Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Aspergillus fumigatus
Aspergillus.jpg
Научная классификация редактировать
Королевство:Грибы
Разделение:Аскомикота
Учебный класс:Евротиомицеты
Заказ:Евротиалы
Семья:Trichocomaceae
Род:Аспергиллы
Разновидность:
А. фумигатус
Биномиальное имя
Aspergillus fumigatus
Фрезениус 1863
Синонимы

Neosartorya fumigata
O'Gorman, Fuller & Dyer 2008 г.

Aspergillus fumigatus - это вид грибка из рода Aspergillus , который является одним из наиболее распространенныхвидов Aspergillus, вызывающих заболевание у людей с иммунодефицитом .

Aspergillus fumigatus , сапротроф, широко распространенный в природе, обычно встречается в почве и разлагающихся органических веществах, таких как компостные кучи, где он играет важную роль в рециркуляции углерода и азота . [1] Колонии гриба образуются из конидиеносцев ; тысячи мельчайших серо-зеленых конидий (2–3 мкм), которые легко переносятся по воздуху. В течение многих лет считалось , что A. fumigatus размножается только бесполым путем, поскольку ни спаривания, ни мейоза никогда не наблюдалось. В 2008 г. A. fumigatusбыло показано, что он обладает полностью функциональным половым репродуктивным циклом спустя 145 лет после его первоначального описания Фрезениусом. [2] Хотя A. fumigatus встречается в районах с совершенно разными климатами и средами, он демонстрирует низкую генетическую изменчивость и отсутствие генетической дифференциации популяций в глобальном масштабе. [3] Таким образом, способность к сексу сохраняется, хотя генетические вариации незначительны.

Грибок способен расти при 37 ° C или 99 ° F ( нормальная температура человеческого тела ) и может расти при температурах до 50 ° C или 122 ° F, при этом конидии выживают при 70 ° C или 158 ° F - условия регулярно встречается в самонагревающихся компостных кучах. Его споры распространены в атмосфере повсеместно, и каждый вдыхает примерно несколько сотен спор каждый день; как правило, у здоровых людей они быстро устраняются иммунной системой. У лиц с ослабленным иммунитетом , таких как реципиенты трансплантата и люди со СПИДом или лейкемией , грибок с большей вероятностью станет патогенным , преодолевая ослабленные защитные силы хозяина и вызывая ряд заболеваний, обычно называемых аспергиллезом.. В связи с недавним увеличением использования иммунодепрессантов для лечения заболеваний человека, по оценкам, A. fumigatus может быть причиной более 600 000 смертей ежегодно с уровнем смертности от 25 до 90%. [4] Несколько факторов вирулентности были постулированы для объяснения этого оппортунистического поведения. [5]

При скрининге ферментационного бульона A. fumigatus был обнаружен ряд индольных алкалоидов с антимитотическими свойствами. [6] Представляющие интерес соединения относятся к классу трипростатинов, причем спиротрипростатин B представляет особый интерес как противораковое лекарственное средство.

Aspergillus fumigatus, выращенный на определенных строительных материалах, может продуцировать генотоксические и цитотоксические микотоксины , такие как глиотоксин . [7]

Геном [ править ]

Aspergillus fumigatus имеет стабильный гаплоидный геном из 29,4 миллионов пар оснований . Геномные последовательности из три Aspergillus породов аспергилл дымящегося , Aspergillus nidulans и Aspergillus огугая ставились опубликованы в Nature в декабре 2005 года [8] [9] [10]

Патогенез [ править ]

Aspergillus fumigatus является наиболее частой причиной инвазивной грибковой инфекции у лиц с ослабленным иммунитетом, включая пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию от аутоиммунных или неопластических заболеваний, реципиентов трансплантатов органов и пациентов со СПИДом. [11] A. fumigatus в первую очередь вызывает инвазивную инфекцию легких и является основной причиной заболеваемости и смертности у этих людей. [12] Кроме того, A. fumigatus может вызывать хронические легочные инфекции, аллергический бронхолегочный аспергиллез или аллергические заболевания у иммунокомпетентных хозяев. [13]

Врожденный иммунный ответ [ править ]

