Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Глиальный шрам
Реактивные астроциты - lfb - high mag.jpg
Микрофотография поверхностной коры головного мозга, показывающая потерю нейронов и реактивные астроциты у человека, перенесшего инсульт . Окраска H & E-LFB .
СпециальностьПатология
ПричиныТравма

Образование глиальных рубцов ( глиоз ) - это реактивный клеточный процесс, связанный с астроглиозом, который возникает после повреждения центральной нервной системы . Как и рубцы на других органах и тканях, глиальный рубец - это механизм организма, который защищает нервную систему и начинает процесс заживления.

Было показано, что в контексте нейродегенерации образование глиального рубца имеет как положительные, так и отрицательные эффекты. В частности, многие молекулы ингибиторов развития нервной системы секретируются клетками внутри рубца, что препятствует полному физическому и функциональному восстановлению центральной нервной системы после травмы или заболевания. [ необходима цитата ] С другой стороны, отсутствие глиального рубца было связано с нарушениями восстановления гематоэнцефалического барьера . [1]

Компоненты шрама [ править ]

Глиальный рубец состоит из нескольких компонентов, кратко обсуждаемых ниже.

Реактивные астроциты [ править ]

Реактивные астроциты являются основным клеточным компонентом глиального рубца. [2] После травмы астроциты претерпевают морфологические изменения, расширяют свои отростки и увеличивают синтез глиального фибриллярного кислого белка (GFAP). GFAP является важным белком промежуточных филаментов, который позволяет астроцитам начать синтез большего количества поддерживающих структур цитоскелета и расширить псевдоподии . В конечном итоге астроциты образуют плотную сеть расширений своей плазматической мембраны, которая заполняет пустое пространство, создаваемое мертвыми или умирающими нейронными клетками (процесс, называемый астроглиозом). Сильная пролиферация астроцитов также изменяет внеклеточный матрикс.окружают поврежденную область, секретируя множество молекул, включая ламинин , фибронектин , тенасцин С и протеогликаны . [3] [4] Эти молекулы являются важными модуляторами роста нейронов. Соответственно, их наличие после травмы способствует торможению регенерации. [5] [6]

Еще одно важное предостережение относительно реакции астроцитов на повреждение ЦНС - это его неоднородность. В частности, реакция астроцитов на травму варьируется в зависимости от таких факторов, как природа травмы и микросреда в месте травмы. [7] [8] Кроме того, реактивные астроциты в непосредственной близости от повреждения увеличивают экспрессию генов, тем самым усугубляя реакцию других астроцитов и способствуя гетерогенности. В частности, астроциты, ближайшие к поражению, обычно секретируют больше ингибирующих молекул во внеклеточный матрикс. [2]

Микроглия [ править ]

Микроглия - второй по значимости тип клеток, присутствующий в глиальном рубце. Они являются аналогом макрофагов иммунной системы в нервной системе . Микроглия быстро активируется рядом с травмой и секретирует несколько цитокинов , биоактивных липидов, факторов свертывания крови, реактивных промежуточных соединений кислорода и нейротрофических факторов . [9] Экспрессия этих молекул зависит от расположения клеток микроглии относительно повреждения, при этом клетки, ближайшие к повреждению, выделяют наибольшее количество таких биологически активных молекул. [ необходима цитата ]

Эндотелиальные клетки и фибробласты [ править ]

Различные биологически активные молекулы, секретируемые микроглией, стимулируют и привлекают эндотелиальные клетки и фибробласты . Эти клетки помогают стимулировать ангиогенез и секрецию коллагена в поврежденную область. В конечном итоге количество капилляров, распространяющихся в поврежденную область, в два раза больше, чем в неповрежденных областях центральной нервной системы. [10]

Базальная мембрана [ править ]

