Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Хлормадинона ацетат
Chlormadinone acetate.svg
Chlormadinone acetate molecule ball.png
Клинические данные
Торговые наименованияБелара, Лютеран, Простал, другие
Другие именаCMA; RS-1280; ICI-39575; СТГ-155; NSC-92338; 17α-ацетокси-6-хлор-6-дегидропрогестерон; 17α-ацетокси-6-хлорпрегна-4,6-диен-3,20-дион
Пути
администрирования		Устно [1]
Класс препаратаГестаген ; Прогестин ; Сложный эфир прогестагена ; Антигонадотропин ; Стероидные антиандрогены
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Биодоступность100% [1] [2] [3]
Связывание с белками96,6–99,4% (к альбумину, а не к SHBG или CBG ) [1] [2]
МетаболизмПечень ( восстановление , гидроксилирование , деацетилирование , конъюгация ) [1] [3]
Метаболиты• 3α-гидрокси-CMA [4] [1]
• 3β-гидрокси-CMA [4] [1]
• Прочие [1]
Ликвидация Период полураспада25–89 часов [5] [1] [2] [6]
ЭкскрецияМоча : 33–45% [6] [2]
Кал : 24–41% [6] [2]
Идентификаторы
Количество CAS
  • 302-22-7
    1961-77-9 ( хлормадинон )
PubChem CID
  • 9324
ChemSpider
  • 8963
UNII
  • 0SY050L61N
КЕГГ
  • D01299
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 31394
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL110691
CompTox Dashboard ( EPA )
  • DTXSID6020274
ECHA InfoCard100.005.563
Химические и физические данные
ФормулаC 23 H 29 Cl O 4
Молярная масса404,93  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение

Хлормадинона ацетат ( CMA ), продаваемый , среди прочего, под торговыми марками Belara , Gynorelle , Lutéran и Prostal , представляет собой прогестиновый и антиандрогенный препарат, который используется в противозачаточных таблетках для предотвращения беременности , как компонент гормональной терапии в период менопаузы. от гинекологических заболеваний , а также в лечении андроген-зависимых состояний , таких как увеличенная простата и рак простаты у мужчин и акне и гирсутизму женщин. [1] [5] [7] [2] [8] [9] [10] Он доступен как в низкой дозе в сочетании с эстрогеном в противозачаточных таблетках, так и в некоторых странах, таких как Франция и Япония , в только низкие, средние и высокие дозы для различных показаний. [11] Принимается внутрь . [1]

Побочные эффекты комбинации эстрогена и CMA включают нарушения менструального цикла , головные боли , тошноту , болезненность груди , выделения из влагалища и другие. [2] В высоких дозах CMA может вызывать сексуальную дисфункцию , демасклинизацию , надпочечниковую недостаточность и изменения углеводного обмена среди других побочных эффектов. [12] [13] Препарат представляет собой прогестин, или синтетический прогестаген , и , следовательно , является агонистом из рецептора прогестерона , тобиологическая мишень прогестагенов, таких как прогестерон . [1] Это также антиандрогены , и , следовательно , представляет собой антагонист из рецептора андрогена , то биологическая мишень андрогенов , таких как тестостерон и дигидротестостерон . [1] Благодаря своей прогестагенной активности, CMA оказывает антигонадотропное действие. [1] [14] [15] Лекарство обладает слабой глюкокортикоидной активностью и не имеет другой важной гормональной активности. [1]

CMA был открыт в 1959 году и был представлен для медицинского применения в 1965 году. [16] [17] [18] Его можно считать прогестином «первого поколения». [19] В некоторых странах препарат был отменен в 1970 году из-за опасений по поводу токсичности для молочной железы, наблюдаемой у собак, но оказалось, что это не относится к людям. [7] [20] [21] [22] [23] CMA широко доступен во всем мире в виде противозачаточных таблеток, но, в частности, не продается ни в каких странах с преобладающим англоязычным населением. [24] [11] Только он доступен только в нескольких странах, включая Францию, Мексику , Японию иЮжная Корея . [24] [11]

Медицинское использование [ править ]

CMA используется в низких дозах в сочетании с этинилэстрадиолом (EE), эстрогеном , в комбинированных противозачаточных таблетках . [5] [25] Он также использовался при лечении гинекологических состояний, включая вагинальное кровотечение , олигоменорею , полименорею , гиперменорею , дисменорею , вторичную аменорею и эндометриоз, а во Франции (под торговой маркой Lutéran) в комбинированной гормональной терапии менопаузы с эстрогеном. [7] [5] [25] CMA используется в дозировках от 1 до 2 мг / день в комбинированных противозачаточных таблетках и в дозах от 2 до 10 мг / день при лечении гинекологических заболеваний. [24] Было обнаружено, что комбинированные противозачаточные таблетки, содержащие EE и CMA, полезны для уменьшения андроген-зависимых симптомов, таких как состояние кожи и волос . [2] [26] [27] Было обнаружено, что дозы CMA от 15 до 20 мг / день улучшают приливы . [1] Таблетки, содержащие только CMA в высоких дозах, используются в качестве средства контроля над рождаемостью , содержащего только гестагены , хотя они не имеют специальной лицензии. [28]

CMA широко использовался в качестве средства андрогенной депривации при лечении рака простаты и доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) в Японии и Южной Корее , но в других странах мира эти показания не нашли применения. [8] [9] [10] [13] [11] Он используется в дозировках от 50 до 100 мг / день при лечении заболеваний простаты. [24] Подобно ципротерона ацетату (CPA), CMA демонстрирует более низкий риск возникновения приливов, чем аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (аналоги GnRH). [13] Единственное другое лекарствостероидные антиандрогены помимо CPA, которые были одобрены и использовались для лечения рака простаты; мегестрола ацетат также исследовался, но не получил одобрения. [7] [29]

Также было обнаружено, что CMA эффективен при лечении других андроген-зависимых состояний, таких как акне , себорея , гирсутизм и типичное облысение у женщин, аналогично CPA. [7] [2] [30] [27] Он был изучен в умеренных дозах от 4 до 12 мг / день при лечении преждевременного полового созревания у девочек. [7] Он показал те же преимущества, что и медроксипрогестерона ацетат у этих девочек, и было обнаружено, что он снижает, но не отменяет преждевременное развитие, такое как рост груди и менструация . [7]У девочек наблюдался лишь незначительный рост подмышечных волос или его отсутствие . [7] CMA также использовался в качестве компонента гормональной терапии для трансгендерных женщин , подобно CPA и спиронолактону , хотя в основном только в Японии. [31]

CMA использовался для предотвращения обострения тестостерона в начале терапии агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона у мужчин с раком простаты. [32] [33]

Доступные формы [ править ]

