Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Структура белкового ядра протеогликана аггрекана или хондроитинсульфата 1

Хондроитинсульфатные протеогликаны ( CSPG ) - это протеогликаны, состоящие из белкового ядра и боковой цепи хондроитинсульфата . Известно, что они являются структурными компонентами различных тканей человека, включая хрящи , а также играют ключевую роль в развитии нервной системы и формировании глиальных рубцов . Известно, что они участвуют в определенных клеточных процессах, таких как клеточная адгезия , рост клеток, связывание рецепторов, миграция клеток и взаимодействие с другими составляющими внеклеточного матрикса . [1] Также известно, что они взаимодействуют с ламинином , фибронектином ,тенасцин и коллаген . [1] CSPG обычно секретируются из клеток.

Важно отметить, что известно, что CSPG ингибируют регенерацию аксонов после повреждения спинного мозга . CSPG вносят вклад в формирование глиального рубца после травмы, действуя как барьер против новых аксонов, прорастающих в место повреждения. [2] CSPG играют решающую роль в объяснении того, почему спинной мозг не восстанавливается после травмы.

Общая структура [ править ]

Протеогликаны хондроитинсульфата состоят из основного белка и боковой цепи сахара. Основной белок обычно представляет собой гликопротеин , а боковые цепи представляют собой сахарные цепи гликозаминогликана (ГАГ), присоединенные ковалентной связью . [1] Боковые цепи GAG имеют разную длину в зависимости от CSPG. Каждая цепь GAG состоит из линейного набора чередующихся моносахаридных единиц: уроновой кислоты и либо N-ацетилглюкозамина, либо N-ацетилгалактозамина . [1]

Типы [ править ]

Были определены следующие CSPG:

  • Аггрекан (CSPG1)
  • Версикан (CSPG2)
  • Нейрокан (CSPG3)
  • CSPG4 (протеогликан хондроитинсульфата, ассоциированный с меланомой, NG2)
  • CSPG5
  • SMC3 (CSPG6, структурное поддержание хромосом 3)
  • Бревикан (CSPG7)
  • CD44 (CSPG8, кластер дифференцировки 44)
  • Фосфакан

Нейрокан, бревикан, версикан и аггрекан имеют сходные N-концевые и C-концевые домены. [3]

Нейронное развитие [ править ]

CSPG играют активную роль в нервном развитии постнатальных младенцев. Во время разработки CSPG действуют как ориентиры для развития конусов роста . [2] CSPG направляют ростовые конусы с помощью отрицательных сигналов, о чем свидетельствует тот факт, что растущие аксоны избегают плотных областей CSPG. [2] Тесты, проведенные на эмбриональных пластинах крыши, расположенных на дорсальной средней линии развивающегося спинного мозга , подтверждают это. CSPG были обнаружены рядом с пластинами крыши эмбриона и вокруг них, которые ингибировали удлинение аксонов через спинной мозг и направляли аксоны в другом направлении, но отсутствовали в пластинах крыши, которые привлекали удлинение аксонов. [4] Эти результаты предполагают, что CSPG действуют в нервном развитии как тормозной сигнал, помогая направлять растущие аксоны.

Травма спинного мозга [ править ]

CSPG вовлечены в ингибирование регенерации аксонов и нейрогенеза после повреждения центральной нервной системы . [5] Известно, что CSPG являются частью глиального рубца, который образует после травмы, действуя как барьер для предотвращения расширения и возобновления роста аксонов, предотвращая повторный рост до 82%. [6] Исследования, изучающие уровни CSPG (нейрокан, бревикан, фосфакан и версикан) до травмы спинного мозга и после травмы спинного мозга, показывают, что существует значительная повышающая регуляция этих CSPG после того, как травма была вызвана, предполагая, что эта повышающая регуляция помогает подавляют рост аксонов. [3] Уровни нейрокана, бревикана и версикана повышаются уже через день после травмы, и все эти уровни достигают пика через 2 недели после травмы.[3] Все эти уровни CSPG вернулись к норме примерно через 4 недели после травмы. [3] Фосфакан не показал повышения регуляции через день после травмы и не показал значительного повышения регуляции до 4 недель. [3] Уровень фосфакана достиг пика через 8 недель после травмы. [3] Эти результаты предполагают, что эти четыре CSPG работают вместе, чтобы ингибировать нейрогенез.

Регламент [ править ]

Ингибирование EGFR подавляет CSPGs [ править ]

Было высказано предположение, что рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) регулирует функцию CSPG. Было показано, что ингибирование EGFR блокирует активность некоторых CSPG, включая нейрокан, фосфакан, версикан и аггрекан. [7] Когда EGFR был неактивен, CSPG мало влияли на нейроны. [7] В результате произошел нейрогенез со значительно более длинными и намного большим количеством сформированных нейронов, чем при активном EGFR. [7] Когда EGFR активен, CSPG функционирует нормально, ограничивая нейрогенез. [7] Препараты, влияющие на EGFR, могут быть полезны для предотвращения побочных эффектов CSPG при повреждении спинного мозга.