Базальная мембрана - это гистопатологический элемент внеклеточного матрикса, который формируется в центре повреждения и частично покрывает астроцитарные процессы. Он состоит из трех слоев, из которых выделяется базальная пластинка . Молекулярно базальная мембрана создается протомерами гликопротеина и протеогликана. Кроме того, две независимые сети образуются внутри базальной мембраны коллагеном IV и ламинином для структурной поддержки. Другие молекулярные компоненты базальной мембраны включают фибулин- 1, фибронектин , энтактин., и гепаринсульфат, протеогликан, перлекан. В конечном итоге астроциты прикрепляются к базальной мембране, и комплекс окружает кровеносные сосуды и нервную ткань, образуя первоначальное покрытие раны. [2]

Благоприятные эффекты шрама [ править ]

Конечная функция глиального рубца - восстановить физическую и химическую целостность ЦНС. Это достигается путем создания барьера через поврежденную область, который закрывает границу нервной / ненервной ткани. Это также позволяет восстановить селективный барьер для предотвращения дальнейших микробных инфекций и распространения клеточного повреждения. Более того, глиальный рубец стимулирует реваскуляризацию кровеносных капилляров для увеличения питательной, трофической и метаболической поддержки нервной ткани. [2]

Вредные эффекты шрама [ править ]

Глиальный рубец также предотвращает повторный рост нейронов. После травмы ЦНС аксоны начинают прорастать и пытаются пройти через место повреждения, чтобы восстановить поврежденные области. Однако рубец предотвращает расширение аксонов физическими и химическими средствами. Астроциты образуют плотную сеть щелевых контактов, которая создает физический барьер для возобновления роста аксонов. Кроме того, астроциты секретируют несколько молекул, ингибирующих рост, которые химически предотвращают удлинение аксонов. Более того, ожидается, что компонент базальной мембраны будет создавать дополнительный физический и химический барьер для удлинения аксонов. [2]

Молекулярные индукторы первичных рубцов [ править ]

Формирование глиального рубца - сложный процесс. Было идентифицировано несколько основных классов молекулярных медиаторов глиоза, которые кратко обсуждаются ниже.

Преобразование фактора роста β [ править ]

Два важных для нейронов подкласса молекул трансформирующего фактора роста - это TGFβ-1 и TGFβ-2, которые непосредственно стимулируют астроциты, эндотелиальные клетки и макрофаги. Было обнаружено, что TGFβ-1 увеличивается сразу после повреждения центральной нервной системы, тогда как экспрессия TGFβ-2 происходит медленнее вблизи места повреждения. Кроме того, было показано, что TGFβ-2 стимулирует ингибирующие рост протеогликанов астроцитами. [11] Экспериментальное снижение TGFβ-1 и TGFβ-2 частично снижает глиальное рубцевание. [12]

Интерлейкины [ править ]

Интерлейкины - еще одно потенциальное семейство клеточных мессенджеров, вызывающих рубцы. В частности, интерлейкин-1, белок, продуцируемый мононуклеарными фагоцитами , помогает инициировать воспалительную реакцию в астроцитах, что приводит к реактивному астроглиозу и образованию глиального рубца. [13] [14]

Цитокины [ править ]

Семейство цитокинов индукторов глиального рубца включает интерферон-γ (IFNγ) и фактор роста фибробластов 2 (FGF2). Было показано, что IFNγ вызывает пролиферацию астроцитов и увеличивает степень глиального рубцевания на моделях поврежденного мозга. [15] Кроме того, продукция FGF2 увеличивается после повреждения головного и спинного мозга. Также было показано, что FGF2 увеличивает пролиферацию астроцитов in vitro . [16] [17]

Цилиарный нейротрофический фактор [ править ]

Цилиарный нейротрофический фактор (CNTF) - это цитозольный белок, который не секретируется. Было показано, что CNTF способствует выживанию культур нейронов in vitro , а также может действовать как дифференциатор и трофический фактор на глиальных клетках. Кроме того, ранее было показано, что CNTF влияет на дифференцировку глиальных клеток-предшественников in vitro ; однако влияние CNTF в условиях in vivo было определено только недавно. Winter et al. использовали трансгенных мышей со сверхэкспрессией CNTF, а также контрольных мышей дикого типа, у которых уровни CNTF были искусственно повышены с помощью инъекции, подвергали повреждению нейронов с использованием ZnSO 4(известный нейрональный дегенеративный фактор), который вводили интраназально в обонятельный эпителий . Затем в обонятельной луковице оценивали экспрессию мРНК GFAP - общего маркера глиального рубца. Было установлено, что мыши с повышенными уровнями CNTF увеличивали экспрессию мРНК GFAP в два раза. Эти данные предполагают, что CNTF может опосредовать формирование глиального рубца после повреждения ЦНС. [18]