CMA доступен в форме таблеток для приема внутрь в низких дозах (2 мг) в сочетании с EE в противозачаточных таблетках (например, как Belara в Германии ) [34] в дозах от низких до средних (2, 5, 10, 25 мг. ) отдельно (например, как Lutéran во Франции и Lutoral в Мексике ) [35] [36] и только в высоких дозах (50 мг) (например, как Prostal в Японии и Prostal-L в Южной Корее ). [11] [37]

Противопоказания [ править ]

Противопоказания комбинированных противозачаточных таблеток, такие как те , которые содержат ЭЭ и CMA, включает в себя известный или подозреваемое беременность , период лактацию и грудное вскармливание , историю или известную склонность к тромбоэмболии , холестаз (но не цирроз печени или хронический гепатит ) и рак молочной железы среди других . [38] МНМ является тератогенным у животных и может иметь потенциал , чтобы вызвать плод вред, такие как феминизации мужских плодов среди других дефектов. [39] [40]

Побочные эффекты [ править ]

См. Также: ципротерона ацетат § Побочные эффекты , Прогестин § Побочные эффекты и Антиандрогены § Побочные эффекты

Было обнаружено, что наиболее частые побочные эффекты противозачаточных таблеток, содержащих EE и низкие дозы CMA, включают нарушения менструального цикла , головную боль (37%), тошноту (23%), болезненность груди (22%) и выделения из влагалища (19%). среди прочего. [2] Эти составы не оказывают отрицательного воздействия на сексуальное желание или функцию у женщин и не показывают риска депрессии , перепадов настроения или набора веса или почти не имеют его . [25] [5] Высокие дозы CMA связаны с сексуальной дисфункцией (например,снижение либидо , эректильная дисфункция ), уменьшение волос на теле , надпочечниковая недостаточность и изменения в углеводном обмене . [12] [13] И наоборот, он не разделяет побочных эффектов эстрогенов, таких как дискомфорт в груди и гинекомастия . [7] CMA не увеличивает риск венозной тромбоэмболии . [25] [5] Имеется сообщение о случае аутоиммунного прогестеронового дерматита с CMA. [23] Подобно другим прогестинам, но в отличие от прогестерона.Было обнаружено, что CMA значительно увеличивает риск рака груди при использовании в комбинации с эстрогенами в гормональной терапии менопаузы. [41] У женщин, принимающих комбинированные противозачаточные таблетки, содержащие CMA или CPA, отклонений в тестах функции печени не наблюдалось. [2] В отличие от CPA, высокие дозы CMA, по-видимому, не связаны с гепатотоксичностью . [13]

Подобно ацетату мегестрола и ацетату медроксипрогестерона , CMA, по-видимому, демонстрирует меньший потенциал генотоксичности и канцерогенности для печени, чем CPA в биотестах . [42] [43] [44] [45] [46] Похоже, это связано с отсутствием C1α, 2α метиленовой группы CPA в этих стероидах. [43] [47] [44] Сообщалось о случае гепатоцеллюлярной карциномы у женщины, принимавшей противозачаточные таблетки, содержащие CMA. [45] [42] Однако заболеваемость опухолями печениу женщин в сочетании с CMA-содержащими противозачаточными таблетками, по-видимому, аналогичен контрацептивным таблеткам, содержащим другие прогестины. [45]

Передозировка [ править ]

CMA изучалась у мужчин с прогрессирующим раком простаты в больших дозах от 1000 до 2000 мг / день перорально и от 100 до 500 мг / день посредством внутримышечной инъекции , без каких-либо серьезных побочных эффектов или токсичности . [7] [48]

Взаимодействия [ править ]

Поскольку CMA не ингибирует ферменты цитохрома P450 , он может иметь более низкий риск лекарственного взаимодействия, чем прогестины 19-нортестостерона . [5] [2]

Фармакология [ править ]

Фармакодинамика [ править ]

ХМА обладает прогестагенной активностью, антигонадотропным действием, антиандрогенной активностью и слабой глюкокортикоидной активностью. [1] [2]

Относительное сродство (%) CMA и метаболитов
СложныйPRARERGRМИСТЕРSHBGCBG
CMA67–1723–7608000
3α-гидрокси-CMA334?2???
3β-гидрокси-CMA7215?6???
Примечания: Значения даны в процентах (%). Контрольными лигандами (100%) были промегестон для PR , метриболон для AR , E2 для ER , DEXA для GR , альдостерон для MR , DHT для SHBG и кортизол для CBG . Источники: [1] [2] [4]
  • v
  • т
  • е
Относительное сродство (%) антиандрогенов к рецепторам стероидных гормонов
АнтиандрогеныARPRERGRМИСТЕР
Ципротерона ацетат8–1060<0,151
Хлормадинона ацетат5175<0,1381
Мегестрола ацетат5152<0,1503
Спиронолактон70,4 а<0,12 а182
Триметилтриенолон3,6<1<1<1<1
Инокотерон0,8<0,1<0,1<0,1<0,1
Инокотерона ацетат<0,1<0,1<0,1<0,1<0,1
Флутамид<0,1<0,1<0,1<0,1<0,1
Гидроксифлутамид0,5–0,8<0,1<0,1<0,1<0,1
Нилутамид0,5–0,8<0,1<0,1<0,1<0,1
Бикалутамид1,8<0,1<0,1<0,1<0,1
Примечания: (1): контрольными лигандами (100%) были тестостерон для AR , прогестерон для PR , эстрадиол для ER , дексаметазон для GR и альдостерон для MR . (2): Ткани представляли собой простату крысы (AR), матку кролика (PR), матку мыши (ER), тимус крысы (GR) и почки крысы (MR). (3): Время инкубации (0 ° C) составляло 24 часа (AR, a ), 2 часа (PR, ER), 4 часа (GR) и 1 час (MR). (4): Методы анализа для бикалутамида на рецепторы, отличные от AR, были разными. Источники: см. Шаблон.