PTP-сигма - рецептор CSPG [ править ]

PTP-сигма ( трансмембранная протеинтирозинфосфатаза ) - это недавно открытый рецептор для CSPG, который важен для правильного функционирования CSPG. PTP-сигма связывается с очень высоким сродством с CSPG, в частности с нейроканом и аггреканом. [8] Чтобы смоделировать более физиологические ситуации, исследователи изучили влияние PTP-сигма на участки повреждения спинного мозга у мышей. У мышей с индуцированным повреждением спинного мозга, лишенным PTP-сигма, наблюдалось значительно большее возобновление роста аксонов при нормальном количестве присутствующего CSPG. [8] Это говорит о том, что без PTP-сигма CSPG не могут связываться ни с чем, чтобы правильно функционировать на месте глиального рубца. [8] Поскольку PTP-сигма является функциональным рецептором для CSPG и способствует правильному функционированию CSPG, препараты, управляющие PTP-сигмой, могут помочь пациентам, страдающим травмой спинного мозга.

Интерферон-гамма [ править ]

Интерферон-гамма (IFN-гамма) - это цитокин, который полезен для борьбы с бактериальными инфекциями и помогает подавить опухоли. Также было показано, что он полезен для снижения экспрессии CSPG после повреждения спинного мозга. Используя иммуногистохимию, ученые показали, что количество CSPG в месте повреждения спинного мозга у мышей значительно снижалось при лечении IFN-гамма по сравнению с мышами без лечения IFN-гамма. [9] Контрольные мыши имели на 80% больше уровней CSPG после повреждения спинного мозга по сравнению с мышами, получавшими IFN-гамма, и ученые предполагают, что IFN-gamma действует путем ингибирования экспрессии мРНК . [9]

Путь Rho / ROCK опосредует CSPGs [ править ]

Было показано, что ингибирование CSPG возобновления роста аксонов и нейрогенеза после повреждения спинного мозга связано с путём rho-ассоциированной протеинкиназы (ROCK). [6] Исследования показали, что когда CSPG подавляют рост аксонов в глиальном рубце, активируется ROCK-путь. [6] Однако, используя трансферазу C3 и Y27632 , два ингибитора сигнального пути ROCK, исследователи показали, что нейрогенез и длина нового нейрона значительно увеличились. [6] При использовании трансферазы C3 длина нового нейрона увеличилась на 57%, а длина Y27632 увеличилась на 77%. [6]Нейрогенез значительно улучшился, но не поддается количественной оценке. Деактивация пути ROCK значительно снижает ингибирование роста аксонов CSPG. Эти результаты показывают, что CSPG-эффект ингибирования нейрогенеза опосредуется ROCK-путем.

В болезни [ править ]

Хондроитинсульфатные протеогликаны участвуют в развитии болезни Альцгеймера , инсульта и эпилепсии .

Болезнь Альцгеймера [ править ]

Двумя основными маркерами болезни Альцгеймера являются нейрофибриллярные клубки (NFT) и сенильные бляшки (SP). Исследования показали, что CSPG присутствуют в NFT и SP во фронтальной коре и гиппокампе головного мозга после смерти пациентов с болезнью Альцгеймера. CSPG-4 и CSPG-6 локализованы по периметру NFT и SP, а также были обнаружены на дистрофических нейронах. [10] Учитывая ингибирующие эффекты CSPG, эти результаты предполагают, что CSPG играют важную роль в прогрессировании болезни Альцгеймера и могут нести ответственность за облегчение регрессии нейронов вокруг NFT и SP. [10]Лекарства, нацеленные на CSPG в NFT и SP, могут помочь облегчить некоторые симптомы болезни Альцгеймера. [ требуется уточнение ] [ необходима цитата ]

Инсульт [ править ]

Инсульт - это внезапная потеря функции мозга из-за сгустка крови или утечки крови в мозг. Часто инсульт серьезно истощает пациента. Однако показано, что у тех пациентов, у которых восстанавливается некоторая функция мозга в пораженных областях, происходит снижение уровня CSPG. После инсульта в некоторых областях мозга возникает пластичность, связанная с некоторым восстановлением функций мозга. [11] Крысы, которые смогли оправиться от индуцированного инсульта, имели пониженную регуляцию нескольких CSPG, включая аггрекан, версикан и фосфакан [11]У крыс, у которых не восстановилась какая-либо функция мозга, не наблюдалось значительного подавления CSPG. Снижение CSPG у крыс, которые вернули некоторую функцию мозга после инсульта, предполагает, что больше неврологических связей может быть установлено с меньшим количеством присутствующих CSPG. Лекарства, которые способны снижать регуляцию CSPG, могут помочь вернуть больше функций мозга пациентам, перенесшим инсульт. [ требуется уточнение ] [ необходима цитата ]