Повышение регуляции белка промежуточных филаментов нестина [ править ]

Нестин представляет собой белок промежуточного филамента (IF), который способствует полимеризации IF и стабильности макромолекул. Промежуточные филаменты являются неотъемлемой частью клеточной подвижности, необходимой для любой крупной миграции или клеточной реакции. Нестин обычно присутствует во время развития (ЦНС) и реактивируется после незначительных нагрузок на нервную систему. Однако Frisen et al. Было установлено, что нестин также активируется во время тяжелых стрессов, таких как поражения, которые включают образование глиального рубца. Поражения средней части грудного отдела спинного мозга, поражения зрительного нерва , но не поражения седалищного нерва, показали заметное увеличение экспрессии нестина в течение первых 48 часов после травмы. Кроме того, было показано, что активация нестина продолжается до 13 месяцев после травмы. Эти данные предполагают, что активация нестина может быть связана с глиальным рубцеванием ЦНС. [19]

Подавление образования глиальных рубцов [ править ]

Было разработано несколько методов, препятствующих образованию рубцов. Эти методы можно комбинировать с другими методами нейрорегенерации, чтобы помочь функциональному восстановлению.

Olomoucine [ править ]

Оломоуцин, производное пурина, является ингибитором циклин-зависимой киназы (CDK). CDK - это белок, стимулирующий клеточный цикл, который наряду с другими белками, способствующими росту, аномально активируется во время образования глиального рубца. [ необходима цитата ] Такие белки могут увеличивать пролиферацию астроцитов, а также могут приводить к гибели клеток , тем самым усугубляя повреждение клеток в месте поражения. Администрация оломоуцина внутрибрюшиннобыло показано, что подавляет функцию CDK. Кроме того, было показано, что оломоуцин снижает гибель нейрональных клеток, снижает пролиферацию астроглии (и, следовательно, снижает астроглиоз) и увеличивает экспрессию GAP-43, полезного белкового маркера роста нейритов. Более того, снижение пролиферации астроцитов снижает экспрессию протеогликанов хондроитинсульфата (CSPG), основных молекул внеклеточного матрикса, связанных с ингибированием нейрорегнерации после травмы ЦНС. [20]

Недавняя работа также показала, что оломоуцин подавляет пролиферацию микроглии в глиальном рубце. Это особенно важно, потому что микроглия играет важную роль во вторичном повреждении ЦНС после поражения во время образования рубца. Клетки микроглии активируются различными провоспалительными цитокинами (некоторые из них обсуждались выше). Модели повреждения спинного мозга у крыс показали заметные улучшения после введения оломоуцина. Через час после введения оломоуцин подавлял пролиферацию микроглии, а также уменьшал отек тканей, обычно присутствующий на ранних стадиях образования глиальных рубцов. Кроме того, через 24 часа после введения наблюдается снижение концентрации интерлейкина-1β.наблюдалось. Кроме того, было показано, что введение оломоуцина снижает гибель нейрональных клеток . [21]

Ингибирование фосфодиэстеразы 4 (PDE4) [ править ]