Прогестагенная активность [ править ]

CMA является прогестагеном , или агонист из рецептора прогестерона . [1] [2] Это очень сильное в его прогестагенной активности, приблизительно с 330 - кратной активностью прогестерона в тесте Clauberg и около 2000 до 10000 раз оральной активности прогестерона в анализе МакФайла. [7] [2] Для сравнения, эффективность медроксипрогестерона ацетата и CPA в анализе Клауберга была примерно в 330 и 1000 раз выше, чем у прогестерона, соответственно. [7] Прогестагенная активность CMA отвечает за его функциональные антигонадотропные свойства.и антиэстрогенные эффекты, а также противозачаточные эффекты. [1] [25] [7] Оральная овуляции -inhibiting доза CMA у женщин составляет от 1,5 до 4 мг / сут и его эндометрия преобразование доза составляет 25 мг / цикл. [1] [49] В одном исследовании ингибирования овуляции CMA был эффективен на 68% при дозе 1 мг / день, на 85% при 2 мг / день и на 100% при 4 мг / день. [50] Эффективная доза CMA как таблетки, содержащей только прогестаген, для контрацепции составляет 0,5 мг / день. [51] [52] [49]Подавление овуляции при этой дозировке является неполным, а противозачаточные эффекты в основном достигаются за счет прогестагенных изменений в эндометрии и шейке матки . [52] [49]

В биоанализах на кроликах PR активация была сходной для CMA и его основных активных метаболитов 3α-гидроксихлормадинона ацетата (3α-OH-CMA) и 3β-гидроксихлормадинона ацетата (3β-OH-CMA). [4]

Антигонадотропные эффекты [ править ]

Уровни тестостерона при приеме аллилестренола 50 мг / день или CMA 50 мг / день перорально в течение 12 недель у мужчин с доброкачественной гиперплазией простаты . [12]

Благодаря своей прогестагенной активности, CMA имеет antigonadotropic эффекты, и , следовательно , могут ингибировать секрецию из гонадотропинов лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) из гипофиза . [2] [53] [12] В результате МНМ подавляет овуляции и гонад половой гормон производства и может сильно уменьшить циркулирующие уровни тестостерона и эстрадиола при достаточно высоких дозах. [2] [53] [12]Было обнаружено, что лекарство в дозировке 50 мг / день снижает уровень тестостерона примерно на 76-85% (примерно до 50-100 нг / дл) и уровень эстрадиола примерно на 55-59% (примерно до 7-8 пг / дл). мл) у мужчин с ДГПЖ. [12] Таким образом, CMA обладает мощными функциональными антиандрогенными и антиэстрогенными эффектами благодаря своим антигонадотропным эффектам. [2] [14] [15]

Антиандрогенная активность [ править ]

CMA является мощными антиандрогенами , или антагонистом из рецептора андрогена (AR), при этом около 30 до 40% от сродства КП для рецептора и около 20% от антиандрогенной активности CPA у животных. [1] [54] Как и другие прогестины с антиандрогенной активностью, такие как CPA, мегестрола ацетат и спиронолактон , но в отличие от нестероидных антиандрогенов, таких как флутамид и бикалутамид , CMA не является тихим антагонистом AR, а скорее слабым частичным агонистом.со способностью активировать рецептор в отсутствие более эффективных агонистов, таких как тестостерон . [25] [55] В биоанализах на кроликах антагонизм AR был аналогичным для CMA и 3α-OH-CMA, но ниже для 3β-OH-CMA. [4] Считается, что как антигонадотропное, так и антиандрогенное действие CMA влияет на его эффективность при лечении рака простаты. [13]

Когда низкие дозы CMA сочетаются с EE, как в комбинированных противозачаточных таблетках, антиандрогенная активность CMA усиливается из-за значительного повышения уровней глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), и последующего падения уровней свободного тестостерона, вызванного EE. . [25] [56] В отличие от прогестинов 19-нортестостерона, таких как левоноргестрел , CMA не противодействует увеличению уровня SHBG, вызванному ЭЭ. [25] [56]

Другая деятельность [ править ]

Подобно другим производным 17α-гидроксипрогестерона , таким как CPA, медроксипрогестерона ацетат и мегестрола ацетат, CMA имеет слабое сродство к глюкокортикоидным рецепторам (сравнимо с таковым прогестерона ) и слабую глюкокортикоидную активность, а также может вызвать надпочечниковую недостаточность при резком прекращении приема препарата. достаточные дозировки. [57] [58] [25] Однако препарат демонстрирует значительную глюкокортикоидную активность только в дозах, намного превышающих те, которые содержатся в противозачаточных таблетках. [2]В биоанализах на кроликах активация GR была самой высокой для CMA, но меньше для 3α-OH-CMA и не наблюдалась для 3β-OH-CMA (что позволяет предположить, что он, напротив, может быть частичным агонистом или антагонистом GR с меньшей эффективностью ). [4] CMA не имеет сродства к рецепторам эстрогена или минералокортикоидов и не обладает эстрогенной или антиминералокортикоидной активностью. [1] [2] [5] В отличие от прогестерона, но, как и другие прогестины, CMA не обладает известной нейростероидной активностью (например, модуляцией рецептора GABA A ) или седативным действием.[1]

CMA, как сообщается, является конкурентным ингибитором из 5a-редуктазы . [25] [59] Однако, по-видимому, проявляется очень низкая эффективность этого действия, с 0,0% ингибированием фермента при концентрации 1 мкМ, и в связи с этим, как утверждается, не оказывает существенного влияния на фермент. [1] [5] CMA также может действовать слабо как ингибитор биосинтеза тестостерона в высоких дозах. [2] В отличие от прогестинов 19-нортестостерона , CMA не ингибирует ферменты в системе цитохрома P450 , что может снизить рисклекарственные взаимодействия . [5] [2]

Некоторые прогестины были найдены , чтобы стимулировать пролиферацию в MCF-7 рака молочной железы клеток в пробирке , действие , которое не зависит от классических реципиентов и вместо этого опосредованного через мембранный компонент рецептора прогестерона-1 (PGRMC1). [60] Прогестерон и CMA, напротив, в этом анализе действуют нейтрально. [60] Неясно, могут ли эти результаты объяснить различные риски рака груди, наблюдаемые при применении прогестерона и прогестинов в клинических исследованиях . [61]

Фармакокинетика [ править ]

Пероральная биодоступность СМ составляет 100%, что из - за низкий метаболизм при первом прохождении через . [1] [2] [3] В сочетании с 30 мкг EE, однократная пероральная доза CMA 2 мг вызвала максимальный уровень в сыворотке крови 1,6 нг / мл примерно через 1-2 часа, а постоянное введение привело к устойчивому уровню 2,0 нг. / мл. [1] [5] [2] Устойчивые концентрации CMA достигаются через 7–15 дней. [2] [5] Распределение полураспада СМА составляет около 2,5 часов. [1] [3] [6] Лекарство очень липофильное.и накапливается в жире и некоторых женских репродуктивных тканях , хотя это может происходить только при высоких дозах (например, ≥10 мг / день). [2] [1] объем распределения СМ неизвестен, но из тесно связанных стероидов CPA очень велико при 1300 L. [2] Связывание белков плазмы СМ 96,6 до 99,4%, с примерно от 1 до 3 % свободный. [1] [2] Он связан с альбумином , не имеет сродства к SHBG или глобулину, связывающему кортикостероиды . [1]

