Прогестаген (лекарство)

Прогестаген (лекарство)
Класс препарата
Прогестерон (Прометриум, Утрожестан), естественный прогестаген в организме и один из наиболее широко используемых препаратов прогестагена.
Идентификаторы класса
Синонимы	Прогестаген; Гестаген; Гестоген; Прогестин (синтетический прогестаген); Агонист рецепторов прогестерона
Использовать	Гормональные противозачаточные средства , гормональная терапия , гинекологические расстройства , медицина бесплодия и поддержка беременности , подавление половых гормонов и др.
Код УВД	G03
Биологическая мишень	Рецепторы прогестерона ( PR-A , PR-B , PR-C ); Мембранные рецепторы прогестерона ( mPRα , mPRβ , mPRγ , mPRδ , mPRε ); Компоненты мембраны рецептора прогестерона ( PGRMC1 , PGRMC2 )
Химический класс	Стероиды ( pregnanes , norpregnanes , retropregnanes , андростанов , estranes )
Клинические данные
Drugs.com	Классы наркотиков
внешние ссылки
MeSH	D011372
В Викиданных

Прогестаген , также упоминается как прогестаген , гестаген или gestogen , является одним из видов лекарств , которые производят эффекты , аналогичные таковым из естественного женского полового гормона прогестерона в организме. ^[1] прогестин является синтетическим прогестагеном. ^[1] Прогестагены чаще всего используются в гормональных противозачаточных средствах и гормональной терапии менопаузы . ^[1] Их также можно использовать при лечении гинекологических заболеваний , для поддержания фертильности.и беременность , для снижения уровня половых гормонов для различных целей и по другим показаниям. ^[1] Прогестагены используются отдельно или в сочетании с эстрогенами . ^[1] Они доступны в широком разнообразии составов и для использования разными путями введения . ^[1] Примеры прогестагенов включают природный или биоидентичный прогестерон, а также прогестины, такие как ацетат медроксипрогестерона и норэтистерон . ^[1]

Побочные эффекты прогестагенов включают нарушения менструального цикла , головные боли , тошноту , болезненность груди , изменения настроения , угри , усиленный рост волос и изменения в производстве белка в печени . ^{[1] [2]} Другие побочные эффекты прогестагенов могут включать повышенный риск рака груди , сердечно-сосудистых заболеваний и образования тромбов . ^[2] В высоких дозах гестагены могут вызывать низкий уровень половых гормонов и связанные с ними побочные эффекты, такие как сексуальная дисфункция.и повышенный риск переломов костей . ^[3]

Прогестагены являются агонистами этих рецепторов прогестерона (PRS) и производят прогестагенные или прогестационные эффекты. ^[1] Они оказывают важное влияние на женскую репродуктивную систему ( матку , шейку матки и влагалище ), груди и головной мозг . ^[1] Кроме того, многие прогестагены обладают и другими гормональными свойствами, такими как андрогенные , антиандрогенные , эстрогенные , глюкокортикоидные или антиминералокортикоидные.активность. ^[1] Они также обладают антигонадотропным действием и в высоких дозах могут сильно подавлять выработку половых гормонов . ^[1] Прогестагены опосредуют свои противозачаточные эффекты, подавляя овуляцию и уплотняя цервикальную слизь , тем самым предотвращая оплодотворение . ^{[4] [5]} Они обладают функциональным антиэстрогенным действием в определенных тканях, таких как эндометрий , и это лежит в основе их использования в гормональной терапии менопаузы. ^[1]

Прогестерон был впервые представлен для медицинского применения в 1934 году, а первый прогестин, этистерон , был введен для медицинского применения в 1939 году. ^{[6] [7] [8]} Были разработаны более сильнодействующие прогестины, такие как норэтистерон , и их начали использовать при рождении. контроль в 1950-х годах. ^[6] Около 60 прогестинов было продано для клинического применения у людей или для использования в ветеринарии . ^{[9] [10] [11] [12] [13]} Эти прогестины можно разделить на разные классы и поколения. ^{[1] [14] [15]}Прогестагены широко доступны во всем мире и используются во всех формах гормональной контрацепции и в большинстве схем гормональной терапии в период менопаузы. ^{[1] [9] [10] [12] [11]}

Медицинское использование [ править ]

Доступные формы [ править ]

Прогестагены доступны во многих различных формах для использования различными путями введения . К ним относятся пероральные таблетки и капсулы , масляные и водные растворы и суспензии для внутримышечной или подкожной инъекции и различные другие (например, трансдермальные пластыри , вагинальные кольца , внутриматочные устройства , подкожные имплантаты ).

Десятки различных прогестагенов были проданы для клинического и / или ветеринарного использования.

Контроль рождаемости [ править ]

Прогестагены используются в различных формах гормонального контроля рождаемости для женщин, включая комбинированные формы эстрогена и прогестагена, такие как комбинированные оральные противозачаточные таблетки , комбинированные противозачаточные пластыри , комбинированные противозачаточные вагинальные кольца и комбинированные инъекционные контрацептивы ; и формы, содержащие только прогестоген, такие как противозачаточные таблетки, содержащие только прогестагены («мини-таблетки»), таблетки для экстренной контрацепции , содержащие только прогестагены (« таблетки на следующий день»), противозачаточные имплантаты , содержащие только прогестагены, внутриматочные средства , содержащие только прогестагены ,вагинальные кольца , содержащие только прогестагены , и инъекционные контрацептивы , содержащие только прогестагены . ^{[16] [17] [18] [19]}

Прогестагены опосредуют свои противозачаточные эффекты с помощью множества механизмов, включая предотвращение овуляции за счет их антигонадотропного действия; уплотнение цервикальной слизи , из-за чего шейка матки в значительной степени непроницаема для сперматозоидов ; предотвращение капацитации из спермы из - за изменений в цервикальной жидкости, в результате чего сперма не может проникнуть в яйцеклетку ; и атрофические изменения эндометрия , делающие эндометрий непригодным для имплантации . ^{[20] [21] [22] [23]} Они также могут уменьшить трубную моторика и цилиарное действие. ^[23]

Гормональная терапия [ править ]

Менопауза и гипогонадизм [ править ]

Прогестагены используются в сочетании с эстрогенами при гормональной терапии менопаузы у женщин. Они также используются в сочетании с эстрогенами в гормональной терапии гипогонадизма и задержки полового созревания у девочек и женщин. Они используются в основном для предотвращения гиперплазии эндометрия и повышенного риска рака эндометрия из-за безальтернативной терапии эстрогенами.

Трансгендерная гормональная терапия [ править ]

Прогестагены используются в качестве компонента гормональной терапии для транссексуалов женщин и трансгендеров мужчин . Они используются трансгендерными женщинами в сочетании с эстрогенами, чтобы помочь подавить и заблокировать тестостерон . Прогестагены могут иметь и другие полезные эффекты у трансгендерных женщин, но в настоящее время они спорны и не подтверждаются. Примеры гестагенов , используемых в гормональной терапии для транссексуалов женщин включают ципротерона ацетат , медроксипрогестерона ацетат и прогестерон . Прогестагены, такие как медроксипрогестерон и линестренол , используются трансгендерными мужчинами для подавления менструации.. Прогестагены также использовались для задержки полового созревания у трансгендерных мальчиков и девочек .

