Хронический легочный аспергиллез - это хроническая грибковая инфекция, вызываемая представителями рода Aspergillus, чаще всего Aspergillus fumigatus . [8] Этот термин описывает несколько проявлений заболевания со значительным совпадением, начиная от аспергилломы [12] - скопления плесени Aspergillus в легких - до подострой инвазивной формы, известной как хронический некротизирующий легочный аспергиллез, который поражает людей с ослабленной иммунной системой. ослаблен . Многие люди, страдающие хроническим легочным аспергиллезом, имеют основное заболевание легких, чаще всего туберкулез ,аллергический бронхолегочный аспергиллез , астма или рак легких . [8]
Хронический аспергиллез легких | |
---|---|
Пример аспергилломы , одной из форм хронического аспергиллеза легких, возникшей после туберкулеза. | |
Специальность | Инфекционное заболевание |
Симптомы | Снижение веса, кашель, одышка, кровохарканье , усталость, недомогание, боль в груди , выделение мокроты, лихорадка [1] |
Факторы риска | Основное респираторное заболевание [2] генетические дефекты [3] |
Диагностический метод | С помощью визуализации (рентген грудной клетки, компьютерная томография высокого разрешения) [4] |
Дифференциальная диагностика | Рак легких, туберкулез, другие грибковые инфекции [5] |
Уход | Противогрибковые препараты (пероральные или внутривенные), [6] [7] хирургическое вмешательство, [6] глюкокортикоиды [8] |
Прогноз | Примерно 20-40% смертности через 3 года; 50-80% в 7-10 лет [9] [10] [11] |
Классификация
Хронический аспергиллез легких как термин включает в себя ряд различных проявлений различной степени тяжести. Формы заболевания в значительной степени пересекаются, что усугубляет путаницу при диагностике. Первичная дифференциация происходит по результатам радиологического исследования и серологии . [8]
Аспергиллома
Аспергиллема грибок мяч , состоящая из Aspergillus гифы - длинные нитевидные нити , которые простираются от грибка для обеспечения роста и размножения . [13] Они могут возникать в пределах любой полости тела, хотя при хроническом легочном аспергиллезе они образуют внутри легочных полостей , которые были колонизировали от Aspergillus SPP . Если имеется единственная стабильная полость с минимальными симптомами, обычно используется термин «простая аспергиллома», чтобы отличить ее от более тяжелых форм хронического легочного аспергиллеза. [1]
Узелок Aspergillus
Aspergillus может образовывать одиночные или множественные узелки, которые могут образовывать или не образовывать полость. [8] Хотя они обычно являются доброкачественными по своей природе, иногда они могут вызывать такие симптомы, как кашель или обострение существующего заболевания, такого как астма. [14] Гистологический , есть некроз , окруженный гранулематозное воспаление с некоторыми многоядерными гигантскими клетками настоящего времени . [15]
Хронический полостной аспергиллез легких
Когда у людей без иммунодефицита образуется одна или несколько легочных полостей, это называется хроническим полостным легочным аспергиллезом. [8] Исторически она также была известна как «сложная аспергиллома» в отличие от «простой аспергилломы»; в настоящее время это считается неточным, так как во многих случаях на изображениях не наблюдается видимой аспергилломы. [16] В отличие от аспергилломы и узелков Aspergillus , подавляющее большинство людей с хроническим полостным аспергиллезом легких имеют положительные тесты на антитела IgG . [17] [18]
Хронический фиброзирующий аспергиллез легких
Если хронический полостной аспергиллез легких не лечить, он может прогрессировать до формы аспергиллеза, известной как хронический фиброзный аспергиллез легких). [8] В результате продолжающегося воспаления в течение длительного периода времени возникает обширный фиброз паренхимы легких . Это приводит к состоянию, известному в просторечии как «разрушенное легкое», и имеет признаки, напоминающие леченный туберкулез легких. [1] [19]
Хронический некротический аспергиллез легких
Эта форма хронического аспергиллеза легких, также известная как подострый инвазивный легочный аспергиллез, приводит к прогрессирующим проявлениям в течение от одного до трех месяцев - обычно у людей с некоторой степенью иммунодефицита. Это чаще встречается у людей пожилого возраста или алкогольной зависимости , а также у людей с такими заболеваниями, как диабет , недоедание , хроническая обструктивная болезнь легких или ВИЧ / СПИД . [8] [6] В отличие от хронического полостного легочного аспергиллеза, например, IgG-антитела к Aspergillus или антиген, называемый галактоманнаном, могут быть обнаружены в крови, а также в образцах мокроты . [6]