Фосфодиэстеразы 4 является членом фосфодиэстеразы семейства белков , которые расщепляют фосфодиэфирные облигации. Это важный этап в разрушении циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), основной внутриклеточной сигнальной молекулы; наоборот, блокирование PDE4 увеличивает цАМФ. Ранее было показано, что повышенные уровни внутриклеточного цАМФ в нейронах вызывают рост аксонов. [22] В 2004 г. Никулина и др. показали, что введение ролипрама , ингибитора PDE4, может повышать уровни цАМФ в нейронах после повреждения спинного мозга . Частично это возможно, потому что ролипрам достаточно мал, чтобы проходить через гематоэнцефалический барьер.и сразу же начинают катализировать реакции в нейронах. 10-дневное введение ролипрама грызунам с травмой спинного мозга привело к значительному росту аксонов, связанному с уменьшением глиальных рубцов через 2 недели после травмы. Механизм этого уменьшения глиального рубцевания в настоящее время неизвестен, но возможные механизмы включают удлинения аксонов, которые физически предотвращают пролиферацию реактивных астроцитов, а также химические сигнальные события для уменьшения реактивного астроглиоза. [23]

Рибавирин [ править ]

Рибавирин - аналог пуринового нуклеозида, который обычно используется в качестве противовирусного лекарства. Однако также было показано, что он снижает количество реактивных астроцитов. Было показано, что ежедневное введение в течение как минимум пяти дней после травмы головного мозга значительно снижает количество реактивных астроцитов. [24]

Антисмысловой ретровирус GFAP [ править ]

Антисмысловой ретровирус GFAP (PLBskG) для снижения экспрессии мРНК GFAP был реализован для подавления роста и остановки астроцитов в фазе G1 клеточного цикла. Однако главное предостережение при клиническом применении ретровирусов - недискриминационные эффекты PLBskG как на нормальные, так и на поврежденные астроциты. Для определения системных эффектов введения PLBskG необходимы дальнейшие исследования in vivo . [25]

Рекомбинантное моноклональное антитело к трансформирующему фактору роста β2 [ править ]

Как отмечалось в предыдущем разделе, трансформирующий фактор роста-β2 (TGFβ2) является важным стимулятором глиального рубца, который непосредственно влияет на пролиферацию астроцитов. Логан и др. разработали моноклональные антитела к TGFβ2, церебральные раны были образованы в головном мозге крыс, и антитела вводили через желудочки ежедневно в течение 10 дней. Последующий анализ показал заметное уменьшение глиальных рубцов. В частности, отложение белков внеклеточного матрикса ( ламинин , фибронектин и протеогликаны хондроитинсульфата ) было ближе к исходному уровню (уровни экспрессии белка у неповрежденного животного). Кроме того, уменьшение количества астроцитов и микроглии, а также уменьшение воспаления и ангиогенеза., наблюдались. [26]

Рекомбинантное моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6 [ править ]

Интерлейкин-6 (ИЛ-6) считается молекулярным медиатором образования глиальных рубцов. Было показано, что он способствует дифференцировке нервных стволовых клеток в астроциты. [ необходима цитата ] Моноклональное антитело MR16-1 использовалось для нацеливания и блокирования рецепторов IL-6 в моделях повреждения спинного мозга крыс. В исследовании Okada et al. , мышам внутрибрюшинно вводили однократную дозу MR16-1 сразу после повреждения спинного мозга. Блокада рецепторов IL-6 уменьшала количество астроцитов, присутствующих в поражении спинного мозга, и это уменьшение было связано с уменьшением глиальных рубцов. [27]

Лечение или удаление глиальных рубцов [ править ]

Было показано, что хондроитиназа ABC разрушает глиальные рубцы. [28] [29] ухудшая глиальной рубцовой с хондроитиназы было показано, способствует восстановлению после повреждения спинного мозга, [30] , особенно в сочетании с другими методами , такими как нервные наведения трубопроводов , шванновских клеточных трансплантатов , [31] и периферических нервов аутотрансплантатов. [32]

См. Также [ править ]

  • Фиброз
  • Пораженная демиелинизация центральной нервной системы
  • Патология рассеянного склероза

Ссылки [ править ]