Другое использование [ править ]

Некоторые прогестагены, включая мегестрола ацетат , медроксипрогестерона ацетат, ципротерона ацетат и хлормадинона ацетат , использовались в высоких дозах для уменьшения приливов у мужчин, проходящих терапию депривацией андрогенов , например, для лечения рака простаты . ^{[24] [25] [26]}

Гинекологические заболевания [ править ]

Менструальные расстройства [ править ]

Прогестагены используются для лечения нарушений менструального цикла, таких как вторичная аменорея и дисфункциональное маточное кровотечение . ^{[17] [18]} В нормальном менструальном цикле снижение уровня прогестерона вызывает менструацию . Прогестагены , такие как норэтистерона ацетат и медроксипрогестерона ацетат может быть использован , чтобы искусственно вызвать прогестерон-ассоциированный прорыв кровотечение . ^[27]

Тест на провокацию прогестагена или тест на отмену прогестагена используется для диагностики аменореи . Из-за доступности тестов для измерения уровня эстрогена в настоящее время он используется редко.

Заболевания матки [ править ]

Прогестагены используются в профилактике и лечении маточных расстройств , таких как гиперплазия эндометрия , эндометриоза , миомы матки , и матки гипоплазии .

Заболевания груди [ править ]

Прогестагены используются для лечения доброкачественных заболеваний груди . ^{[28] [29]} Они связаны не только с уменьшением боли в груди , но и с уменьшением пролиферации клеток груди , уменьшением размера груди и исчезновением узловатости груди . ^{[28] [29] [30]} Прогестагены, которые использовались для таких целей, включают местный прогестерон , дидрогестерон , промегестон , линестренол , медроксипрогестерона ацетат , диеногест имедрогестон . ^{[28] [29] [31] [30]}

Прогестагены используются при лечении гипоплазии груди и лактационной недостаточности . Это происходит потому , что они вызывают лобулоальвеолярное развитие из груди , которая требуется для лактации и грудного вскармливания .

Увеличенная простата [ править ]

Прогестагены использовались в высоких дозах для лечения доброкачественной гиперплазии простаты (ДГПЖ). Они действуют путем подавления гонад тестостерона производства и , следовательно , уровень циркулирующего тестостерона. Андрогены, такие как тестостерон, стимулируют рост предстательной железы .

Гормоночувствительный рак [ править ]

Рак эндометрия [ править ]

Прогестагены впервые были признаны эффективными в высоких дозах при лечении гиперплазии эндометрия и рака эндометрия в 1959 г. ^{[32] [33] [34]} Впоследствии, высокие дозы gestonorone капроит , гидроксипрогестерон капроит , медроксипрогестерон ацетат , и мегестролацетат был одобрены для лечения рака эндометрия. ^{[35] [36] [37]}

Рак груди [ править ]

Прогестагены, такие как ацетат мегестрола и ацетат медроксипрогестерона, эффективны в высоких дозах при лечении распространенного рака молочной железы в постменопаузе . ^{[38] [39]} Они были всесторонне оценены как терапия второй линии по этому показанию. ^[38] Однако они вызывают различные побочные эффекты , такие как одышка , увеличение веса , вагинальное кровотечение , тошнота , задержка жидкости , гипертония , тромбофлебит и тромбоэмболические осложнения . ^{[38] [39]}Кроме того, было обнаружено, что мегестрола ацетат значительно уступает ингибиторам ароматазы при лечении рака груди, и в связи с этим прогестагены были снижены в последовательной терапии заболевания. ^[38] Мегестрола ацетат - единственный прогестаген для лечения рака груди, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов . ^[38] Механизм действия прогестагенов в лечении рака молочной железы неизвестен, но может быть связан с их функциональными антиэстрогенными и / или antigonadotropic эффектов. ^[38]

Рак простаты [ править ]

Некоторые прогестагены, особенно обладающие антиандрогенными свойствами, использовались в высоких дозах при лечении рака простаты . ^{[40] [41]} Они включают ципротерона ацетат , хлормадинона ацетат и мегестрола ацетат . ^{[40] [41]} Другие прогестагены, такие как ацетат медроксипрогестерона , капроат гидроксипрогестерона и капроат гестонорона , также изучались, но их эффективность была недостаточной. Они действуют путем подавления гонад тестостерона производстваи, следовательно, уровни циркулирующего тестостерона. Андрогены, такие как тестостерон, стимулируют рост опухолей простаты .

Фертильность и беременность [ править ]

Прогестагены используются в медицине бесплодия для женщин. Например, прогестерон (или иногда дидрогестерон или гидроксипрогестерон капроат ) используется для лютеиновой поддержки в протоколах экстракорпорального оплодотворения . ^[42]

Некоторые прогестагены используются для поддержки беременности , включая прогестерон , гидроксипрогестерона капроат , дидрогестерон и аллилестренол . Сомнительно, что они используются для лечения повторного невынашивания беременности и для предотвращения преждевременных родов у беременных женщин, у которых в анамнезе был хотя бы один спонтанный преждевременный род. ^[42]

Подавление полового созревания [ править ]

Прогестагены используются для лечения преждевременного полового созревания как у мальчиков, так и у девочек. Они также использовались для задержки полового созревания у трансгендерной молодежи .

Сексуальные отклонения [ править ]

Некоторые гестагены, такие как ципротерона ацетат и медроксипрогестерона ацетат , используются в качестве одной из форм химической кастрации для лечения сексуальной девиантности у мужчин, особенно сексуальных преступников . Они специально используются для лечения парафилий и гиперсексуальности . Они работают за счет подавления гонад тестостерона производства и , следовательно , уровень циркулирующего тестостерона. Это приводит к снижению либидо и нарушению эректильной функции и способности достигать оргазма .

Состояние кожи и волос [ править ]

Прогестагены используются для лечения андроген-зависимых состояний кожи и волос у женщин. К ним относятся жирная кожа , угри , себорея , гирсутизм , выпадение волос на коже головы и гнойный гидраденит . Они действуют, подавляя уровень тестостерона и, в случае антиандрогенных прогестагенов, напрямую блокируя действие андрогенов.

Избыток андрогенов [ править ]

Прогестагены используются для лечения гиперандрогении , например, из-за синдрома поликистозных яичников и врожденной гиперплазии надпочечников у женщин. Примеры включают ацетат ципротерона и хлормадинон ацетат .

Стимуляция аппетита [ править ]

Некоторые прогестины можно использовать в очень высоких дозах для повышения аппетита при таких состояниях, как кахексия , анорексия и синдромы истощения . Как правило, они используются в сочетании с некоторыми другими стероидными препаратами, такими как дексаметазон . Их эффекты проявляются через несколько недель, но они относительно продолжительны по сравнению с эффектами кортикостероидов . Кроме того, они признаны единственными лекарствами для увеличения безжировой массы тела . Мегестрола ацетат является ведущим препаратом этого класса для лечения кахексии, также используется ацетат медроксипрогестерона . ^{[43] [44]}Механизм действия аппетита , связанные с последствиями этих двух препаратов неизвестен и не может быть связан с их прогестагенной активностью. Очень высокие дозы других прогестагенов, таких как ацетат ципротерона , оказывают минимальное влияние или не влияют на аппетит и вес.