Признаки и симптомы
Люди с хроническим аспергиллезом легких обычно имеют длительную, несколько месяцев в анамнезе непреднамеренную потерю веса , хронический кашель, который обычно сопровождается выделением мокроты, одышку и кровохарканье . [8] Одна небольшая серия случаев из 18 человек показала, что эти симптомы являются наиболее частыми. Менее распространенные симптомы включают сильную усталость или недомогание, боль в груди, выделение мокроты без кашля и лихорадку. Лихорадки, как правило, не следует ожидать, если они не имеют подострый инвазивный подтип. [1] Кроме того, менее тяжелые подтипы могут протекать бессимптомно. [8] Помимо прямых симптомов, возможно наличие общих признаков основной патологии легких, например, пальцевых клубов, особенно когда имело место основное заболевание, такое как туберкулез, или когда болезнь вызвала сердечную недостаточность (известную как легочное сердце ). [20]
Осложнения
Хронический аспергиллез легких может вызвать кровотечение в паренхиму легких, которое может варьироваться от легкого до опасного для жизни. Если не лечить, по мере прогрессирования болезни грибок может распространяться в кровоток, вызывая состояние, известное как фунгемия . Эта широко распространенная инфекция может распространять споры грибка на другие части тела, приводить к областям инфаркта и вызывать кровотечения . [21]
Причины
Аспергиллез - это инфекция, вызываемая грибами из рода Aspergillus . Подавляющее большинство случаев вызвано Aspergillus fumigatus - нитчатым грибком, повсеместно встречающимся на всех континентах, включая Антарктиду . [8] [22] Другие виды Aspergillus включают A. flavus и A. terreus . [8]
Основными факторами риска хронического аспергиллеза легких являются предшествующее образование полости от других респираторных заболеваний. Примеры включают коллапс легких с образованием пузырей , хроническое обструктивное заболевание легких , рак легких и фиброзно-полостной саркоидоз . [2] [23] Другой фактор риска - иммуносупрессия; чаще всего это включает трансплантацию аллогенных стволовых клеток, длительную нейтропению, иммуносупрессивную лекарственную терапию, хроническую гранулематозную болезнь и гематологические злокачественные новообразования. Некоторые демографические группы также подвержены более высокому риску, включая пожилых людей, мужчин и людей с низким индексом массы тела . [24]
По-видимому, появляется все больше данных о сложных генетических факторах, увеличивающих риск развития хронического легочного аспергиллеза, таких как дефекты толл-подобных рецепторов (TLR) 4 , [3] IL1 и IL15 , [25] TLR3 , TLR10 , TREM1 , VEGFA , DENND1B и PLAT . [26]
Механизм
Полный лежащий в основе патогенез до конца не изучен. Большинство людей с хроническим аспергиллезом легких имеют функциональный иммунный статус, но обычно имеют структурное повреждение легких в результате основного процесса или заболевания. Чаще всего уже существующие легочные полости от других заболеваний, таких как туберкулез, становятся колонизированными конидиями Aspergillus, которые были вдыхаемы - люди вдыхают от 1000 до 10 миллиардов спор в день, из которых наиболее распространенным является A. fumigatus . [27]
Сами аспергилломы обычно образуются в существующих полостях, но полости могут образовываться непосредственно в результате хронического легочного аспергиллеза. [8] У людей с туберкулезом легких с полостью более 2 см риск развития хронического аспергиллеза легких увеличивается на 20%. [28]
Предполагается, что при вдыхании конидии атакуются иммунной защитой хозяина, в частности фагоцитами и альвеолярными макрофагами, находящимися в мелких дыхательных путях. Неизвестно, достаточны ли эти защиты для очистки конидий или они непосредственно ответственны за воспаление, ведущее к хроническому аспергиллезу легких. Некоторые из Aspergillus обладает способностью ингибировать фагоцитарную никотинамид - аденин - динуклеотид фосфат оксидаза активации , который является одним из основных защитных систем против мицелиальных грибов, которые могут увеличить восприимчивость хозяина к хроническому легочному аспергиллезу. [29]
Диагностика
