ Трипати С., Чауби Б., Бартон Б.Е., Панди В.Н. (июнь 2007 г.). «Анти-ВИЧ-1 вирулицидная активность конъюгатов полиамидной нуклеиновой кислоты-мембраны трансдуцирующего пептида, направленная на сайт связывания праймера генома ВИЧ-1» . Вирусология . 363 (1): 91–103. DOI : 10.1016 / j.virol.2007.01.016 . PMC 2038983 . PMID 17320140 .
- ^ Нойман Б.В., Штейн Д.А., Крукер А.Д., Моултон Х.М., Бествик Р.К., Иверсен П.Л., Бухмайер М.Дж. (2006). «Ингибирование и ускользание от SARS-CoV, обработанного антисмысловыми морфолиноолигомерами» . Успехи экспериментальной медицины и биологии . Успехи экспериментальной медицины и биологии. 581 : 567–71. DOI : 10.1007 / 978-0-387-33012-9_103 . ISBN 978-0-387-26202-4. PMC 7123819 . PMID 17037599 .
- ^ Ге К., Пастей М., Кобаса Д., Путхаватана П., Лупфер С., Бествик Р. К. и др. (Ноябрь 2006 г.). «Ингибирование нескольких подтипов вируса гриппа А в клеточных культурах с морфолиноолигомерами» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 50 (11): 3724–33. DOI : 10,1128 / aac.00644-06 . PMC 1635187 . PMID 16966399 .
- ^ Ву Б., Моултон Х.М., Иверсен П.Л., Цзян Дж., Ли Дж., Ли Дж. И др. (Сентябрь 2008 г.). «Эффективное спасение дистрофина улучшает сердечную функцию у мышей с дефицитом дистрофина с помощью модифицированного олигомера морфолино» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (39): 14814–9. Bibcode : 2008PNAS..10514814W . DOI : 10.1073 / pnas.0805676105 . PMC 2546441 . PMID 18806224 .
- ^ Моришита Р., Гиббонс Г. Х., Хориучи М., Эллисон К. Э., Накама М., Чжан Л., Канеда Ю., Огихара Т., Дзау В. Дж. (Июнь 1995 г.). «Стратегия генной терапии с использованием фактора транскрипции приманки для сайта связывания E2F ингибирует пролиферацию гладких мышц in vivo» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (13): 5855–9. Bibcode : 1995PNAS ... 92.5855M . DOI : 10.1073 / pnas.92.13.5855 . PMC 41600 . PMID 7597041 .
- ^ Фишер Л., Суметс Ю., Кортес Торо В., Чилтон Л., Цзян Ю., Лангель Ю., Иверфельд К. (август 2004 г.). «Клеточная доставка двухцепочечного олигонуклеотида-приманки NFkappaB путем гибридизации с комплементарной ПНК, связанной с проникающим в клетки пептидом» . Генная терапия . 11 (16): 1264–72. DOI : 10.1038 / sj.gt.3302291 . PMID 15292915 .
- ^ Эль-Андалуси С., Йоханссон Х., Магнусдоттир А., Ярвер П., Лундберг П., Лангель Ю. (декабрь 2005 г.). «TP10, вектор для доставки олигонуклеотидов-ловушек, нацеленных на белок Myc». Журнал контролируемого выпуска . 110 (1): 189–201. DOI : 10.1016 / j.jconrel.2005.09.012 . PMID 16253378 .
- ^ Лю З., Ли М., Цуй Д., Фей Дж. (Февраль 2005 г.). «Макро-разветвленный дизайн проникающего в клетки пептида для доставки генов». Журнал контролируемого выпуска . 102 (3): 699–710. DOI : 10.1016 / j.jconrel.2004.10.013 . PMID 15681091 .
- ^ Рудольф С., Планка С, Лозье Дж., Шиллингер Ю., Мюллер Р. Х., Розенекер Дж. (Март 2003 г.). «Олигомеры богатого аргинином мотива белка ТАТ ВИЧ-1 способны переносить плазмидную ДНК в клетки» . Журнал биологической химии . 278 (13): 11411–8. DOI : 10,1074 / jbc.m211891200 . PMID 12519756 .