Противопоказания [ править ]

Противопоказания к применению прогестагенов могут включать, среди прочего, рак груди и венозную тромбоэмболию в анамнезе . ^{[45] [ необходима цитата ]}

Побочные эффекты [ править ]

Прогестагены имеют относительно мало побочных эффектов при обычных дозировках. ^[46] Побочные эффекты прогестагенов могут включать в себя усталость , дисфория , депрессия , настроение изменения, нарушения менструального цикла , hypomenorrhea , отеки , сухость влагалища , вагинальные атрофии , головные боли , тошнота , болезненность молочных желез , снижение либидо . ^{[1] [2] [46]} Прогестины с андрогенной активностью, а именно производные 19-нортестостерона, также могут вызыватьакне , гирсутизм , себорея , снижение голоса , изменения в производстве белка в печени (например, снижение холестерина ЛПВП , глобулина, связывающего половые гормоны ), повышение аппетита и увеличение веса , среди прочего. ^{[1] [46]} Другие побочные эффекты прогестагенов могут включать , среди прочего, повышенный риск рака груди , сердечно-сосудистых заболеваний и образования тромбов . ^[2] Некоторые из побочных эффектов прогестагенов связаны не с их прогестагенной активностью, а с нецелевой активностью.(например, андрогенная активность, глюкокортикоидная активность, антиминералокортикоидная активность). ^{[1] [47]} В высоких дозах, из-за их антигонадотропного действия, гестагены могут вызывать низкий уровень половых гормонов и связанные с ними побочные эффекты, такие как снижение вторичных половых признаков , сексуальная дисфункция (например, снижение полового влечения и эректильная дисфункция ), обратимое бесплодие , снижение минеральная плотность костей и повышенный риск переломов костей как у мужчин, так и в пременопаузеженщины. ^[3]

Изменения настроения [ править ]

Контроль рождаемости [ править ]

Имеющиеся данные о риске изменения настроения и депрессии при использовании прогестагенов в гормональном контроле над рождаемостью ограничены. ^{[48] [49]} По состоянию на 2019 год нет убедительных доказательств неблагоприятного воздействия на настроение гормональных противозачаточных средств, в том числе гестагенных противозачаточных и комбинированных , среди населения в целом. ^{[50] [51]} Большинство женщин, принимающих комбинированные противозачаточные средства, не оказывают или не оказывают благотворного влияния на настроение. ^{[48] [51] [49]} Неблагоприятные эффекты на настроение, по-видимому, возникают нечасто, только у небольшого процента женщин. ^{[48][51] [49]} Около 5-10% женщин испытывают негативные изменения настроения при приеме комбинированных противозачаточных таблеток, и около 5% женщин прекращают прием противозачаточных таблеток из-за таких изменений. ^{[52] [48]} Исследование около 4000 женщин показало, что гестагеновые противозачаточные средства с депо медроксипрогестерона ацетатом приводили к депрессии 1,5% и прекращению приема из-за депрессии 0,5%. ^{[51] [53] [54]} Благоприятные эффекты гормональных противозачаточных средств, такие как уменьшение менструальной боли и кровотечения, могут положительно влиять на настроение. ^[48]

Систематический обзор 26 исследований 2018 года , включая 5  рандомизированных контролируемых исследований и 21  обсервационное исследование , показал, что общие данные не показали никакой связи между контролем рождаемости , содержащим только прогестагены, и депрессией. ^[51] Оцениваемые прогестины включали депо медроксипрогестерона ацетат , левоноргестрел- содержащие противозачаточные имплантаты и внутриматочные средства , а также противозачаточные таблетки , содержащие только прогестоген . ^[51] Результаты крупных наблюдательных исследований неоднозначны из-за известных смешивающих факторов., но в целом не показывают связи гормонального контроля над рождаемостью с депрессией. ^{[50] [51]} Рандомизированные контролируемые испытания обычно не обнаруживают клинически значимого влияния гормональных средств контроля рождаемости на настроение. ^{[50] [51] В} обзорах, опубликованных до 1980 года, сообщалось о высокой частоте неблагоприятных эффектов настроения при приеме комбинированных противозачаточных таблеток. ^[48] Однако дозы эстрогенов и прогестагенов в противозачаточных таблетках до 1980 года были значительно выше, чем те, которые используются сегодня, и эти дозы часто вызывали неприятные побочные эффекты, которые могли неблагоприятно повлиять на настроение. ^{[48] [55]}

Настроение при приеме противозачаточных таблеток может быть лучше при использовании однофазных и непрерывных препаратов, чем трехфазных и циклических препаратов. ^{[48] [52]} Ограниченные и противоречивые данные подтверждают различия в настроении с гормональными противозачаточными средствами, использующими разные дозы этинилэстрадиола или разные способы введения , такие как противозачаточные таблетки по сравнению с противозачаточными вагинальными кольцами и противозачаточными пластырями . ^{[48] [52]} Комбинированные противозачаточные средства с менее андрогенными или антиандрогенными прогестинами, такими как дезогестрел , гестоден и дроспиренон.может иметь более благоприятное влияние на настроение, чем контроль над рождаемостью с большим количеством андрогенных прогестинов, таких как левоноргестрел . ^{[48] [52]} Тем не менее, добавление андрогенов с гормональными противозачаточными средствами также улучшает настроение. ^[48]

Гормональные противозачаточные средства, подавляющие овуляцию , эффективны при лечении предменструального дисфорического расстройства (ПМДР). ^{[50] [56]} Комбинированные противозачаточные таблетки, содержащие дроспиренон , одобрены для лечения ПМДР и могут быть особенно полезными из-за антиминералокортикоидной активности дроспиренона. ^{[50] [57] [58]} Исследования влияния гормональных противозачаточных средств на настроение у женщин с существующими расстройствами настроения или синдромом поликистозных яичников ограничены и неоднозначны. ^{[50] [48]}Женщины с основными расстройствами настроения с большей вероятностью испытают изменения настроения при применении гормональных противозачаточных средств. ^{[48] [50] [59]} Систематический обзор 2016 года, основанный на ограниченных данных из 6 исследований, показал, что гормональные противозачаточные средства, включая комбинированные противозачаточные таблетки, депо медроксипрогестерона ацетат и внутриматочные спирали, содержащие левоноргестрел, не были связаны с худшими исходами по сравнению с к неприменению у женщин с депрессивными или биполярными расстройствами . ^[60] Кокрановский обзор 2008 года обнаружил большую вероятность послеродовой депрессии у женщин, получавших норэтистерон энантат в качестве формыИнъекционные противозачаточные средства , содержащие только прогестоген , и рекомендуемые меры предосторожности при использовании противозачаточных средств, содержащих только прогестагены, в послеродовой период. ^[61]

Исследования показывают, что в распознавании эмоций и реакции на гормональные противозачаточные средства существует предвзятость в отношении негатива . ^[59] Некоторые данные свидетельствуют о притуплении реакции на вознаграждение и потенциальном нарушении регуляции реакции на стресс гормональными противозачаточными средствами у некоторых женщин. ^{[59] [50]}

Гормональная терапия [ править ]

Терапия эстрогенами, по-видимому, оказывает благотворное влияние на настроение у депрессивных и эутимических женщин в перименопаузе . ^{[62] [63] [64]} И наоборот, исследования комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами при депрессивных симптомах у женщин в менопаузе немногочисленны и неубедительны. ^{[62] [63]} Некоторые исследователи утверждают, что гестагены отрицательно влияют на настроение и уменьшают положительное влияние эстрогенов на настроение, ^{[65] [66] [2],} тогда как другие исследователи утверждают, что прогестагены не оказывают отрицательного влияния на настроение. ^{[67] [68]} Прогестерон отличается от прогестинов с точки зрения воздействия на мозг.и может по-разному влиять на настроение по сравнению. ^{[2] [69] [1]} Имеющиеся доказательства, хотя и ограниченные, предполагают отсутствие неблагоприятного влияния прогестерона на настроение при использовании в гормональной терапии менопаузы. ^[70]

Сексуальная функция [ править ]

У большинства женщин сексуальное желание не изменяется или увеличивается при приеме комбинированных противозачаточных таблеток. ^[71] Это несмотря на повышение уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), и снижение уровня общего и свободного тестостерона . ^{[71] [72]} Однако результаты противоречивы, и необходимы дополнительные исследования. ^[73]

Сгустки крови [ править ]