Диагноз хронического аспергиллеза легких часто первоначально рассматривается, когда пациенты поступают с историей непреднамеренной потери веса и утомляемости. Подтверждение этого подозрения обычно достигается с помощью комбинации радиологической визуализации и серологического тестирования с целью исключения других диагнозов, таких как туберкулез, и выявления признаков присутствия грибка. Хотя полости, видимые на рентгеновском снимке грудной клетки, могут вызвать подозрение, для подтверждения требуется положительный тест IgG на Aspergillus . [8]
Образцы мокроты могут быть отправлены на посев , но в случае получения отрицательных результатов пациенты должны пройти бронхоскопию и бронхоальвеолярный лаваж для получения дополнительных образцов посева. [6] Часто встречаются сопутствующие инфекции, вызванные нетуберкулезными микобактериями , или атипичные инфекции, такие как MRSA или Pseudomonas aeruginosa, которые также могут образовывать полости. [8]
Чтобы подтвердить наличие аспергилломы, необходимы радиологические доказательства круглой массы в легких с подтверждающими данными либо посева, либо тестирования IgG. [30] Различие между простой аспергилломой и более поздней стадией хронического полостного легочного аспергиллеза будет зависеть от тяжести воспаления, рентгенологических данных и изменений с течением времени. [8] Для подтверждения хронического легочного аспергиллеза текущими критериями являются одна большая полость или более двух маленьких полостей, с аспергилломой или без нее. Это должно сопровождаться по крайней мере одним симптомом в виде лихорадки, похудания, усталости, кашля, выделения мокроты, кровохарканья или одышки в течение как минимум 3 месяцев. Кроме того, как и в случае с аспергилломой, должен быть положительный тест на IgG, но он может быть с посевом или без него. [6] Чтобы подтвердить узелки Aspergillus в отличие от аспергилломы, они должны быть видны непосредственно на визуализации или подтверждены чрескожной или хирургической биопсией. [14]
Фиброзирующая форма - хронический фиброзирующий легочный аспергиллез - имеет те же критерии, что и хронический полостной аспергиллез легких, но будет сопровождаться значительным фиброзом, наблюдаемым при биопсии , томосинтезе или компьютерной томографии высокого разрешения . [8]
Если хронический легочный аспергиллез перерос в подострый инвазивный легочный аспергиллез, должна быть определенная степень иммуносупрессии. Микробиологические критерии аналогичны критериям инвазивного аспергиллеза, но обычно прогрессируют медленнее, т. Е. Месяцы, а не недели. [6] Кроме того, должны быть доказательства наличия IgG или галактоманнана в крови и подтверждающая биопсия пораженной ткани . [18] [30]
Уход
Люди с одиночными аспергилломами обычно хорошо переносят операцию по удалению аспергилломы, и им лучше всего давать до и послеоперационные противогрибковые препараты . Часто лечение не требуется; однако, если человек кашляет кровью (кровохарканье), может потребоваться лечение с использованием хирургического вмешательства или инъекции красителя для локализации кровотечения в сочетании с эмболизацией с использованием химических веществ или крошечного материала, предназначенного для блокирования кровоточащего кровеносного сосуда. [31] Исследования транексамовой кислоты для лечения кровохарканья не дают убедительных доказательств долгосрочной пользы. [32]
При хроническом полостном аспергиллезе легких и хроническом фиброзирующем аспергиллезе легких пожизненное использование противогрибковых препаратов является обычным явлением. Итраконазол и вориконазол являются противогрибковыми средствами первого и второго ряда соответственно. Позаконазол или изавуконазол можно использовать в качестве средства третьей линии для людей с хроническим аспергиллезом легких, которые не переносят или развили устойчивость к препаратам первого и второго ряда. Регулярные рентгеновские снимки грудной клетки, серологические и микологические параметры и анкеты качества жизни используются для мониторинга прогресса лечения. Важно контролировать уровень противогрибковых средств в крови, чтобы обеспечить оптимальную дозировку, поскольку уровни абсорбции этих лекарств у людей различаются. [33]
Прогноз
Эпидемиология
Рекомендации
- ^ a b c d Деннинг Д.У., Риниотис К., Добрашян Р., Самбатаку Н. (октябрь 2003 г.). «Хронический полостной и фиброзирующий аспергиллез легких и плевры: серия случаев, предлагаемое изменение номенклатуры и обзор» . Клинические инфекционные болезни . 37 Приложение 3: С265-80. DOI : 10.1086 / 376526 . PMID 12975754 .