  1. ^ Фолкнер JR, Herrmann JE, Woo MJ, Тансей KE, Доан Н.Б., Sofroniew MV (март 2004). «Реактивные астроциты защищают ткани и сохраняют функцию после травм спинного мозга» . J. Neurosci . 24 (9): 2143–55. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.3547-03.2004 . PMID  14999065 .
  2. ^ a b c d e Stichel CC, Müller HW (октябрь 1998 г.). «Рубец поражения ЦНС: новые перспективы на старом регенерационном барьере». Cell Tissue Res . 294 (1): 1–9. DOI : 10.1007 / s004410051151 . PMID 9724451 . 
  3. ^ Джонс Л.Л., Марголис RU, Tuszynski MH (август 2003). «Хондроитинсульфат протеогликаны нейрокан, бревикан, фосфакан и версикан по-разному регулируются после повреждения спинного мозга». Exp. Neurol . 182 (2): 399–411. DOI : 10.1016 / S0014-4886 (03) 00087-6 . PMID 12895450 . 
  4. ^ 14561854
  5. ^ Davies SJ, Fitch MT, Memberg SP, зал AK, Raisman G, J Silver (1997). «Регенерация взрослых аксонов в трактах белого вещества центральной нервной системы». Природа . 390 (6661): 680–3. DOI : 10.1038 / 37776 . PMID 9414159 . 
  6. ^ Сильвер, Джерри (2004). «Регенерация за пределами глиального шрама» . Обзоры природы Неврология . 5 (2): 146–156. DOI : 10.1038 / nrn1326 . PMID 14735117 . 
  7. ^ Дэвид С., Несс Р. (1993). «Неоднородность реактивных астроцитов». В: Федоров С. (ред.) Биология и патология астроцит-нейронных взаимодействий . Plenum Press, Нью-Йорк, стр. 303–312.
  8. ^ Fernaud-Эспиноса I, Ньето Sampedro N, Bovolenta P. (1993). «Дифференциальная активация микроглии и астроцитов в анизо- и изоморфной глиотической ткани». Глия 8: 277-291.
  9. ^ Elkabes S, DiCicco-Bloom EM, Black IB (1996). «Микроглия / макрофаги мозга экспрессируют нейротрофины, которые выборочно регулируют пролиферацию и функцию микроглии», Journal of Neuroscience 16: 2508–2521
  10. ↑ Jaeger CB, Blight AR (1997). «Компрессионное повреждение позвоночника у морских свинок: структурные изменения эндотелия и его периваскулярных клеточных ассоциаций после разрушения и восстановления гематоэнцефалического барьера». Экспериментальная неврология 144: 381-399.
  11. ^ Ашер Р.А. и др. (2000). «Нейрокан активируется в поврежденном мозге и в астроцитах, обработанных цитокинами». Journal of Neurosciemce 20, 2427–2438.
  12. ↑ Moon LDF, Fawcett JW. (2001). «Уменьшение образования рубцов в ЦНС без сопутствующего увеличения регенерации аксонов после обработки мозга взрослых крыс комбинацией антител к TGFβ1 и β2». Европейский журнал нейробиологии 14, 1667–1677.
  13. ^ Джулиан Д. и др. (1988). «Интерлейкин-1, вводимый в мозг млекопитающих, стимулирует астроглиоз и неоваскуляризацию». Journal of Neuroscience 8, 2485–2490.
  14. Перейти ↑ Silver J, Miller J. (2004). «Регенерация за пределами глиального шрама». Обзоры природы Неврология . 5 (2): 146-156.
  15. ^ Yong VW et al. (1991). «γ-Интерферон способствует пролиферации астроцитов взрослого человека in vitro и реактивному глиозу в мозге взрослой мыши in vivo ». PNAS USA 88, 7016–7020.
  16. ^ Lander C и др. (1997). «Семейство зависимых от активности протеогликанов хондроитинсульфата на поверхности нейрональных клеток в зрительной коре головного мозга кошек». Журнал неврологии 17, 1928–1939.
  17. ^ Mocchetti I, et al. (1996). «Повышенная экспрессия основного фактора роста фибробластов после контузионного повреждения спинного мозга». Экспериментальная неврология 141, 154–164.