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) состоит из тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). ^[74] ТГВ - это сгусток крови в глубокой вене , чаще всего в ногах , в то время как ТЭЛА возникает, когда сгусток вырывается и блокирует артерию в легких . ^[74] ВТЭ - редкое, но потенциально смертельное сердечно-сосудистое событие . ^[74] Эстрогены и прогестины могут повысить свертывание путем модуляции синтеза из факторов свертывания крови . ^{[1] [75] [76][77]} В результате они увеличивают риск ВТЭ, особенно во время беременности, когда уровни эстрогена и прогестерона очень высоки, а также в послеродовой период. ^{[75] [76] [78]} Физиологические уровни эстрогена и / или прогестерона также могут влиять на риск ВТЭ - поздняя менопауза (≥55 лет) связана с более высоким риском, чем ранняя менопауза (≤45 лет). ^{[79] [80]}

Монотерапия прогестагеном [ править ]

Прогестагены, когда используются сами по себе в типичных клинических дозах, например, в противозачаточных средствах, содержащих только прогестагены , не влияют на коагуляцию ^{[81] [82] [83] [84] [75] [77]} и обычно не связаны с более высоким риском из венозной тромбоэмболии (ВТЭ). ^{[85] [86] [87] [88]} Исключением является медроксипрогестерона ацетат в качестве инъекционного контрацептива , содержащего только прогестагены , который был связан с повышением риска ВТЭ в 2–4 раза по сравнению с другими прогестагенами и неиспользованием. . ^{[89] [90] [91] [92] [93] [94] [88]}Причины этого неизвестны, но наблюдения могут быть статистическим артефактом предпочтительного назначения депо медроксипрогестерона ацетата женщинам с риском ВТЭ. ^{[90] С} другой стороны, медроксипрогестерона ацетат может быть исключением среди прогестагенов с точки зрения влияния на риск ВТЭ ^{[88] [92] [81] [94],} возможно, из-за его частичной глюкокортикоидной активности. ^{[1] [6] [81]} В отличие от депо медроксипрогестерона ацетата, не наблюдалось увеличения риска ВТЭ при умеренно высоких дозах родственного прогестина хлормадинона ацетата (10 мг / день в течение 18-20 дней / цикл), хотя основано на на ограниченных данных.^{[94] [95]}

Терапия очень высокими дозами прогестагена, включая медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат и ципротерона ацетат , была связана с активацией коагуляции и дозозависимым повышенным риском ВТЭ. ^{[82] [87] [96] [97] [98] [99]} В исследованиях с высокими дозами ципротерона ацетата, повышение риска ВТЭ колебалось от 3 до 5 раз. ^{[96] [98] [99]} В исследованиях с очень высокими дозами прогестагена частота встречаемости ВТЭ составляла от 2 до 8%. ^{[82] [100] [101]} Однако соответствующие группы пациентов, а именно пожилые люди с раком, уже предрасположены к ВТЭ, и это значительно увеличивает риск. ^{[82] [87] [102]}

Эстроген плюс прогестагенная терапия [ править ]

В отличие от противозачаточных средств, содержащих только прогестагены, добавление прогестинов к пероральной терапии эстрогенами , в том числе в комбинированных противозачаточных таблетках и менопаузальной гормональной терапии , связано с более высоким риском ВТЭ, чем при пероральной терапии эстрогенами. ^{[103] [104] [105] [106] [107]} Риск ВТЭ увеличивается примерно в 2 раза или меньше при использовании таких схем гормональной терапии в период менопаузы и в 2–4 раза при использовании комбинированных противозачаточных таблеток, содержащих этинилэстрадиол. , оба относительно неиспользования. ^{[103] [76] [106] [107]} В отличие от пероральной терапии эстрогенами, парентеральноеэстрадиол, такой как трансдермальный эстрадиол , не связан с более высоким риском ВТЭ. ^{[103] [92] [106]} Вероятно, это связано с отсутствием эффекта первого прохождения через печень . ^{[1] [89]} Исследования неоднозначны относительно того, связано ли добавление прогестинов к трансдермальному эстрадиолу с повышенным риском ВТЭ, при этом некоторые исследования не обнаружили увеличения риска, а другие - более высокого риска. ^{[103] [92] [106]} В отличие от трансдермального эстрадиола, риск ВТЭ не ниже при использовании содержащих этинилэстрадиол противозачаточных вагинальных колец и противозачаточных пластырей.по сравнению с комбинированными противозачаточными таблетками с этинилэстрадиолом. ^{[76] [108] [81]} Считается, что это связано с устойчивостью этинилэстрадиола к метаболизму в печени . ^{[1] [109] [89] [81]}

Тип прогестина в комбинированных противозачаточных средствах может модулировать риск ВТЭ. ^{[104] [105] [94]} Исследования показали, что комбинированные противозачаточные таблетки, содержащие прогестины нового поколения, такие как дезогестрел , гестоден , норгестимат , дроспиренон и ципротерона ацетат , связаны с риском ВТЭ в 1,5–3 раза выше, чем Противозачаточные таблетки, содержащие прогестины первого поколения, такие как левоноргестрел и норэтистерон . ^{[104] [105] [107] [94] [110] [111]}Однако, хотя это было очевидно в ретроспективных когортных исследованиях и исследованиях « случай – контроль» , в проспективных когортных исследованиях и исследованиях « случай – контроль» повышенного риска ВТЭ не наблюдалось . ^{[104] [105] [112] [113] [107]} Эти виды наблюдательных исследований имеют определенные преимущества по сравнению с вышеупомянутыми типами исследований, например, лучшую способность контролировать мешающие факторы, такие как предвзятость новых пользователей. ^{[113] [81]} Таким образом, неясно, является ли более высокий риск ВТЭ при приеме противозачаточных таблеток нового поколения реальным открытием или статистическим артефактом. ^[113]Было обнаружено, что андрогенные прогестины в некоторой степени противодействуют влиянию эстрогенов на коагуляцию. ^{[83] [84] [75] [114] [81] Прогестины} первого поколения более андрогенны, а прогестины нового поколения - слабо андрогенные или антиандрогенные, и это может объяснить наблюдаемые различия в риске ВТЭ. ^{[104] [115] [75] [114]} Тип эстрогена также влияет на риск ВТЭ. ^{[109] [116] [117]} Противозачаточные таблетки, содержащие валерат эстрадиола , связаны примерно с половиной риска ВТЭ по сравнению с противозачаточными таблетками с этинилэстрадиолом. ^{[116] [117]}

Тип прогестагена в комбинированной гормональной терапии менопаузы также может модулировать риск ВТЭ. ^{[118] [119]} Пероральные эстрогены плюс дидрогестерон, по- видимому, имеют более низкий риск ВТЭ по сравнению с включением других прогестинов. ^{[120] [121] [106]} Производные норпрегнана , такие как ацетат номегестрола и промегестон , были связаны со значительно большим риском ВТЭ, чем производные прегнана , такие как медроксипрогестерона ацетат и дидрогестерон, и производные нортестостерона , такие как норэтистерон и левоноргестрел . ^[118][119] Однако эти результаты могут быть просто статистическими артефактами. ^[119] В отличие от прогестинов, добавление перорального прогестерона к пероральной или трансдермальной терапии эстрогенами не связано с более высоким риском ВТЭ. ^{[92] [122]} Однако пероральный прогестерон обеспечивает очень низкий уровень прогестерона и имеет относительно слабые прогестагенные эффекты, что может быть причиной отсутствия увеличения риска ВТЭ. ^[122] Парентеральный прогестерон, такой как вагинальный или инъекционный прогестерон, который может достичьуровней прогестерона в лютеиновой фазе и связанных с ним прогестагенных эффектов, не охарактеризован с точки зрения риска ВТЭ.^[122]