- ^ а б Смит Н.Л., Деннинг Д.В. (апрель 2011 г.). «Основные условия хронического аспергиллеза легких, включая простую аспергиллому» . Европейский респираторный журнал . 37 (4): 865–72. DOI : 10.1183 / 09031936.00054810 . PMID 20595150 .
- ^ а б Карвалью А., Паскуалотто А.С., Питцурра Л., Романи Л., Деннинг Д.В., Родригес Ф. (февраль 2008 г.). «Полиморфизмы в генах толл-подобных рецепторов и предрасположенность к легочному аспергиллезу» . Журнал инфекционных болезней . 197 (4): 618–21. DOI : 10.1086 / 526500 . PMID 18275280 .
- ^ Десаи С.Р., Хедаяти В., Патель К., Ханселл Д.М. (октябрь 2015 г.). «Хронический аспергиллез легких: разгадывая терминологию и радиологию». Европейская радиология . 25 (10): 3100–7. DOI : 10.1007 / s00330-015-3690-7 . PMID 25791639 .
- ^ Kim SH, Kim MY, Hong SI, Jung J, Lee HJ, Yun SC и др. (Июль 2015 г.). «Инвазивный туберкулез, имитирующий легочный аспергиллез». Клинические инфекционные болезни . 61 (1): 9–17. DOI : 10,1093 / CID / civ216 . PMID 25778752 .
- ^ Б с д е е г Деннинг Д.У., Кадранель Дж., Бейгельман-Обри С., Адер Ф., Чакрабарти А., Блот С. и др. (Январь 2016 г.). «Хронический аспергиллез легких: обоснование и клинические рекомендации по диагностике и лечению» . Европейский респираторный журнал . 47 (1): 45–68. DOI : 10.1183 / 13993003.00583-2015 . PMID 26699723 .
- ^ Паттерсон Т.Ф., Томпсон Г.Р., Деннинг Д.В., Фишман Дж. А., Хэдли С., Гербрехт Р. и др. (Август 2016 г.). «Практические рекомендации по диагностике и лечению аспергиллеза: обновление 2016 г., подготовленное Американским обществом инфекционных болезней» . Клинические инфекционные болезни . 63 (4): e1 – e60. DOI : 10,1093 / CID / ciw326 . PMC 4967602 . PMID 27365388 .
- ^ Б с д е е г ч я J к л м п о р д Деннинг DW. «Клинические проявления и диагностика хронического аспергиллеза легких» . www.uptodate.com . UpToDate . Проверено 18 августа 2019 .
- ^ Лоус Д., Аль-Шаир К., Ньютон П.Дж., Моррис Дж., Харрис К., Раутемаа-Ричардсон Р., Деннинг Д.В. (февраль 2017 г.). «Предикторы смертности при хроническом аспергиллезе легких» . Европейский респираторный журнал . 49 (2): 1601062. DOI : 10,1183 / 13993003.01062-2016 . PMID 28179437 .
- ^ Томлинсон-младший, Сан С.А. (сентябрь 1987 г.). «Аспергиллома при саркоиде и туберкулезе». Сундук . 92 (3): 505–8. DOI : 10,1378 / chest.92.3.505 . PMID 3622028 .
- ^ Охба Х, Мива С., Шираи М., Канаи М., Эйфуку Т., Суда Т. и др. (Май 2012 г.). «Клиническая характеристика и прогноз хронического аспергиллеза легких». Респираторная медицина . 106 (5): 724–9. DOI : 10.1016 / j.rmed.2012.01.014 . PMID 22349065 .
- ^ Джадсон М.А., Стивенс Д.А. (октябрь 2001 г.). «Лечение аспергилломы легкого». Текущее мнение об исследуемых лекарствах . 2 (10): 1375–7. PMID 11890350 .
- ^ Бренд А (2012). «Рост гиф грибковых патогенов человека и его роль в вирулентности» . Международный журнал микробиологии . 2012 : 517529. дои : 10,1155 / 2012/517529 . PMC 3216317 . PMID 22121367 .