  18. ^ Winger, CG, et al. (1995). «Роль цилиарного нейротрофического фактора как индуктора реактивного глиоза, глиального ответа на повреждение центральной нервной системы», Proc. Natl. Акад. Sci, США , 92, 5865 - 5869.
  19. ^ Фрисен, J. (1995). «Быстрая, широко распространенная и продолжительная индукция нестина способствует образованию глиальной рубцовой ткани после повреждения ЦНС», The Journal of Cell Biology 131 (2): 453-464.
  20. ^ Тиан Д. и др. (2006). «Подавление образования астроглиальных рубцов и усиленная регенерация аксонов, связанная с функциональным восстановлением в модели травмы спинного мозга у крыс с помощью ингибитора клеточного цикла оломоуцина», Journal of Neuroscience Research 84: 1053-1063.
  21. ^ Тиан Д. и др. (2007). «Ингибирование клеточного цикла ослабляет вызванную микроглией воспалительную реакцию и уменьшает гибель нейрональных клеток после повреждения спинного мозга у крыс». Исследование мозга 1135: 177-185.
  22. ^ Neumann, S., et al. (2002). «Регенерация сенсорных аксонов в поврежденном спинном мозге, вызванная интраганглионарным подъемом цАМФ». Нейрон 34, 885–893.
  23. ^ Никулина Э. и др. (2004). «Ингибитор фосфодиэстеразы ролипрам, доставляемый после повреждения спинного мозга, способствует регенерации аксонов и функциональному восстановлению», Proc Natl Acad Sci USA 101 (23): 8786–8790.
  24. ^ Пекович, С., и др. (2006). «Снижение регуляции глиальных рубцов после травмы головного мозга», Annals of the New York Academy of Sciences 1048 (1): 296-310.
  25. ^ Хуанг QL, Цай WQ, Чжан KC. (2000). «Влияние контроля пролиферации астроцитов на образование глиальных рубцов антисмысловым ретровирусом GFAP», Chinese Science Bulletin 45 (1): 38-44.
  26. ^ Логан А и др. (1999). «Ингибирование глиальных рубцов в поврежденном мозгу крысы рекомбинантным человеческим моноклональным антителом к ​​трансформирующему фактору роста-β2», European Journal of Neuroscience, 11: 2367-2374.
  27. ^ Окада S и др. (2004). «Блокада рецептора интерлейкина-6 подавляет реактивный астроглиоз и улучшает функциональное восстановление при экспериментальной травме спинного мозга», Journal of Neuroscience Research 76: 265-276.
  28. ^ Брэдбери, Элизабет Дж. (2002). «Хондроитиназа ABC способствует функциональному восстановлению после травмы спинного мозга». Природа . 416 (6881): 636–640. DOI : 10.1038 / 416636a . PMID 11948352 . 
  29. ^ «Модернизированный фермент может помочь обратить вспять повреждение спинного мозга и инсульта» . 24 августа 2020.
  30. ^ Брэдбери, Элизабет Дж. (2011). «Манипулирование глиальным рубцом: хондроитиназа ABC как терапия травмы спинного мозга». Бюллетень исследований мозга . 84 (4–5): 306–316. DOI : 10.1016 / j.brainresbull.2010.06.015 . PMID 20620201 . 
  31. ^ Фуад, Карим; Лиза Шнелл; Мэри Б. Бандж; Мартин Э. Шваб; Томас Либшер; Дэмиен Д. Пирс (2 февраля 2005 г.). «Объединение Шванн клеток Мостов и обоняния-оболочечная глия трансплантатов с хондроитиназой Содействует Локомоторная Восстановление после полной перерезки спинного мозга» . Журнал неврологии . 25 (5): 1169–1178. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.3562-04.2005 . PMID 15689553 . 
  32. ^ Alilain, Уоррен Дж (2011). «Функциональная регенерация дыхательных путей после травмы спинного мозга» . Природа . 475 (7355): 196–200. DOI : 10,1038 / природа10199 . PMC 3163458 . PMID 21753849 .  

Внешние ссылки [ править ]

Классификация
D