По данным метаанализа 2012 года , абсолютный риск ВТЭ составляет 2 на 10 000 женщин при неиспользовании, 8 на 10 000 женщин для этинилэстрадиола и левоноргестрелсодержащих противозачаточных таблеток и от 10 до 15 на 10 000 женщин для противозачаточных таблеток, содержащих этинилэстрадиол и прогестин нового поколения. ^[76] Для сравнения, абсолютный риск ВТЭ обычно оценивается от 1 до 5 на 10 000 женщин в год для неиспользования, от 5 до 20 на 10 000 женщин в лет для беременности и от 40 до 65 на 10 000 женщин в лет для беременных. послеродовой период. ^[76] Риск ВТЭ при терапии эстрогенами и прогестагенами наиболее высок в начале лечения, особенно в течение первого года, и со временем снижается. ^{[89] [123]} Старыевозраст , более высокая масса тела , более низкая физическая активность и курение связаны с более высоким риском ВТЭ при пероральной терапии эстрогенами и прогестагенами. ^{[89] [122] [123] [124]} Женщины с тромбофилией имеют значительно более высокий риск ВТЭ при терапии эстрогенами и прогестагенами, чем женщины без тромбофилии. ^{[76] [108]} В зависимости от состояния риск ВТЭ у таких женщин может увеличиваться в 50 раз по сравнению с неиспользованием. ^{[76] [108]}

Эстрогены индуцируют выработку глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), в печени. ^{[1] [81]} Таким образом, уровни SHBG указывают на воздействие эстрогенов в печени и могут быть надежным суррогатным маркером коагуляции и риска ВТЭ при терапии эстрогенами. ^{[125] [126] [127]} Комбинированные противозачаточные таблетки, содержащие различные прогестины, приводят к повышению уровня ГСПГ в 1,5–2 раза при приеме левоноргестрела, в 2,5–4 раза при приеме дезогестрела и гестодена и в 3,5–4 раза при приеме левоноргестрела. дроспиренон и диеногест и в 4–5 раз с ацетатом ципротерона. ^[125]Уровни SHBG различаются в зависимости от прогестина, поскольку андрогенные прогестины противодействуют влиянию этинилэстрадиола на продукцию SHBG в печени, как и его прокоагуляторные эффекты. ^{[1] [81]} Противозачаточные вагинальные кольца и противозачаточные пластыри также повышают уровень ГСПГ в 2,5 и 3,5 раза соответственно. ^{[125] [81]} Противозачаточные таблетки, содержащие высокие дозы этинилэстрадиола (> 50 мкг), могут повышать уровень ГСПГ в 5-10 раз, что аналогично увеличению, которое происходит во время беременности. ^[128] И наоборот, повышение уровня SHBG намного ниже при приеме эстрадиола, особенно при парентеральном применении. ^{[129] [130] [131] [132][133]} Комбинированные противозачаточные таблетки , содержащие эстрадиол , такие как эстрадиолвалерат / диеногест и эстрадиол / номегестрола ацетат , а также парентеральнаятерапия полиэстрадиолфосфатом в высоких дозахповышают уровень ГСПГ примерно в 1,5 раза. ^{[81] [134] [132] [131]}

Гормональная терапия высокими дозами этинилэстрадиола и ципротерона ацетата у трансгендерных женщин была связана с 20-45-кратным повышением риска ВТЭ по сравнению с неиспользованием. ^{[102] [123]} Абсолютная заболеваемость составила около 6%. ^{[102] [123]} И наоборот, риск ВТЭ у трансгендерных женщин намного ниже при приеме перорального или трансдермального эстрадиола в сочетании с высокими дозами ципротерона ацетата. ^{[102] [123]} Считается, что этинилэстрадиол в первую очередь ответственен за риск ВТЭ, но, возможно, этому также способствовал ацетат ципротерона. ^[102] Этинилэстрадиол больше не используется в терапии трансгендерными гормонами, ^{[135] [136] [137]}и дозы ципротерона ацетата были уменьшены. ^{[138] [139]}

Сердечно-сосудистое здоровье [ править ]

Прогестагены могут влиять на риск сердечно-сосудистых заболеваний у женщин. ^[118] В Инициативе по охране здоровья женщин (WHI) риск ишемической болезни сердца был выше при комбинации эстрогена и прогестина (в частности, медроксипрогестерона ацетата ), чем при использовании только эстрогена. ^{[140] [141] [142]} Однако прогестагены обладают различной активностью и могут различаться с точки зрения сердечно-сосудистого риска. ^{[118] [143] [144] [145] [146] [147]} Кокрановский обзор 2015 года предоставил убедительные доказательства того, что лечение гормональной терапии сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе практически не имело эффекта и увеличивало риск инсульта и венозных тромбоэмболических событий. ^[148] Считается, что андрогенные прогестины, такие как медроксипрогестерона ацетат и норэтистерон, могут противодействовать положительному влиянию эстрогенов на биомаркеры сердечно-сосудистой системы (например, благоприятные изменения липидного профиля ). ^{[118] [149]} Однако эти результаты неоднозначны и противоречивы. ^[149]Различия прогестагенов в отношении здоровья сердечно-сосудистой системы и риска были рассмотрены и обобщены: ^[118]

«К сожалению, существует несколько долгосрочных клинических исследований, сравнивающих различные прогестагены, используемые в [гормональной терапии], в отношении сердечно-сосудистых исходов. Однако были изучены некоторые аспекты потенциального сердечно-сосудистого риска, а именно их влияние на липиды, функцию сосудов / артериальное давление, воспаление. , тромбоз и углеводный обмен. [...] Хотя прогестины по-разному влияют на аспекты сердечно-сосудистого риска, в целом те, которые более похожи на прогестерон, были связаны с меньшим влиянием, чем более андрогенные прогестины на благоприятные эффекты сопутствующего эстрогена Однако ограниченное количество долгосрочных клинических исследований затрудняет экстраполяцию краткосрочных эффектов на различные маркеры сердечно-сосудистого риска на отдаленные сердечно-сосудистые заболевания ». ^[118]

Путь введения может также влиять на сердечно-сосудистые эффекты прогестагенов, но также необходимы дополнительные исследования. ^[150]

Рак груди [ править ]

Только эстроген, только прогестаген и комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном связаны с повышенным риском рака груди при использовании в менопаузальной гормональной терапии для женщин в пери- и постменопаузе по сравнению с неиспользованием. ^{[151] [152] [153]} Эти риски выше при комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами, чем при использовании только эстрогена или только прогестагена. ^{[151] [153]} Помимо риска рака груди, только эстроген и терапия эстрогеном плюс прогестаген связаны с более высокой смертностью от рака груди . ^[154]За 20 лет использования заболеваемость раком груди примерно в 1,5 раза выше при приеме одного эстрогена и примерно в 2,5 раза выше при терапии эстрогеном и прогестагеном по сравнению с неиспользованием. ^[151] Увеличение риска рака молочной железы с эстроген и гестаген терапии было показано, что причинная с конъюгированные эстрогены плюс медроксипрогестерона ацетат в Инициативе женского здоровья в рандомизированных контролируемых испытаний . ^{[122] [155]}

Риск рака груди при комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами может различаться в зависимости от используемого прогестагена. ^{[152] [151] [118] [156]} Прогестины, включая хлормадинона ацетат , ципротерона ацетат , медрогестон , медроксипрогестерона ацетат , номегестрола ацетат , норэтистерона ацетат , промегестон и тиболон , были связаны с аналогичным повышенным риском рака груди. ^{[156] [152] [151]} Некоторые исследования показали, что прогестерон и дидрогестерон пероральнопри краткосрочном применении (<5 лет) может быть связан с более низким риском рака груди по сравнению с другими прогестинами. ^{[152] [151] [118] [156]} Однако в долгосрочной перспективе (> 5 лет) пероральный прогестерон и дидрогестерон были связаны со значительным повышением риска рака груди, как и другие прогестагены. ^{[151] [157]} Более низкий риск рака груди при пероральном приеме прогестерона по сравнению с другими прогестагенами может быть связан с очень низким уровнем прогестерона и относительно слабым прогестагенным действием, которое он вызывает. ^{[158] [122] [6]}