- ^ Ричард Дж. П., Меликов К., Вивес Е., Рамос С., Вербер Б., Гейт М. Дж., Черномордик Л. В., Лебле Б. (январь 2003 г.). «Проникающие в клетки пептиды. Переоценка механизма клеточного поглощения» . Журнал биологической химии . 278 (1): 585–90. DOI : 10.1074 / jbc.M209548200 . PMID 12411431 .
- ^ Маршалл А.Л., Чжан С., Френцель А., Ширрманн Т., Хуст М., Перес Ф., Дюбель С. (2014). «Доставка антител в цитозоль: развенчание мифов» . mAbs . 6 (4): 943–56. DOI : 10,4161 / mabs.29268 . PMC 4171028 . PMID 24848507 .
- ^ Маршалл А.Л., Чжан С., Дюбель С. (2017). «Оценка доставки белков в цитозоль клеток млекопитающих». Раковые генные сети . Методы молекулярной биологии. 1513 . С. 201–208. DOI : 10.1007 / 978-1-4939-6539-7_14 . ISBN 978-1-4939-6537-3. PMID 27807839 .
- ^ Вадиа Дж. С., Стэн Р. В., Дауди С. Ф. (март 2004 г.). «Трансдуцибельный слитый пептид ТАТ-НА усиливает ускользание слитых белков ТАТ после макропиноцитоза липидного рафта». Природная медицина . 10 (3): 310–5. DOI : 10.1038 / nm996 . PMID 14770178 .
- ^ Герц HD, Шумахер Д., Шнайдер А.Ф., Людвиг А.К., Манн Ф.А., Филлис М., Каспер М.А., Рейнке С., Краузе Э., Леонхардт Х., Кардосо М.С., Хакенбергер С.П. (август 2017 г.) «Проницаемые для клеток нанотела для направленного иммуно-мечения и манипуляции антигенами в живых клетках». Химия природы . 9 (8): 762–771. Bibcode : 2017NatCh ... 9..762H . DOI : 10.1038 / nchem.2811 . PMID 28754949 .
- ^ Камеяма С., Хорие М., Кикучи Т., Омура Т., Такеучи Т., Накасе И., Сугиура Ю., Футаки С. (2006). «Эффекты связывания проникающего в клетки пептида на распределение 125I-меченного Fab-фрагмента у крыс». Биоконъюгатная химия . 17 (3): 597–602. DOI : 10.1021 / bc050258k . PMID 16704196 .
- ^ Моррис М.С., Деполье Дж., Мери Дж., Хейтц Ф., Дивита Дж. (Декабрь 2001 г.). «Пептидный носитель для доставки биологически активных белков в клетки млекопитающих». Природа Биотехнологии . 19 (12): 1173–6. DOI : 10.1038 / nbt1201-1173 . PMID 11731788 .
- ^ Ченг Р.П., Геллман С.Х., ДеГрадо В.Ф. (октябрь 2001 г.). «Бета-пептиды: от структуры к функции». Химические обзоры . 101 (10): 3219–32. DOI : 10.1021 / cr000045i . PMID 11710070 .
- ^ Зеебах Д., Абеле С., Шрайбер Дж. В., Мартинони Б., Нуссбаум А. К., Шильд Х, Шульц Х., Хеннеке Х., Весснер Р., Битч Ф. (декабрь 1998 г.). «Биологические и фармакокинетические исследования с β-пептидами». Международный химический журнал CHIMIA . 52 (12): 734–9.
- ^ Akkarawongsa R, Potocky TB, English EP, Gellman SH, Brandt CR (июнь 2008 г.). «Ингибирование инфекции вируса простого герпеса типа 1 катионными бета-пептидами» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 52 (6): 2120–9. DOI : 10,1128 / AAC.01424-07 . PMC 2415802 . PMID 18391029 .
- ^ Тью Г.Н., Лю Д., Чен Б., Дёрксен Р.Дж., Каплан Дж., Кэрролл П.Дж., Кляйн М.Л., ДеГрадо В.Ф. (апрель 2002 г.). «Дизайн de novo биомиметических антимикробных полимеров» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (8): 5110–4. DOI : 10.1073 / pnas.082046199 . PMC 122730 . PMID 11959961 .