CMA интенсивно метаболизируется в печени путем восстановления , гидроксилирования , деацетилирования и конъюгации . [1] [2] Восстановление происходит по кетону C3 с сохранением двойной связи δ 4 (5) , гидроксилирование происходит в положениях C2α, C3α, C3β и C15β, а конъюгация включает глюкуронирование и сульфатирование . [1] Основными метаболитами CMA являются 2α-OH-CMA, 3α-OH-CMA и 3β-OH-CMA, причем последние два являются важными активными метаболитами . [2][4] Другие метаболиты CMA неактивны. [2] полувыведения СМА было сообщено, что25 до 34 часов после однократной дозы и34 до 39 часов после нескольких доз, хотя некоторые публикации сообщаютего период полураспада быть столь же долгокак80 до 89 часов . [1] [2] [25] [5] [6] Происходит энтерогепатическая реабсорбция CMA. [2] Было обнаружено, что от33 до 45%препарата выводится с мочой и от 24 до 41% с калом , а также с желчью . [6] [2] [1]Только 74% дозы выводится через 7 дней после приема, что связано с накоплением CMA в тканях и низким клиренсом . [1]

Химия [ править ]

См. Также: Список прогестагенов , сложный эфир прогестагена , список сложных эфиров прогестагена , стероидные антиандрогены и список стероидных антиандрогенов.

СМА, также известный как 17α-ацетокси-6-хлор-6-dehydroprogesterone или 17α-ацетокси-6-chloropregna-4,6-диен-3,20-диона, является синтетическим прегнан стероид и производное от прогестерона . [62] [63] Это, в частности, производное 17α-гидроксипрогестерона с атомом хлора в положении C6, двойной связью между положениями C6 и C7 и ацетатным эфиром в положении C17α. [62] [63] CMA представляет собой сложный эфир C17α ацетата хлормадинона , который, в отличие от CMA, никогда не продавался. [62] [63] Аналоги CMA включают другие производные 17α-гидроксипрогестерона, такие как CPA , дельмадинона ацетат , гидроксипрогестерона капроат , медроксипрогестерона ацетат , мегестрола ацетат и ацетат осатерона . [62] [63] CMA идентичен по химической структуре CPA, за исключением того, что в нем отсутствует 1α, 2α- метиленовое замещение CPA. [62] [63] Структура CMA также почти такая же, как у дельмадинона ацетата и остатерона ацетата, которые аналогичным образом имеют модификации A-кольца. [62] [63]

Синтез [ править ]

Опубликованы результаты химического синтеза CMA. [64] [37] [65] [66]

История [ править ]

CMA был открыт и впервые описан в 1959 году. [16] [65] Он продавался в сочетании с местранолом компанией Eli Lilly под торговой маркой C-Quens с 1965 по 1971 год в США . [17] [18] Это были первые таблетки для последовательной контрацепции, представленные в США. [18] CMA также продавался в комбинации с местранолом под торговыми марками Овосистон , Аконцен и Секвенс . [67] [68] Из-за обнаружения узелков молочной железы у гончей собак (см. ниже ), C-Quens был добровольно изъят с рынка США компанией Eli Lilly в 1971 году, а все оральные контрацептивы CMA были прекращены в США к 1972 году. [69] Однако последующие исследования показали, что такого риска нет в человека [70], и CMA по-прежнему широко используется в оральных контрацептивах во многих других странах, таких как Германия и Китай . [71] Антиандрогенная активность CMA была впервые описана в 1966 г. [5] [72], и впоследствии это лекарство было разработано для использования отдельно в высоких дозах при лечении андроген-зависимых состояний.как рак простаты . [8] [9] [10] [13]

В 1960-х годах CMA был представлен как компонент оральных контрацептивов . [17] [18] Однако примерно в 1970 году такие составы были изъяты со многих рынков, таких как США и Великобритания, в связи с обнаружением того, что CMA вызывает тревожные опухоли молочной железы у собак породы бигль . [7] [20] [21] [22] [23] Введенные дозы, вызвавшие образование узелков, в 10 или 25 раз превышали рекомендованную дозу для человека в течение длительного периода времени (2–4 года), при этом опухоли не были обнаружены в собак, получавших 1-2-кратную дозу, превышающую человеческую. [7] [20][21] В дополнение к CMA, опухоли молочной железы были обнаружены у собак с различными другими производными 17α-гидроксипрогестерона,том числе медроксипрогестерона ацетат , ацетат мегестрола , и anagestone ацетата , и они также были прекращены для указания гормональной контрацепции (хотя медроксипрогестерона ацетат с тех пор был повторно введен). [20] [21] Опухоль также наблюдалась с прогестероном , а также с ethynerone и chloroethynylnorgestrel , но преждене с Негалогенированным 19-нортестостероном производные норгестрела , норэтистерон ,норэтинодрел , или этинодиола диацетат , оставшийся на рынке. [20] В любом случае, по словам Хьюза и др., «Все еще сомнительно, насколько актуальны эти открытия для людей, поскольку молочная железа собаки кажется единственной, которая может напрямую поддерживаться прогестагенами». [7] Последующие исследования выявили видовые различия между собаками и людьми и установили, что у людей нет аналогичного риска. [70]

CMA был первым прогестагеном, который был изучен как таблетка, содержащая только прогестоген («минипилля»). [73] Его применение было прекращено и заменено другими прогестинами, такими как норэтистерон и норгестрел, после обнаружения токсичности у собак породы гончая. [73]

Общество и культура [ править ]

Общие имена [ править ]

Хлормадинона ацетат - это общее название препарата и его МНН , USAN , BAN и JAN . [62] [63] [11] Он также известен под кодовым названием RS-1280 . [11]

Торговые марки [ править ]

CMA продается под различными торговыми марками по всему миру, включая Clordion, Gestafortin, Gestogan, Lormin, Lutéran, Lutoral, Menstridyl, Non-Ovlon, Normenon, Prococyd, Progestormon, Prostal, Synchrogest, Verton и многие другие. [62] [63] [11] [37] Чаще всего он продается в сочетании с ЭЭ как комбинированная противозачаточная таблетка под торговыми марками Белара и, в меньшей степени, Беларина среди других. [11] Лекарство продается для использования в ветеринарии под торговыми марками Anifertil, Chronosyn, Cyclonorm, Fertiletten, Synchrosyn и другими. [63] [11]

Доступность [ править ]

Доступность хлормадинона ацетата в странах мира (по состоянию на апрель 2018 г.). Бирюзовый цвет сочетается с этинилэстрадиолом (ЭЭ) в низкой дозе, темно-синий - только в низких, умеренных и / или высоких дозах, а голубой доступен.