Риск рака груди при терапии эстрогенами и прогестагенами у женщин в пери- и постменопаузе зависит от продолжительности лечения, при этом более 5 лет использования связаны со значительно большим риском, чем менее пяти лет использования. ^{[151] [152]} Кроме того, непрерывная терапия эстрогенами и прогестагенами связана с более высоким риском рака груди, чем циклическое применение. ^{[151] [152]}

Общенациональное обсервационное исследование показало, что терапия трансфемининными гормонами эстрогеном в сочетании с высокими дозами ципротерона ацетата была связана с 46-кратным повышением риска рака груди у трансгендерных женщин по сравнению с ожидаемой заболеваемостью цисгендерных мужчин . ^{[159] [160] [161] [162]} Однако риск рака груди все еще был ниже, чем у цисгендерных женщин . ^{[159] [160] [161] [162]} Неизвестна степень, в которой повышение риска рака груди было связано с эстрогеном по сравнению с ацетатом ципротерона. ^{[159] [160] [161][162]}

Передозировка [ править ]

Прогестагены относительно безопасны при острой передозировке . ^{[ необходима цитата ]}

Взаимодействия [ править ]

Ингибиторы и индукторы из цитохрома Р450 ферментов и других ферментов , такие как 5 & alpha ; редуктазы могут взаимодействовать с гестагенами. ^{[ необходима цитата ]}

Фармакология [ править ]

Фармакодинамика [ править ]

Прогестагены действуют путем связывания и активации рецепторов прогестерона ( PR ), включая PR-A , PR-B и PR-C . ^{[1] [163] [164]} Основные ткани, пораженные прогестагенами, включают матку , шейку матки , влагалище , грудь и мозг . ^[1] Активируя PR в гипоталамусе и гипофизе , прогестагены подавляют секрецию гонадотропинов и тем самым действуют как антигонадотропины.при достаточно высоких дозах. ^[1] Прогестерон взаимодействует с мембранными рецепторами прогестерона , но взаимодействие прогестинов с этими рецепторами менее очевидно. ^{[165] [166]} В дополнение к своей прогестагенной активности, многие прогестагенов имеют внедорожных цели деятельности , такие как андрогенной , антиандрогенным , эстрогенной , глюкокортикоидной и антиминералокортикоидной деятельности. ^{[1] [2] [47]}

Прогестагены опосредуют их противозачаточный эффект у женщин как за счет ингибирования овуляции (через их antigonadotropic эффекты) и утолщение цервикальной слизи , тем самым предотвращая возможность оплодотворения в яйцеклетку с помощью сперматозоидов . ^{[4] [5]} Прогестагены имеют функциональную антиэстрогенную эффекты в различных тканях , таких как эндометрий через активацию PR, и это лежит в основе их использование в климактерической гормональной терапии (чтобы предотвратить безальтернативный эстроген -индуцированной Гиперплазии эндометрия и рак эндометрия ). ^[1]PR индуцируются в груди эстрогенами, и по этой причине предполагается, что прогестагены не могут опосредовать изменения груди в отсутствие эстрогенов. ^[167] Нецелевые активности прогестагенов могут способствовать как их положительному, так и отрицательному воздействию. ^{[1] [2] [58]}

Антигонадотропные эффекты [ править ]

Прогестагены, подобно андрогенам и эстрогенам через свои соответствующие рецепторы , ингибируют секрецию гонадотропных фолликулостимулирующих гормонов (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) посредством активации PR в гипофизе . Этот эффект является формой отрицательной обратной связи по оси гипоталамус-гипофиз-гонад ( ось HPG) и использует механизм, который организм использует для предотвращения слишком высокого уровня половых гормонов . ^{[216] [217] [218]} Соответственно, прогестагены, как эндогенные, так и экзогенные (т.е. прогестины), обладают антигонадотропным действием.эффекты, ^[219] и прогестагены в достаточно больших количествах могут заметно подавлять нормальную выработку организмом прогестагенов, андрогенов и эстрогенов, а также подавлять фертильность ( овуляцию у женщин и сперматогенез у мужчин). ^[218]

Было обнаружено, что прогестагены максимально снижают уровень циркулирующего тестостерона у мужчин на 70-80% при достаточно высоких дозах. ^{[220] [221]} Это значительно меньше, чем достигается аналогами GnRH , которые могут эффективно устранять выработку тестостерона гонадными клетками и снижать уровень циркулирующего тестостерона на целых 95%. ^[222] Это также меньше, чем достигается терапией высокими дозами эстрогена , которая может подавлять уровни тестостерона до уровня кастрации аналогично аналогам ГнРГ. ^[223]

Retroprogesterone производного дидрогестерон и trengestone атипичный прогестагены и в отличие от всех других клинический используемых прогестагенов не имеет antigonadotropic эффектов , ни подавление овуляции , даже при очень высоких дозах. ^{[1] [224]} Фактически, тренгестон может иметь прогонадотропные эффекты и действительно способен вызывать овуляцию , в среднем с вероятностью успеха около 50%. ^[224] Эти прогестины также проявляют другие атипичные свойства по сравнению с другими прогестагенами, такие как отсутствие гипертермического эффекта. ^{[1] [224]}

Андрогенная активность [ править ]

Некоторые прогестины обладают андрогенной активностью и могут вызывать андрогенные побочные эффекты, такие как повышенное производство кожного сала ( жирная кожа ), акне и гирсутизм (чрезмерный рост волос на лице / теле), а также изменения в производстве белка в печени . ^{[225] [226] [227] Однако} только некоторые прогестины являются андрогенными, это производные тестостерона и, в меньшей степени, производные 17α-гидроксипрогестерона , медроксипрогестерона ацетат и мегестрола ацетат . ^{[228] [226] [229]}Никакие другие прогестины не обладают такой активностью (хотя некоторые, наоборот, обладают антиандрогенной активностью). ^{[226] [229]} Кроме того, андрогенная активность прогестинов в производных тестостерона также варьируется, и хотя некоторые из них могут иметь высокую или умеренную андрогенную активность, другие обладают лишь низкой или нулевой такой активностью. ^{[21] [230]}

Андрогенная активность андрогенных прогестинов опосредуется двумя механизмами: 1) прямое связывание и активация рецептора андрогена ; и 2) вытеснение тестостерона из глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), тем самым повышая уровень свободного (и, следовательно, биоактивного) тестостерона. ^[231] Андрогенная активность многих андрогенных прогестинов компенсируется комбинацией с этинилэстрадиолом , которая значительно увеличивает уровень SHBG, и большинство оральных контрацептивов фактически заметно снижают уровень свободного тестостерона и могут лечить или улучшать угри и гирсутизм. ^[231] Исключение составляют противозачаточные средства, содержащие только прогестин, которые также не содержат эстроген. ^[231]

Относительную андрогенную активность прогестинов, производных тестостерона, и других прогестинов, обладающих андрогенной активностью, можно примерно оценить следующим образом:

• Очень высокие: даназол , этистерон , гестринон , норметандрон , норвинистерон ^{[232] [233] [234] [235]}
• Высокое: левоноргестрел , норгестрел , норгестриенон , тиболон ^{[21] [230] [232] [7] [236] [237] [1]}
• Умеренные: норэтистерон и его пролекарства ( норэтистерона ацетат , норэтистерона энантат , этинодиола диацетат , линестренол , кингестанола ацетат ) ^{[238] [21] [230] [236] [239]}
• Низкий: дезогестрел , этоногестрел , гестоден , норгестимат ^{[236] [239] [240]}
• Очень низкий или незначительный: аллилэстренол , диметистерон , медроксипрогестерон ацетат , ацетат мегестрола , норелгестромин , noretynodrel , norgesterone ^{[1] [241] [242] [243] [244] [245] [246] [247]}
• Антиандрогенные: диеногест , оксендолон ^{[248] [1]}

Однако следует отметить, что клиническая андрогенная и анаболическая активность перечисленных выше андрогенных прогестинов все еще намного ниже, чем у обычных андрогенов и анаболических стероидов, таких как сложные эфиры тестостерона и нандролона . Как таковые, они обычно связаны с такими эффектами у женщин и часто только в высоких дозах. У мужчин из-за сопутствующей прогестагенной активности и, как следствие, антигонадотропного действия, эти прогестины могут иметь мощные функциональные антиандрогенные эффекты за счет подавления выработки и уровней тестостерона.