Эпилепсия [ править ]

Эпилепсия - это неврологическое заболевание, характеризующееся чрезмерной неврологической активностью мозга, вызывающей судороги . Исследователи заметили, что CSPG в некоторой степени удалены из мозга у пациентов с эпилепсией. [11] Исследования показали уменьшение фосфакана как в височной доле, так и в гиппокампе в случаях эпилепсии, предполагая, что там CSPG играют роль в контроле роста аксонов. [11]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d Родос, KE; Фосетт, JW (2004). «Протеогликаны сульфата хондроитина: предотвращение пластичности или защита ЦНС?» . Журнал анатомии . 204 (1): 33–48. DOI : 10.1111 / j.1469-7580.2004.00261.x . PMC  1571240 . PMID  14690476 .
  2. ^ а б в Зиберт, младший; Остерхаут, ди-джей (2011). «Ингибирующее действие протеогликанов хондроитинсульфата на олигодендроциты». Журнал нейрохимии . 119 (1): 176–188. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.2011.07370.x . PMID 21848846 . 
  3. ^ Б с д е е Джонс, LL; Марголис, RU; Тушинский, MH (2003). «Хондроитинсульфат протеогликаны нейрокан, бревикан, фосфакан и версикан по-разному регулируются после повреждения спинного мозга». Экспериментальная неврология . 182 (2): 399–411. DOI : 10.1016 / S0014-4886 (03) 00087-6 . PMID 12895450 . 
  4. ^ Снег, DM; Steindler, DA; Сильвер, Дж. (1990). «Молекулярная и клеточная характеристика пластинки глиальной крыши спинного мозга и тектума зрительного нерва: возможная роль протеогликана в развитии аксонного барьера». Биология развития . 138 (2): 359–376. DOI : 10.1016 / 0012-1606 (90) 90203-U . PMID 1690673 . 
  5. ^ Зиберт JR, Конт Steencken A, Osterhout DJ (сентябрь 2014). «Хондроитинсульфатные протеогликаны в нервной системе: ингибиторы восстановления» . Biomed Res Int . 2014 : 845323. дои : 10,1155 / 2014/845323 . PMC 4182688 . PMID 25309928 .  
  6. ^ a b c d e Monnier, PP; Sierra, A .; Schwab, JM; Henke-Fahle, S .; Мюллер, Б.К. (2003). «Путь Rho / ROCK опосредует ингибирующую рост нейритов активность, связанную с хондроитинсульфатными протеогликанами глиального рубца ЦНС». Молекулярная и клеточная нейронауки . 22 (3): 319–330. DOI : 10.1016 / s1044-7431 (02) 00035-0 . PMID 12691734 . 
  7. ^ a b c d Копривица, В .; Чо, К.С.; Парк, JB; Yiu, G .; Atwal, J .; Гор, Б .; Kim, JA; Линия.; Tessier-Lavigne, M .; Чен, Д.Ф .; Он, З. (2005). «Активация EGFR опосредует ингибирование регенерации аксонов миелиновыми и хондроитинсульфатными протеогликанами». Наука . 310 (5745): 106–110. Bibcode : 2005Sci ... 310..106K . DOI : 10.1126 / science.1115462 . PMID 16210539 . 
  8. ^ a b c Shen, Y .; Tenney, AP; Busch, SA; Рог, КП; Cuascut, FX; Лю, К .; Он, З .; Silver, J .; Фланаган, Дж. Г. (2009). «PTPσ является рецептором хондроитинсульфат-протеогликана, ингибитора нервной регенерации» . Наука . 326 (5952): 592–596. Bibcode : 2009Sci ... 326..592S . DOI : 10.1126 / science.1178310 . PMC 2811318 . PMID 19833921 .  
  9. ^ a b Fujiyoshi, T .; Кубо, Т .; Чан, СКК; Koda, M .; Окава, А .; Takahashi, K .; Ямазаки, М. (2010). «Интерферон-γ снижает экспрессию хондроитинсульфатного протеогликана и усиливает функцию задних конечностей после травмы спинного мозга у мышей». Журнал нейротравмы . 27 (12): 2283–2294. DOI : 10,1089 / neu.2009.1144 . PMID 20925481 . 
  10. ^ а б Девитт, DA; Silver, J .; Консервирование, DR; Перри, Г. (1993). «Хондроитинсульфатные протеогликаны связаны с поражениями при болезни Альцгеймера» . Экспериментальная неврология . 121 (2): 149–152. DOI : 10.1006 / exnr.1993.1081 . PMID 8339766 . 
  11. ^ a b c d Гэлтри, CM; Фосетт, JW (2007). «Роль протеогликанов хондроитинсульфата в регенерации и пластичности центральной нервной системы». Обзоры исследований мозга . 54 (1): 1–18. DOI : 10.1016 / j.brainresrev.2006.09.006 . PMID 17222456 .