CMA доступен отдельно в низких, средних и / или высоких дозах во Франции (торговая марка Lutéran), Германии (генерики и ранее Gestafortin), Японии (торговая марка Prostal), Мексике (торговая марка Lutoral) и Южной Корее (торговая марка название Просталь-Л). [24] [74] [11] [63] Он доступен во многих странах в сочетании с EE, в том числе в большинстве стран Европы и Латинской Америки , а также в Японии , Таиланде , Израиле , Ливане , Тунисе и Омане.(но особенно не Южная Корея). [24] [74] [11] [63] CMA недоступен в англоязычных странах, включая США , Канаду , Соединенное Королевство , Ирландию , Южную Африку , Австралию или Новую Зеландию , а также не продается ни в одной из в странах Северной Европы . [24] [74] [11] [63] CMA ранее продавался в Соединенных Штатах и ​​Соединенном Королевстве в 1960-х годах, но был снят с продажи в этих странах в 1970 году из-за периодических опасений по поводу токсичности для молочной железы у собак. [7][23]

Поколение [ править ]

Прогестины в противозачаточных таблетках иногда группируются по поколениям. [75] [34] В то время как прогестины 19-нортестостерона последовательно сгруппированы по поколениям, прогестины прегнана, используемые в противозачаточных таблетках, обычно не включаются в такую ​​классификацию или сгруппированы как «разные» или «прегнаны». [75] [34] В любом случае, исходя из даты его введения в такие препараты в 1965 году, CMA можно рассматривать как прогестин «первого поколения». [19]

Ветеринарное использование [ править ]