- ^ а б Малдун Э. Г., Шарман А., Пейдж I, Епископ П., Деннинг Д. В. (август 2016 г.). «Узлы Aspergillus; еще одно проявление хронического легочного аспергиллеза» . BMC Pulmonary Medicine . 16 (1): 123. DOI : 10,1186 / s12890-016-0276-3 . PMC 4991006 . PMID 27538521 .
- ^ Фарид С., Мохамед С., Девбхандари М., Нил М., Ричардсон М., Сун С.Ю. и др. (Август 2013). «Результаты операции по поводу хронического легочного аспергиллеза, оптимальная противогрибковая терапия и предложенные факторы высокого риска рецидива - опыт Национального центра» . Журнал кардиоторакальной хирургии . 8 : 180. DOI : 10,1186 / 1749-8090-8-180 . PMC 3750592 . PMID 23915502 .
- ^ Годе С., Филипп Б., Лоран Ф, Кадранель Дж. (2014). «Хронический аспергиллез легких: обновленная информация о диагностике и лечении» . Дыхание; Международный обзор заболеваний грудной клетки . 88 (2): 162–74. DOI : 10.1159 / 000362674 . PMID 24943102 .
- ^ Коулман Р.М., Кауфман Л. (февраль 1972 г.). «Использование иммунодиффузионного теста в серодиагностике аспергиллеза» . Прикладная микробиология . 23 (2): 301–8. DOI : 10.1128 / AM.23.2.301-308.1972 . PMC 380335 . PMID 4622826 .
- ^ а б Хагивара Е., Секин А., Сато Т., Баба Т., Шинохара Т., Эндо Т. и др. (Ноябрь 2008 г.). «[Клинические особенности хронического некротического аспергиллеза легких, леченного вориконазолом, у пациентов с хроническим респираторным заболеванием]». Нихон Кокюки Гаккай Засши = Журнал Японского респираторного общества . 46 (11): 864–9. PMID 19068757 .
- ^ Космидис К., Ньютон П., Малдун Э. Г., Деннинг Д. В. (апрель 2017 г.). «Хронический фиброзирующий легочный аспергиллез: причина синдрома« разрушенного легкого »». Инфекционные болезни . 49 (4): 296–301. DOI : 10.1080 / 23744235.2016.1232861 . PMID 27658458 .
- ^ Бонгомин Ф., Квизера Р., Атукунда А., Киренга Б.Дж. (сентябрь 2019 г.). «Легочное сердце, осложняющее хронический аспергиллез легких со смертельным исходом: опыт Уганды» . Отчеты о случаях медицинской микологии . 25 : 22–24. DOI : 10.1016 / j.mmcr.2019.07.001 . PMC 6614533 . PMID 31333999 .
- ^ Димопулос Г., Карампела И. (март 2009 г.). «Легочный аспергиллез: разные заболевания для одного и того же возбудителя». Клиническая легочная медицина . 16 (2): 68–73. DOI : 10,1097 / CPM.0b013e31819b14b8 . ISSN 1068-0640 .
- ^ Годиньо В.М., Гонсалвес В.Н., Сантьяго И.Ф., Фигередо Н.М., Виторели Г.А., Шефер С.Э. и др. (Май 2015 г.). «Разнообразие и биоразведка грибного сообщества, присутствующего в олиготрофных почвах континентальной Антарктиды». Экстремофилы . 19 (3): 585–96. DOI : 10.1007 / s00792-015-0741-6 . PMID 25809294 .
- ^ Пена Т.А., Субани А.О., Самавати Л. (апрель 2011 г.). «Аспергиллезная болезнь легких у пациентов с саркоидозом: серия случаев и обзор литературы». Легкое . 189 (2): 167–72. DOI : 10.1007 / s00408-011-9280-9 . PMID 21327836 .
- ^ Jhun BW, Jung WJ, Hwang NY, Park HY, Jeon K, Kang ES, Koh WJ (2017). «Факторы риска развития хронического легочного аспергиллеза у пациентов с нетуберкулезной микобактериальной болезнью легких» . PLOS ONE . 12 (11): e0188716. Bibcode : 2017PLoSO..1288716J . DOI : 10.1371 / journal.pone.0188716 . PMC 5708732 . PMID 29190796 .