- ^ Портер Э.А., Вейсблюм Б., Геллман Ш. (июнь 2002 г.). «Мимикрия пептидов защиты хозяина ненатуральными олигомерами: антимикробные бета-пептиды». Журнал Американского химического общества . 124 (25): 7324–30. DOI : 10.1021 / ja0260871 . PMID 12071741 .
- ^ Рагуз Т.Л., Портер Э.А., Вайсблюм Б., Геллман С.Х. (октябрь 2002 г.). «Исследования структуры-активности 14-спиральных антимикробных бета-пептидов: исследование взаимосвязи между конформационной стабильностью и антимикробной активностью». Журнал Американского химического общества . 124 (43): 12774–85. DOI : 10.1021 / ja0270423 . PMID 12392424 .
- ^ Грдиса М (2011). «Доставка в клетки биологически активных (терапевтических) пептидов и белков». Современная лекарственная химия . 18 (9): 1373–9. DOI : 10.2174 / 092986711795029591 . PMID 21366527 .
- ^ Гаммон С.Т., Вильялобос В.М., Прайор Дж.Л., Шарма В., Пивница-Вормс Д. (2003). «Количественный анализ комплексов проницаемых пептидов, меченных технецием-99m: хиральные и специфичные для последовательности эффекты на чистое поглощение клетками». Биоконъюгатная химия . 14 (2): 368–76. DOI : 10.1021 / bc0256291 . PMID 12643747 .
- ^ Поляков В., Шарма В., Дальхеймер Дж. Л., Пика С. М., Люкер Г. Д., Пивница-Вормс Д. (2000). «Новые хелаты Tat-пептида для прямой трансдукции технеция-99m и рения в клетки человека для визуализации и лучевой терапии». Биоконъюгатная химия . 11 (6): 762–71. DOI : 10.1021 / bc000008y . PMID 11087323 .
- ^ Цзян Т., Олсон Э.С., Нгуен К.Т., Рой М., Дженнингс П.А., Цзянь Р.Й. (декабрь 2004 г.). «Визуализация опухоли с помощью протеолитической активации проникающих в клетки пептидов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (51): 17867–72. Bibcode : 2004PNAS..10117867J . DOI : 10.1073 / pnas.0408191101 . PMC 539314 . PMID 15601762 .
- ^ Делеханти Дж. Б., Мединц Иллинойс, Понс Т., Брюнель Ф. М., Доусон П. Е., Маттусси Х (2006). «Самособирающиеся биоконъюгаты квантовых точек и пептидов для селективной внутриклеточной доставки» . Биоконъюгатная химия . 17 (4): 920–7. DOI : 10.1021 / bc060044i . PMC 2519024 . PMID 16848398 .
- ^ Аливисатос А.П., Гу В., Ларабелл С. (2005). «Квантовые точки как клеточные зонды». Ежегодный обзор биомедицинской инженерии . 7 : 55–76. DOI : 10.1146 / annurev.bioeng.7.060804.100432 . PMID 16004566 .
- ^ а б Мединц ИЛ, Уеда Х.Т., Голдман Э.Р., Маттусси Х. (июнь 2005 г.). «Биоконъюгаты квантовых точек для визуализации, маркировки и зондирования». Материалы природы . 4 (6): 435–46. Bibcode : 2005NatMa ... 4..435M . DOI : 10.1038 / nmat1390 . PMID 15928695 .
- ^ Парак В.Дж., Герион Д., Пеллегрино Т., Занше Д., Мишель С., Уильямс С.К., Будро Р., Ле Гро М.А., Ларабелл, Калифорния, Аливисатос А.П. (июнь 2003 г.). «Биологические применения коллоидных нанокристаллов». Нанотехнологии . 14 (7): R15 – R27. DOI : 10.1088 / 0957-4484 / 14/7/201 .
- ^ Парак В.Дж., Пеллегрино Т., Доска C (февраль 2005 г.). «Маркировка клеток квантовыми точками». Нанотехнологии . 16 (2): R9 – R25. DOI : 10.1088 / 0957-4484 / 16/2 / R01 . PMID 21727419 .