Помимо использования у людей, CMA использовался в ветеринарии . [63] [11]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Б с д е е г ч я J к л м п о р Q R сек т у V ш х у г аа аЬ ас объявления аи аф ага ах д.в. Kühl H (2005). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения» (PDF) . Климактерический . 8 Дополнение 1: 3–63. DOI : 10.1080 / 13697130500148875 . PMID  16112947. S2CID  24616324 .
  2. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai Raudrant D, Rabe T. (2003). «Прогестагены с антиандрогенными свойствами». Наркотики . 63 (5): 463–92. DOI : 10.2165 / 00003495-200363050-00003 . PMID 12600226 . S2CID 28436828  .
  3. ^ a b c d Роджер Лобо; П.Г. Крозиньяни; Родольфо Паолетти (31 октября 2002 г.). Женское здоровье и менопауза: новые стратегии - улучшение качества жизни . Springer Science & Business Media. С. 94–. ISBN 978-1-4020-7149-2.
  4. ^ Б с д е е г Schneider J, Kneip C, Jahnel U (2009). «Сравнительные эффекты хлормадинона ацетата и его 3альфа- и 3бета-гидроксиметаболитов на рецепторы прогестерона, андрогенов и глюкокортикоидов». Фармакология . 84 (2): 74–81. DOI : 10.1159 / 000226601 . ISSN 1423-0313 . PMID 19590256 . S2CID 22855772 .   
  5. ^ Б с д е е г ч я J к л м н Бушар Р (2005). «Хлормадинона ацетат (ХМА) в пероральной контрацепции - новые возможности». Европейский журнал контрацепции и репродуктивного здоровья . 10 Дополнение 1: 7–11. DOI : 10.1080 / 13625180500434889 . PMID 16356876 . S2CID 22898956 .  
  6. ^ a b c d e f Фотерби К. (1974). «Метаболизм синтетических стероидов животными и человеком». Acta Endocrinol Suppl (Копен) . 185 : 119–47. DOI : 10.1530 / acta.0.075S119 . PMID 4206183 . 
  7. ^ Б с д е е г ч я J к л м п о р д А. Хьюз; SH Hasan; GW Oertel; HE Voss; Ф. Банер; Ф. Нойман; Х. Стейнбек; К.-Дж. Gräf; Дж. Браттон; HJ Horn; РК Вагнер (27 ноября 2013 г.). Андрогены II и антиандрогены / Андрогены II и антиандрогены . Springer Science & Business Media. стр. 490, 508, 516–517, 524, 531. ISBN 978-3-642-80859-3.
  8. ^ a b c Джек Х. Мидло; Цирил Й. Годец (11 июля 2003 г.). Рак простаты: наука и клиническая практика . Академическая пресса. С. 437–. ISBN 978-0-08-049789-1.
  9. ^ a b c Канимото Ю., Окада К. (ноябрь 1991 г.). «[Антиандрогенная терапия доброкачественной гиперплазии предстательной железы - обзор средств оценки клинических результатов]». Хинёкика Киё (на японском). 37 (11): 1423–8. PMID 1722627 . 
  10. ^ a b c Исидзука О, Нисидзава О, Хирао Y, Охшима S (ноябрь 2002 г.). «Доказательный метаанализ фармакотерапии доброкачественной гипертрофии простаты» . Int. J. Urol . 9 (11): 607–12. DOI : 10.1046 / j.1442-2042.2002.00539.x . PMID 12534901 . S2CID 8249363 .  
  11. ^ a b c d e f g h i j k l m n «Хлормадинон» .
  12. ^ Б с д е е Кумамото Y, Y, Yamaguchi Sato Y, R, Suzuki Танда H, Като S, Мори K, Мацумото H, A Maki, Кадоно M (февраль 1990 г.). «[Влияние антиандрогенов на сексуальную функцию. Двойные слепые сравнительные исследования аллилестренола и хлормадинона ацетата, часть I: мониторинг ночного набухания полового члена]» (PDF) . Хинёкика Киё (на японском). 36 (2): 213–26. PMID 1693037 .  
  13. ^ a b c d e f g Фуркад RO, Chatelain C (июль 1998 г.). «Андрогенная депривация при раке простаты: обоснование выбора компонентов» . Int. J. Urol . 5 (4): 303–11. DOI : 10.1111 / j.1442-2042.1998.tb00356.x . PMID 9712436 . 
  14. ^ а б Х. Дж. Т. Коилинг Бенни; HM Vemer (15 декабря 1990 г.). Хроническая гиперандрогенная ановуляция . CRC Press. С. 151–. ISBN 978-1-85070-322-8.
  15. ^ a b Chassard D, Schatz B (2005). «[Антигонадротропная активность хлормадинона ацетата у репродуктивных женщин]». Gynécologie, Obstétrique & Fertilité (на французском языке). 33 (1-2): 29–34. DOI : 10.1016 / j.gyobfe.2004.12.002 . PMID 15752663 . 
  16. ^ a b Говард Дж. А. Карп (9 апреля 2015 г.). Прогестагены в акушерстве и гинекологии . Springer. С. 37–38. ISBN 978-3-319-14385-9. Первое производное прогестерона 17-ацетоксипрогестерон было разработано Шерингом в 1954 году, за ним последовал ацетат медроксипрогестерона в 1957 году. За ним последовали [мегестрола] ацетат и хлормадинона ацетат в 1959 году.
  17. ^ a b c Ричард Паттерсон (21 декабря 2012 г.). Препараты в судебном разбирательстве: возмещение ущерба, связанного с лекарствами, отпускаемыми по рецепту и без рецепта . LexisNexis. С. 184–. ISBN 978-0-327-18698-4.
  18. ^ a b c d Роберт Бад; Бернард С. Финн; Хельмут Тришлер (1999). Манифестирующая медицина: тела и машины . Тейлор и Фрэнсис. С. 113–. ISBN 978-90-5702-408-5.
  19. ^ a b Джон Дэвид Гордон (2007). Акушерство, гинекология и бесплодие: Справочник для врачей . Scrub Hill Press, Inc., стр. 229–. ISBN 978-0-9645467-7-6.
  20. ^ a b c d e C.H. Лингеман (6 декабря 2012 г.). Канцерогенные гормоны . Springer Science & Business Media. С. 149–. ISBN 978-3-642-81267-5.
  21. ^ a b c d Кристиан Штреффер; Х. Болт; Д. Фоллесдал; П. Холл; JG Hengstler; П. Джейкоб; Д. Оутон; К. Присс; Э. Ребиндер; Э. Сватон (11 ноября 2013 г.). Низкие дозы облучения в окружающей среде: взаимосвязь доза-эффект и оценка риска . Springer Science & Business Media. С. 135–. ISBN 978-3-662-08422-9.
  22. ^ a b Гизела Далленбах-Хельвег (9 марта 2013 г.). Гистопатология эндометрия . Springer Science & Business Media. С. 183–. ISBN 978-3-662-07788-7.
  23. ^ а б в г С. Д. Ганголли (31 октября 2007 г.). Словарь веществ и их эффектов (ДОЗА) . Королевское химическое общество. С. 250–251. ISBN 978-1-84755-754-4.
  24. ^ a b c d e f g Свитмен, Шон С., изд. (2009). «Половые гормоны и их модуляторы» . Мартиндейл: Полный справочник лекарств (36-е изд.). Лондон: Фармацевтическая пресса. п. 2084. ISBN 978-0-85369-840-1.
  25. ^ a b c d e f g h i j k Druckmann R (апрель 2009 г.). «Профиль производного прогестерона хлормадинона ацетата - фармакодинамические свойства и терапевтическое применение». Контрацепция . 79 (4): 272–81. DOI : 10.1016 / j.contraception.2008.10.017 . PMID 19272496 . 
  26. ↑ Джеффри К. Аронсон (21 февраля 2009 г.). Побочные эффекты Мейлера эндокринных и метаболических препаратов . Эльзевир. С. 214–. ISBN 978-0-08-093292-7.
  27. ^ а б Карузо С., Руголо С., Аньелло С., Романо М., Чианчи А. (декабрь 2009 г.). «Качество половой жизни у гиперандрогенных женщин, получавших оральные контрацептивы, содержащие хлормадинона ацетат». J Sex Med . 6 (12): 3376–84. DOI : 10.1111 / j.1743-6109.2009.01529.x . PMID 19832931 . 
  28. ^ Gourdy Р, Башло А, Catteau-Jonard S, Chabbert-шведский N, Christin-мэтр S, Conard Дж, Fredenrich А, Gompel А, Lamiche-Лорензини Ж, Moreau С, PLU-бюро О, Vambergue А, Верже В, Керлан V (ноябрь 2012 г.). «Гормональная контрацепция у женщин с риском сосудистых и метаболических нарушений: рекомендации Французского общества эндокринологов». Анна. Эндокринол. (Париж) . 73 (5): 469–87. DOI : 10.1016 / j.ando.2012.09.001 . PMID 23078975 . 
  29. ^ Веннер Р (1992). «Мегестрола ацетат в лечении метастатической карциномы простаты». Онкология . 49 Дополнение 2 (2): 22–7. DOI : 10.1159 / 000227123 . PMID 1461622 . 
  30. ^ Б. Габард; П. Эльснер; К. Сурбер; П. Треффель (28 июня 2011 г.). Дерматофармакология препаратов для местного применения: подход, ориентированный на разработку продукта . Springer Science & Business Media. С. 279–. ISBN 978-3-642-57145-9.
  31. ^ Masumori N (май 2012). «Статус операции по смене пола при расстройстве половой идентичности в Японии». Int. J. Urol . 19 (5): 402–14. DOI : 10.1111 / j.1442-2042.2012.02975.x . PMID 22372595 . 
  32. ^ Котаке Т, Усы М, Akaza Н, Койсо К, Хомма Y, Кавабе К, Асо Y, Orikasa S, Шимазаки Дж, Исак S, Yoshida О, Hirao Y, Okajima Е, Найт S, Kumazawa Дж, Kanetake Н, Саито Y, Ohi Y, Ohashi Y (ноябрь 1999 г.). «Ацетат гозерелина с антиандрогенами или эстрогенами или без них в лечении пациентов с распространенным раком простаты: многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование в Японии. Исследовательская группа Золадекса» . Jpn. J. Clin. Онкол . 29 (11): 562–70. DOI : 10.1093 / jjco / 29.11.562 . PMID 10678560 . 
  33. ↑ Yoshida K, Takeuchi S (1995). «Предварительная обработка ацетатом хлормадинона устраняет выброс тестостерона, вызванный аналогом рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона, и снижает риск обострения болезни у пациентов с метастатической карциномой простаты». Евро. Урол . 27 (3): 187–91. DOI : 10.1159 / 000475158 . PMID 7541358 . 
  34. ^ a b c Рабочая группа МАИР по оценке канцерогенных рисков для людей; Всемирная организация здоровья; Международное агентство по изучению рака (2007 г.). Комбинированные эстроген-прогестагенные контрацептивы и комбинированная эстроген-прогестагенная терапия при менопаузе . Всемирная организация здоровья. С. 44, 434. ISBN 978-92-832-1291-1.
  35. ^ Уильям Берреби (20 ноября 2009). Диагностика и терапевтическая медицина: Практическое руководство по симптомам по рецепту . Армандо Эдиторе. С. 534–. ISBN 978-2-84371-485-6.
  36. ^ Besnard-Charvet Кристель (21 октября 2014). Гомеопатия и перименопауза . Издательство Града, а.с. 61–. ISBN 978-80-247-5191-7.