- ^ Смит Н.Л., Хэнкинсон Дж., Симпсон А., Бойер П., Деннинг Д.В. (август 2014 г.). «Видная роль пути IL1 и IL15 в восприимчивости к хроническому полостному аспергиллезу легких» . Клиническая микробиология и инфекции . 20 (8): O480-8. DOI : 10.1111 / 1469-0691.12473 . PMID 24274595 .
- ^ Смит Н.Л., Хэнкинсон Дж., Симпсон А., Деннинг Д.В., Бойер П. (ноябрь 2014 г.). «Снижение экспрессии TLR3, TLR10 и TREM1 человеческими макрофагами при хроническом полостном аспергиллезе легких и новые ассоциации VEGFA, DENND1B и PLAT» . Клиническая микробиология и инфекции . 20 (11): O960-8. DOI : 10.1111 / 1469-0691.12643 . PMID 24712925 .
- ^ Браун Г.Д., Деннинг Д.В., Гоу Н.А., Левитц С.М., Нетеа М.Г., Уайт ТК (декабрь 2012 г.). «Скрытые убийцы: грибковые инфекции человека». Трансляционная медицина науки . 4 (165): 165rv13. DOI : 10.1126 / scitranslmed.3004404 . PMID 23253612 .
- ^ Зонненберг П., Мюррей Дж., Глинн Дж. Р., Томас Р. Г., Годфри-Фауссетт П., Ширер С. (февраль 2000 г.). «Факторы риска легочных заболеваний, вызванных положительными посевами M. tuberculosis или нетуберкулезными микобактериями у золотодобытчиков Южной Африки» . Европейский респираторный журнал . 15 (2): 291–6. DOI : 10,1034 / j.1399-3003.2000.15b12.x . PMID 10706494 .
- ^ Корниш EJ, Hurtgen BJ, McInnerney K, Burritt NL, Taylor RM, Jarvis JN, et al. (Май 2008 г.). «Пониженная никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидаза-независимая резистентность к Aspergillus fumigatus в альвеолярных макрофагах» . Журнал иммунологии . 180 (10): 6854–67. DOI : 10.4049 / jimmunol.180.10.6854 . PMID 18453606 .
- ^ а б Надежда В.В., Уолш Т.Дж., Деннинг Д.В. (май 2005 г.). «Инвазивные и сапрофитные синдромы, вызванные Aspergillus spp» . Медицинская микология . 43 Дополнение 1: S207-38. DOI : 10.1080 / 13693780400025179 . PMID 16110814 .
- ^ Панда А., Бхалла А.С., Гоял А. (июль 2017 г.). «Эмболизация бронхиальной артерии при кровохарканье: систематический обзор» . Диагностическая и интервенционная радиология . 23 (4): 307–317. DOI : 10,5152 / dir.2017.16454 . PMC 5508955 . PMID 28703105 .
- ^ Пруцкий, Габриэла; Домек, Хуан Пабло; Салазар, Карлос А .; Ачинелли, Роберто (2016). «Антифибринолитическая терапия для уменьшения кровохарканья по любой причине» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 11 : CD008711. DOI : 10.1002 / 14651858.CD008711.pub3 . ISSN 1469-493X . PMC 6464927 . PMID 27806184 .
- ^ Паттерсон Т.Ф., Томпсон Г.Р., Деннинг Д.В., Фишман Дж. А., Хэдли С., Гербрехт Р. и др. (Август 2016 г.). «Практические рекомендации по диагностике и лечению аспергиллеза: обновление 2016 г., подготовленное Американским обществом инфекционных болезней» . Клинические инфекционные болезни . 63 (4): e1 – e60. DOI : 10,1093 / CID / ciw326 . PMC 4967602 . PMID 27365388 .
Для пациентов, получающих терапию на основе триазола для лечения ИА, длительную профилактику азолом или другие методы лечения, для которых предполагается лекарственное взаимодействие с азолами, комитет рекомендует терапевтический мониторинг лекарственных средств (TDM) после достижения устойчивого состояния. Умеренное количество данных для суспензии итраконазола, вориконазола и позаконазола предполагает, что этот подход может быть ценным для повышения терапевтической эффективности, оценки терапевтических неудач, связанных с субоптимальным воздействием лекарственных средств, и для минимизации токсичности, потенциально связанной с азолами (сильная рекомендация; среднее качество свидетельство).
Внешние ссылки
Классификация | D
|
---|