- ^ Даббоуси Б.О., Родригес-Вьехо Дж., Микулек Ф.В., Хайне Дж. Р., Маттусси Х., Обер Р., Дженсен К. Ф., Бавенди М. Г. (ноябрь 1997 г.). «Квантовые точки ядро-оболочка (CdSe) ZnS: синтез и характеристика размерного ряда высоколюминесцентных нанокристаллитов». Журнал физической химии B . 101 (46): 9463–75. DOI : 10.1021 / jp971091y .
- ^ Гао Х, Цуй Й, Левенсон Р.М., Чунг Л.В., Ни С. (август 2004 г.). «Нацеливание на рак in vivo и визуализация с помощью полупроводниковых квантовых точек». Природа Биотехнологии . 22 (8): 969–76. DOI : 10.1038 / nbt994 . PMID 15258594 .
- ^ Булте Дж. У., Дуглас Т., Витвер Б., Чжан С. К., Стрэбл Э, Льюис Б. К., Цивик Х., Миллер Б., ван Гельдерен П., Московиц Б. М., Дункан И. Д., Франк Дж. А. (декабрь 2001 г.). «Магнитодендримеры позволяют эндосомное магнитное мечение и отслеживание стволовых клеток in vivo». Природа Биотехнологии . 19 (12): 1141–7. DOI : 10.1038 / nbt1201-1141 . PMID 11731783 .
- ^ Pittet MJ, Swirski FK, Reynolds F, Josephson L, Weissleder R (2006). «Маркировка иммунных клеток для визуализации in vivo с использованием магнитофлуоресцентных наночастиц». Протоколы природы . 1 (1): 73–9. DOI : 10.1038 / nprot.2006.11 . PMID 17406214 .
- ^ Фостер П.Дж., Данн Э.А., Карл К.Э., Снир Дж.А., Ньюч К.М., Харви А.Дж., Петтис Р.Дж. (март 2008 г.). «Клеточная магнитно-резонансная томография: визуализация in vivo клеток меланомы в лимфатических узлах мышей» . Неоплазия (Нью-Йорк, Нью-Йорк) . 10 (3): 207–16. DOI : 10.1593 / neo.07937 . PMC 2259450 . PMID 18320065 .
- ^ Мартин А.Л., Бернас Л.М., Ратт Б.К., Фостер П.Дж., Гиллис ER (декабрь 2008 г.). «Повышенное поглощение клетками суперпарамагнитных наночастиц оксида железа, функционализированных дендритными гуанидинами». Биоконъюгатная химия . 19 (12): 2375–84. DOI : 10.1021 / bc800209u . PMID 19053308 .
- ^ Аллен MJ, MacRenaris KW, Venkatasubramanian PN, Meade TJ (март 2004 г.). «Клеточная доставка контрастных веществ для МРТ» . Химия и биология . 11 (3): 301–7. DOI : 10.1016 / j.chembiol.2004.03.003 . PMID 15123259 .
- ^ Futaki S (февраль 2005 г.). «Мембраннопроницаемые пептиды, богатые аргинином и механизмы транслокации». Расширенные обзоры доставки лекарств . 57 (4): 547–58. DOI : 10.1016 / j.addr.2004.10.009 . PMID 15722163 .
- ^ Футаки С., Сузуки Т., Охаши В., Ягами Т., Танака С., Уэда К., Сугиура Ю. (февраль 2001 г.). «Пептиды, богатые аргинином. Обильный источник мембранопроницаемых пептидов, имеющих потенциал в качестве носителей для доставки внутриклеточного белка» . Журнал биологической химии . 276 (8): 5836–40. DOI : 10.1074 / jbc.M007540200 . PMID 11084031 .
- ^ Эндрес П.Дж., МакРенарис К.В., Фогт С., Мид Т.Дж. (октябрь 2008 г.). «Проницаемые для клеток MR контрастные вещества с повышенной внутриклеточной задержкой» . Биоконъюгатная химия . 19 (10): 2049–59. DOI : 10.1021 / bc8002919 . PMC 2650427 . PMID 18803414 .