  37. ^ a b c Юрген Энгель; Аксель Климанн; Бернхард Кучер; Дитмар Райхерт (14 мая 2014 г.). Фармацевтические субстанции, 5-е издание, 2009 г .: Синтезы, патенты и применения наиболее актуальных API . Тиме. С. 273–274. ISBN 978-3-13-179275-4.
  38. ^ A. Labhart (6 декабря 2012). Клиническая эндокринология: теория и практика . Springer Science & Business Media. С. 575–. ISBN 978-3-642-96158-8.
  39. ^ Гомес Васкес М., Наварра Амайуэлас Р., Ламарка М., Бакедано Л., Ромеро Руис С., Вилар-Чека Е., Иньеста, доктор медицины (сентябрь 2011 г.). «Этинилэстрадиол / хлормадинона ацетат для использования при дерматологических заболеваниях» . Am J Clin Dermatol . 12 Дополнение 1: 13–9. DOI : 10.2165 / 1153875-S0-000000000-00000 . PMC 7382652 . PMID 21895045 .  
  40. ^ Томас Х. Шепард; Рональд Дж. Лемир (2004). Каталог тератогенных агентов . JHU Press. С. 80–. ISBN 978-0-8018-7953-1.
  41. ^ Sturdee DW (2013). «Действительно ли прогестины необходимы как часть комбинированного режима ЗГТ?» (PDF) . Климактерический . 16 Дополнение 1: 79–84. DOI : 10.3109 / 13697137.2013.803311 . PMID 23651281 . S2CID 21894200 .   
  42. ^ a b Rabe T, Feldmann K, Heinemann L, Runnebaum B (январь 1996). «Ципротерона ацетат: гепато- или генотоксичен?». Drug Saf . 14 (1): 25–38. DOI : 10.2165 / 00002018-199614010-00004 . PMID 8713486 . S2CID 11589326 .  В принципе, образование аддукта ДНК не является уникальным для CPA. Аддукты ДНК в печени крыс были также обнаружены после инкубации in vitro с мегестролом и хлормадиноном, а также после воздействия in vivo с обоими этими соединениями и с этинилэстрадиолом. [8-11] Однако уровень аддукта, генерируемого хлормадиноном и мегестролом, примерно в 30-50 раз ниже, чем после CPA. [12] [...] с помощью хлормадинона [ацетата] мы обнаружили 5 аденом клеток печени, 5 очаговых узловых гиперплазий и 1 карциному печени.
  43. ^ a b Brambilla G, Martelli A (декабрь 2002 г.). «Являются ли некоторые прогестины генотоксичными канцерогенами печени?». Мутат. Res . 512 (2–3): 155–63. DOI : 10.1016 / S1383-5742 (02) 00047-9 . PMID 12464349 . 
  44. ^ a b Вернер С., Кунц С., Бекурт Т., Хайдеке CD, Вольф Т., Шварц Л. Р. (декабрь 1997 г.). «Образование аддуктов ДНК ципротерона ацетатом и некоторыми структурными аналогами в первичных культурах гепатоцитов человека». Мутат. Res . 395 (2–3): 179–87. DOI : 10.1016 / S1383-5718 (97) 00167-8 . PMID 9465929 . 
  45. ^ a b c Martelli A, Brambilla Campart G, Ghia M, Allavena A, Mereto E, Brambilla G (март 1996 г.). «Индукция микроядер и инициация ферментативно измененных очагов в печени самок крыс, получавших ципротерона ацетат, хлормадинона ацетат или мегестрола ацетат» . Канцерогенез . 17 (3): 551–4. DOI : 10.1093 / carcin / 17.3.551 . PMID 8631143 . 
  46. Перейти ↑ Martelli A, Mattioli F, Ghia M, Mereto E, Brambilla G (май 1996 г.). «Сравнительное исследование репарации ДНК, индуцированной ципротерона ацетатом, хлормадинона ацетатом и мегестрола ацетатом в первичных культурах гепатоцитов человека и крысы» . Канцерогенез . 17 (5): 1153–6. DOI : 10.1093 / carcin / 17.5.1153 . PMID 8640927 . 
  47. ^ Сиддик, Ю. Х., Т. Бег и М. Афзал, 2008. Структурные отношения некоторых синтетических прогестинов и их генотоксические эффекты. В: Последние тенденции в токсикологии, Siddique, YH (Ed.). Transworld Research Network, Тривандрам, Керала, Индия, стр: 75-84. 978-81-7895-384-7
  48. ^ Popelier G (май 1973). «[Лечение рака простаты гестагенами (авторский перевод)]». Уролог А (на немецком языке). 12 (3): 134–9. PMID 4127418 . 
  49. ^ a b c Lobo, Rogerio A .; Станчик, Франк З. (1994). «Новые знания в физиологии гормональных контрацептивов». Американский журнал акушерства и гинекологии . 170 (5): 1499–1507. DOI : 10.1016 / S0002-9378 (12) 91807-4 . ISSN 0002-9378 . PMID 8178898 .  
  50. ^ Элгер, Уолтер (1972). «Физиология и фармакология женского воспроизводства в аспекте контроля фертильности». Обзоры физиологии, биохимии и экспериментальной фармакологии, том 67 . Ergebnisse der Physiologie Reviews of Physiology. 67 . С. 69–168. DOI : 10.1007 / BFb0036328 . ISBN 3-540-05959-8. PMID  4574573 .
  51. ^ Эдгрен RA, Sturtevant FM (август 1976). «Возможности оральных контрацептивов». Являюсь. J. Obstet. Гинеколь . 125 (8): 1029–38. DOI : 10.1016 / 0002-9378 (76) 90804-8 . PMID 952300 . 
  52. ^ a b Бингель А.С., Бенуа П.С. (февраль 1973). «Оральные контрацептивы: терапия против побочных реакций, с перспективой на будущее I». J Pharm Sci . 62 (2): 179–200. DOI : 10.1002 / jps.2600620202 . PMID 4568621 . 
  53. ^ a b Катаяма Т., Умеда К., Казама Т. (ноябрь 1986 г.). «[Гормональная среда и антиандрогенное лечение при доброкачественной гипертрофии простаты]». Хинёкика Киё (на японском). 32 (11): 1584–9. PMID 2435122 . 
  54. ^ Ситрук-Ware R, Husmann F, Thijssen JH, Skouby SO, Fruzzetti F, Hanker J, J Huber, Druckmann R (сентябрь 2004). «Роль прогестинов с частичным антиандрогенным действием». Климактерический . 7 (3): 238–54. DOI : 10.1080 / 13697130400001307 . PMID 15669548 . S2CID 23112620 .  
  55. ^ Luthy И.А., Begin DJ, ЛаБри F (1988). «Андрогенная активность синтетических прогестинов и спиронолактона в андроген-чувствительных клетках карциномы молочной железы мыши (Shionogi) в культуре». J. Steroid Biochem . 31 (5): 845–52. DOI : 10.1016 / 0022-4731 (88) 90295-6 . PMID 2462135 . 
  56. ^ a b Curran MP, Wagstaff AJ (2004). «Этинилэстрадиол / хлормадинона ацетат». Наркотики . 64 (7): 751–60, обсуждение 761–2. DOI : 10.2165 / 00003495-200464070-00005 . PMID 15025547 . S2CID 815669 .  
  57. ↑ Джон А. Томас (12 марта 1997 г.). Эндокринная токсикология, второе издание . CRC Press. С. 152–. ISBN 978-1-4398-1048-4.
  58. ↑ Ник Панай (31 августа 2015 г.). Управление менопаузой . Издательство Кембриджского университета. С. 126–. ISBN 978-1-107-45182-7.
  59. ^ Томас Л. Лемке; Дэвид А. Уильямс (24 января 2012 г.). Принципы медицинской химии Фуа . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 1404–. ISBN 978-1-60913-345-0.
  60. ↑ a b Neubauer H, Ma Q, Zhou J, Yu Q, Ruan X, Seeger H, Fehm T, Mueck AO (октябрь 2013 г.). «Возможная роль PGRMC1 в развитии рака груди». Климактерический . 16 (5): 509–13. DOI : 10.3109 / 13697137.2013.800038 . PMID 23758160 . S2CID 29808177 .  
  61. ^ Trabert B, Шерман ME, Kannan N, Stanczyk ФЗ (сентябрь 2019). «Прогестерон и рак груди» . Endocr. Ред . 41 (2): 320–344. DOI : 10.1210 / endrev / bnz001 . PMC 7156851 . PMID 31512725 .  
  62. ^ a b c d e f g h Дж. Элкс (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии . Springer. С. 247–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  63. ^ a b c d e f g h i j k l m Index Nominum 2000: Международный справочник по лекарственным средствам . Тейлор и Фрэнсис США. 2000. с. 215. ISBN 978-3-88763-075-1. Проверено 29 мая 2012 года .
  64. ↑ William Andrew Publishing (22 октября 2013 г.). Энциклопедия фармацевтического производства, 3-е издание . Эльзевир. С. 966–967. ISBN 978-0-8155-1856-3.
  65. ^ Б Ringold, HJ; Batres, E .; Bowers, A .; Эдвардс, Дж .; Здерич, Дж. (1959). "Стероиды. CXXVII.16-Halo прогестагенты". Журнал Американского химического общества . 81 (13): 3485–3486. DOI : 10.1021 / ja01522a090 . ISSN 0002-7863 . 
  66. ^ Лангбейн, Г., Мензер, Е., Мейер, М., & Веземанн, Р. (1973). Новый синтез 17альфа ацетокси-6-хлор-6-дегидропрогестерона (хлормадинона) на 3, 5, 6, 7-тетразамещенных промежуточных соединениях. Журнал Fur Praktische Chemie , 315 (1), 8-22.
  67. ^ Хельмут Vorherr (2 декабря 2012). Грудь: морфология, физиология и лактация . Elsevier Science. стр. 123–. ISBN 978-0-323-15726-1.
  68. ^ http://pdf.usaid.gov/pdf_docs/pnaap426.pdf
  69. ^ Сводный список продуктов, потребление и / или продажа которых были запрещены, изъяты, строго ограничены или не утверждены правительствами . Публикации Организации Объединенных Наций. 1983. С. 52–53, 260. ISBN. 978-92-1-130230-1.
  70. ^ а б Бенно Клеменс Руннебаум; Томас Рабе; Людвиг Кизель (6 декабря 2012 г.). Женская контрацепция: обновление и тенденции . Springer Science & Business Media. С. 134–135. ISBN 978-3-642-73790-9.
  71. ↑ AT Gregoire (13 марта 2013 г.). Противозачаточные стероиды: фармакология и безопасность . Springer Science & Business Media. С. 381–. ISBN 978-1-4613-2241-2.
  72. Перейти ↑ Kraft, HG, & Kiesler, H. (1966). Антиэстрогеновая и антиандрогенная активность хлормадинона ацетата и родственных ему соединений. Гормональные стероиды. Труды Второго международного конгресса по гормональным стероидам, Милан. Excerpta Medica, Амстердам.
  73. ^ а б М.Р. Хенцль (1978). «Натуральные и синтетические женские половые гормоны». В йенах SSC; РБ Яффе (ред.). Репродуктивная эндокринология: физиология, патофизиология и клиническое управление . WB Saunders Co., стр. 421–468. ISBN 978-0721696256.
  74. ^ a b c «Продукты Micromedex: пожалуйста, войдите» .
  75. ^ а б В. Унцайтиг; Рик Х.В. ван Лунсен (15 февраля 2000 г.). Выбор контрацепции и реальность: материалы 5-го Конгресса Европейского общества контрацепции . CRC Press. С. 73–. ISBN 978-1-85070-067-8.