Антиандрогенная активность [ править ]

Некоторые прогестагены обладают антиандрогенной активностью в дополнение к их прогестагенной активности. ^[249] Эти гестагены, с различной степенью активности , как антиандрогены, включают ацетат хлормадинона , ципротерон ацетат , Диеногест , дроспиренон , медрогестон , мегестролацетат , номегестролацетат , осатерон ацетат (ветеринарный) и oxendolone . ^{[249] [248] [250] [251]}Относительная антиандрогенная активность некоторых из этих прогестагенов у животных оценивается следующим образом: ципротерона ацетат (100%)> номегестрола ацетат (90%)> диеногест (30-40%) ≥ хлормадинона ацетат (30%) = дроспиренон (30%). ). ^{[1] [83]} Антиандрогенная активность некоторых прогестагенов может помочь улучшить симптомы акне , себореи , гирсутизма и других андроген-зависимых состояний у женщин. ^{[1] [249]}

Эстрогенная активность [ править ]

Некоторые прогестины обладают слабой эстрогенной активностью. ^[1] К ним относятся производные 19-нортестостерона норэтистерон , норэтинодрел и тиболон , а также пролекарства норэтистерона ^[252], норэтистерона ацетат , норэтистерона энантат , линестренол и этинодиол диацетат . ^[1] Эстрогенная активность норэтистерона и его пролекарств обусловлена метаболизмом в этинилэстрадиол . ^[1]Высокие дозы норэтистерона и норэтинодрела были связаны с эстрогенными побочными эффектами, такими как увеличение груди у женщин и гинекомастия у мужчин, но также с облегчением симптомов менопаузы у женщин в постменопаузе. ^[253] Напротив, неэстрогенные прогестины не были связаны с такими эффектами. ^[253]

Глюкокортикоидная активность [ править ]

Некоторые прогестагены, в основном некоторые производные 17α-гидроксипрогестерона , обладают слабой глюкокортикоидной активностью. ^{[254] При} достаточно высоких дозах это может привести к побочным эффектам, таким как симптомы синдрома Кушинга , стероидный диабет , подавление и недостаточность надпочечников , а также психоневрологические симптомы, такие как депрессия , беспокойство , раздражительность и когнитивные нарушения . ^{[254] [255] [256]} Прогестагены с потенциалом клинически значимых глюкокортикоидных эффектов включают производные 17α-гидроксипрогестерона.хлормадинона ацетат , ципротерона ацетат , медроксипрогестерона ацетат , мегестрола ацетат , промегестон и ацетат сегестерона и производные тестостерона дезогестрел , этоногестрел и гестоден . ^{[1] [255] [257] [258]} И наоборот, капроат гидроксипрогестерона не обладает такой активностью, в то время как сам прогестерон имеет очень слабую глюкокортикоидную активность. ^{[259] [1]}

Антиминералокортикоидная активность [ править ]

Некоторые прогестагены, включая прогестерон , дроспиренон и гестоден , а также в меньшей степени дидрогестерон и тримегестон обладают антиминералокортикоидной активностью в разной степени . ^{[1] [58]} Другие прогестины также могут обладать значительной антиминералокортикоидной активностью. ^[261] Сам прогестерон обладает мощным антиминералокортикоидным действием. ^[1] Нет клинически используемых прогестагенов, обладающих минералокортикоидной активностью. ^[1]

Прогестины с сильной антиминералокортикоидной активностью, такие как дроспиренон, могут иметь свойства, более похожие на свойства природного прогестерона, такие как противодействие циклической эстроген-индуцированной задержке натрия и жидкости , отекам и связанному с этим увеличению веса ; пониженное артериальное давление ; и, возможно, улучшение здоровья сердечно-сосудистой системы. ^{[262] [263] [264] [265]}

Активность нейростероидов [ править ]

Прогестерон имеет нейростероидный активность через метаболизм в аллопрегнанолон и pregnanolone , мощные положительные аллостерические модуляторы на ГАМК А рецептора . ^[1] В результате он имеет такие связанные эффекты, как седативный эффект , сонливость и когнитивные нарушения . ^[1] Ни один прогестин не обладает подобной нейростероидной активностью или эффектами. ^[1] Однако, промегестон было установлено, действует в качестве неконкурентного антагониста в никотинового рецептора ацетилхолинааналогично прогестерону. ^[266]

Другая деятельность [ править ]

Некоторые прогестины были найдены , чтобы стимулировать пролиферацию в MCF-7 рака молочной железы клеток в пробирке , действие , которое не зависит от классических реципиентов и вместо этого опосредованного через мембранный компонент рецептора прогестерона-1 (PGRMC1). ^[267] Норэтистерон , дезогестрел , левоноргестрел и дроспиренон сильно стимулируют пролиферацию, а медроксипрогестерон ацетат , диеногест и дидрогестерон слабо стимулируют пролиферацию, тогда как прогестерон , номегестрола ацетат иХлормадинона ацетат в анализе действует нейтрально и не стимулирует пролиферацию. ^{[267] [268]} Неясно, могут ли эти результаты объяснить различные риски рака груди, наблюдаемые при применении прогестерона, дидрогестерона и других прогестинов, таких как медроксипрогестерона ацетат и норэтистерон в клинических исследованиях . ^[269]

Фармакокинетика [ править ]

Пероральный прогестерон имеет очень низкую биодоступность и эффективность . ^{[1] [6] [158] [122] [270]} Микронизация и растворение в капсулах , заполненных маслом , состав, известный как микронизированный прогестерон (ОМП) для приема внутрь, увеличивает биодоступность прогестерона в несколько раз. ^{[270] [271]} Тем не менее, биодоступность микронизированного прогестерона при приеме внутрь остается очень низкой и составляет менее 2,4%. ^{[1] [6] [158] [122] [272]} Прогестерон также имеет очень короткий период полувыведения из кровотока.не более 1,5 часов. ^{[273] [1] [270]} Из-за плохой пероральной активности микронизированного прогестерона при пероральном приеме он обладает относительно слабым прогестагенным действием. ^{[6] [158] [122]} Введение прогестерона в масляном растворе путем внутримышечной инъекции длится около 2 или 3 дней, что требует частых инъекций. ^{[1] [274] [275] [276] [277] [278]} Трансдермальное введение прогестерона в форме кремов или гелей приводит только к очень низким уровням прогестерона и слабым прогестагенным эффектам. ^{[279] [280]}