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Фуруя С., Фуруя Р., Огура Х., Шимамура С., Араки Т. (март 2005 г.). «[Трансуретральная резекция аденомы простаты больше 100 мл - предоперационное лечение с интерстициальной лазерной коагуляцией простаты плюс хлормадинона ацетат в качестве лечебного маневра для более безопасных операций]». Хинёкика Киё (на японском). 51 (3): 159–64. PMID  15852668 .
  • Бушар П. (2005). «Хлормадинона ацетат (ХМА) в пероральной контрацепции - новые возможности». Eur J Contracept Reprod Health Care . 10 Дополнение 1: 7–11. DOI : 10.1080 / 13625180500434889 . PMID  16356876 . S2CID  22898956 .
  • Druckmann R (апрель 2009 г.). «Профиль производного прогестерона хлормадинона ацетата - фармакодинамические свойства и терапевтическое применение». Контрацепция . 79 (4): 272–81. DOI : 10.1016 / j.contraception.2008.10.017 . PMID  19272496 .
  • Герра-Тапиа А, Санчо Перес Б (сентябрь 2011 г.). «Этинилэстрадиол / хлормадинона ацетат: дерматологические преимущества» . Am J Clin Dermatol . 12 Дополнение 1: 3–11. DOI : 10.2165 / 1153874-S0-000000000-00000 . PMC  7382656 . PMID  21895044 .
  • Баррига П.П., Амбрози Пенаццо Н., Франко Финотти М., Селис А.А., Сердас О, Чавес Дж. А., Куитиньо Л. А., Фернандес С. Е., Плата М. А., Тиран-Сауседо Дж., Ванхауварт П.С. «За 10 лет использования хлормадинона в Латинской Америке: обзор». Гинеколь. Эндокринол . 32 (7): 517–20. DOI : 10.3109 / 09513590.2016.1153059 . PMID  27113551 . S2CID  27256311 .