Из-за плохой пероральной активности прогестерона и его короткой продолжительности при внутримышечном введении вместо него были выработаны прогестины как для перорального, так и для парентерального введения. ^[281] Перорально активные прогестины обладают высокой биодоступностью при пероральном приеме по сравнению с микронизированным прогестероном для приема внутрь. ^[1] Их биодоступность обычно находится в диапазоне от 60 до 100%. ^[1] Их период полувыведения также намного больше, чем у прогестерона, и составляет от 8 до 80 часов. ^[1] В основном благодаря своим фармакокинетическим улучшениям, прогестины обладают пероральной активностью, которая на несколько порядков выше, чем у пероральных микронизированных прогестеронов. ^[1]Например, пероральная эффективность медроксипрогестерона ацетата по меньшей мере в 30 раз выше, чем у перорального микронизированного прогестерона, в то время как пероральная эффективность гестодена по крайней мере в 10000 раз выше, чем у перорального микронизированного прогестерона. ^[1] Парентерально вводимые прогестины, такие как гидроксипрогестерона капроат в масляном растворе, норэтистерона энантат в масляном растворе и медроксипрогестерона ацетат в микрокристаллической водной суспензии , имеют продолжительность от нескольких недель до месяцев. ^{[274] [275] [276] [277] [278]}

Химия [ править ]

Все доступные в настоящее время гестагены являются стероидными с точки зрения химической структуры . ^[1] Прогестагены включают встречающийся в природе прогестерон и синтетические гестагены (также известные как прогестины). ^[1] Прогестины могут быть широко сгруппированы в двух структурных классах : химические производных от прогестерона и химических производных тестостерона . ^[1] производные Прогестерон можно разделить на подгруппы , включая pregnanes , retropregnanes , norpregnanes и spirolactones. ^[1] Примеры прогестинов каждой из этих подгрупп включают ацетат медроксипрогестерона , дидрогестерон , ацетат номегестрола и дроспиренон , соответственно. ^[1] Производные тестостерона можно разделить на подгруппы, включая андростаны , эстраны (19-норандростаны) и гонаны (18-метилэстраны). ^{[1] [282]} Примеры прогестинов каждой из этих подгрупп включают этистерон , норэтистерон и левоноргестрел соответственно. ^[1] Многие прогестины имеютзамещения сложного эфира и / или простого эфира (см. сложный эфир прогестагена ), которые приводят к большей липофильности и в некоторых случаях заставляют рассматриваемые прогестины действовать в организме как пролекарства . ^[1]

История [ править ]

Признание способности прогестерона подавлять овуляцию во время беременности породило поиск аналогичного гормона, который мог бы обойти проблемы, связанные с введением прогестерона (например, низкая биодоступность при пероральном введении и местное раздражение и боль при постоянном парентеральном введении ) и, в то же время, служат для контроля овуляции. Возникающие в результате синтетические гормоны известны как прогестины.

Первый активный при приеме внутрь прогестин, этистерон (pregneninolone, 17α-ethynyltestosterone), то C17α этинил аналог из тестостерона , был синтезирован в 1938 году из dehydroandrosterone по этинилировани , либо до , либо после того, как окисление С3 гидроксильной группы , с последующей перегруппировкой на C5 (6 ) двойная связь в положение C4 (5). Синтез был разработан химиками Гансом Херлоффом Инхоффеном, Вилли Логеманном, Вальтером Хольвегом и Артуром Серини в Schering AG в Берлине и продавался в Германии в 1939 году как Proluton Cи Шерингом в США в 1945 году как Праноне . ^{[283] [284] [285] [286] [287]}

Более мощный перорально активный прогестин, норэтистерон (норэтиндрон, 19-нор-17α-этинилтестостерон), C19 или аналог этистерона, синтезированный в 1951 году Карлом Джерасси , Луисом Мирамонтесом и Джорджем Розенкранцем в Syntex в Мехико , продавался Parke. -Davis в США в 1957 году в качестве Norlutin , и был использован в качестве прогестина в некоторых из первых оральных контрацептивов ( Орто-Novum , Norinyl и т.д.) в начале 1960 - х годов. ^{[284] [285] [286] [287] [288]}

Норетинодрел , изомер норэтистерона, был синтезирован в 1952 году Фрэнком Б. Колтоном в Серле в Скоки, штат Иллинойс, и использован в качестве прогестина в эновиде , поступившем на рынок США в 1957 году и одобренном в качестве первого перорального контрацептива в 1960 году ^{[284] [ 284] [ 285] [286] [287] [289]}

Общество и культура [ править ]

Поколения [ править ]

Прогестины, используемые для контроля рождаемости, иногда, несколько произвольно и непоследовательно, группируются по поколениям . Одна из категорий этих поколений следующая: ^[14]

• Первое поколение: одобрено для продажи до 1973 года. Примеры: норэтинодрел , норэтистерон (норэтиндрон) , линестренол , левоноргестрел .
• Второе поколение: одобрено для продажи в период с 1973 по 1989 год. Примеры: дезогестрел , номегестрола ацетат , норгестимат .
• Третье поколение: утверждено для продажи в период с 1990 по 2000 год. Примеры: диеногест , этоногестрел .
• Четвертое поколение: допущено к продаже после 2000 г. Примеры: дроспиренон , норэлгестромин , ацетат сегестерона .

В качестве альтернативы, эстраны, такие как норэтинодрел и норэтистерон , классифицируются как первое поколение, в то время как гонаны, такие как норгестрел и левоноргестрел , классифицируются как второе поколение, с менее андрогенными гонанами, такими как дезогестрел , норгестимат и гестоден, классифицируются как прогестины третьего поколения и более новые, такие как дроспиренон. относится к четвертому поколению. ^[15] Еще одна классификационная система считает, что существуют только прогестины первого и второго поколения. ^{[ необходима цитата ]}

Доступность [ править ]

Прогестагены широко доступны во многих различных формах. Они присутствуют во всех противозачаточных таблетках.

Этимология [ править ]

Прогестагены , также называемые прогестины , гестагены , или гестагены , являются соединением , которые действуют в качестве агонистов этих рецепторов прогестерона . ^{[118] [1] [143] К} прогестагенам относятся прогестерон, который является основным природным и эндогенным гестагеном, и прогестины , являющиеся синтетическими гестагенами. ^[1] Прогестины включают 17α-гидроксипрогестерон производного ацетат медроксипрогестерона и 19-нортестостерон производного норэтистерон, среди многих других синтетических прогестагенов. ^{[118] [1]} Поскольку прогестерон представляет собой одно соединение и не имеет формы множественного числа, термин «прогестероны» не существует и является грамматически неверным. ^[143] Термины, описывающие прогестагены, часто путают. ^{[118] [143]} Однако прогестагены обладают разными действиями и эффектами, и их не следует менять местами. ^{[118] [1] [143]}

Исследование [ править ]

Были изучены различные прогестины для использования в качестве потенциальных мужских гормональных контрацептивов в сочетании с андрогенами у мужчин. ^[290] К ним относятся pregnanes медроксипрогестерона ацетат , ацетат мегестрола , и ципротерона ацетат , в norpregnane ацетат segesterone , и estranes норэтистерона ацетат , норэтистерона энантат , левоноргестрел , левоноргестрел бутаноат , дезогестрел и этоногестрела . ^{[290] [291] [292][293]} Андрогены, которые использовались в сочетании с этими прогестинами, включают тестостерон , сложные эфиры тестостерона , андростанолон (дигидротестостерон) и сложные эфиры нандролона . ^[290] Двойные андрогены и гестагены, такие как трестолон и диметандролон ундеканоат , также были разработаны и исследованы в качестве мужских противозачаточных средств. ^{[294] [295]}

См. Также [ править ]

• Фитопрогестоген
• Антипрогестаген
• Селективный модулятор рецепторов прогестерона

Ссылки [ править ]