Воздействие конидий, находящихся в воздухе, при вдыхании является постоянным из-за их повсеместного распространения в окружающей среде. Однако у здоровых людей врожденная иммунная система является эффективным барьером для инфекции A. fumigatus . [13] Большая часть вдыхаемых конидий очищается за счет мукоцилиарного действия респираторного эпителия. [13] Из-за небольшого размера конидий многие из них откладываются в альвеолах , где они взаимодействуют с эпителиальными и врожденными эффекторными клетками. [11] [13] Альвеолярные макрофаги фагоцитируют и разрушают конидии в своих фагосомах. [11] [13]Эпителиальные клетки, особенно пневмоциты типа II, также интернализируют конидии, которые перемещаются в лизосомы, где проглоченные конидии разрушаются. [11] [13] [14] Иммунные клетки первой линии также служат для рекрутирования нейтрофилов и других воспалительных клеток путем высвобождения цитокинов и хемокинов, вызванного лигированием определенных грибковых мотивов с рецепторами распознавания патогенов . [13] Нейтрофилы необходимы для устойчивости к аспергиллезу, как было продемонстрировано у людей с нейтропенией, и способны секвестрировать как конидии, так и гифы с помощью различных нефагоцитарных механизмов. [11] [12] [13]Гифы слишком велики для клеточно-опосредованной интернализации, и, таким образом, нейтрофил-опосредованное индуцированное НАДФН-оксидазой повреждение представляет собой доминирующую защиту хозяина от гиф. [11] [13] В дополнение к этим клеточно-опосредованным механизмам выведения, антимикробные пептиды, секретируемые эпителием дыхательных путей, способствуют защите хозяина. [11]

Вторжение [ править ]

Схема инвазивной инфекции Aspergillus : гифы прорастают либо внутри эпителиальной клетки, либо внутри альвеол. Гифы проходят через эпителиальные клетки, в конечном итоге вторгаясь и пересекая эндотелиальные клетки сосудистой сети. В редких случаях фрагменты гиф отламываются и распространяются по кровотоку. [11] [14]

Люди с ослабленным иммунитетом восприимчивы к инвазивной инфекции A. fumigatus , которая чаще всего проявляется как инвазивный легочный аспергиллез. Вдыхаемые конидии, которые ускользают от иммунного разрушения хозяина, являются прародителями инвазивного заболевания. Эти конидии выходят из состояния покоя и морфологически переключаются на гифы, прорастая в теплой, влажной, богатой питательными веществами среде легочных альвеол. [11] Прорастание происходит как внеклеточно, так и в эндосомах пневмоцитов II типа, содержащих конидии. [11] [14] После прорастания рост нитчатой ​​гифы приводит к проникновению эпителия и последующему проникновению в эндотелий сосудов. [11] [14]Процесс ангиоинвазии вызывает повреждение эндотелия и вызывает провоспалительный ответ, экспрессию тканевого фактора и активацию каскада коагуляции . [11] Это приводит к внутрисосудистому тромбозу и локализованному инфаркту тканей , однако диссеминация фрагментов гиф обычно ограничена. [11] [14] Распространение через кровоток происходит только у людей с тяжелым иммунодефицитом. [14]

Реакция гипоксии [ править ]

Как это часто бывает с опухолевыми клетками и другими патогенами, инвазивные гифы A. fumigatus сталкиваются с гипоксической (низкий уровень кислорода, ≤ 1%) микросредой в месте инфекции в организме хозяина. [15] [16] [17] Текущие исследования показывают, что инфекция, некроз и воспаление вызывают повреждение тканей, что снижает доступную концентрацию кислорода из-за местного снижения перфузии, прохождения жидкостей к органам. В частности, у A. fumigatus было обнаружено, что вторичные метаболиты ингибируют развитие новых кровеносных сосудов, что приводит к повреждению тканей, ингибированию восстановления тканей и, в конечном итоге, к локализованной гипоксической микросреде. [16]Точные последствия гипоксии для грибкового патогенеза в настоящее время неизвестны, однако такая среда с низким содержанием кислорода уже давно связана с отрицательными клиническими исходами. Из-за значительной корреляции, выявленной между гипоксией, грибковыми инфекциями и отрицательными клиническими исходами, механизмы, с помощью которых A. fumigatus адаптируется при гипоксии, становятся все более важной областью для новых мишеней для лекарственных средств.

Было показано, что два хорошо охарактеризованных белка, связывающих стерол-регуляторный элемент, SrbA и SrbB, вместе с путями их обработки, влияют на приспособленность A. fumigatus в условиях гипоксии. Фактор транскрипции SrbA является главным регулятором грибковой реакции на гипоксию in vivo и играет важную роль во многих биологических процессах, включая гомеостаз железа, устойчивость к противогрибковым азолам и вирулентность. [18] Следовательно, потеря SrbA приводит к неспособности A. fumigatus расти в условиях с низким содержанием железа, более высокой чувствительности к противогрибковым азольным препаратам и полной потере вирулентности в моделях мышей IPA (инвазивный легочный аспергиллез). [19]Мутанты с нокаутом SrbA не обнаруживают никаких признаков роста in vitro при низком содержании кислорода, что, как полагают, связано с ослабленной вирулентностью. Функциональность SrbA при гипоксии зависит от предшествующего процесса расщепления, осуществляемого белками RbdB, SppA и Dsc AE. [20] [21] [22] SrbA отщепляется от эндоплазматического ретикулума, в котором находится белок-предшественник из 1015 аминокислот, до функциональной формы из 381 аминокислоты. Потеря любого из вышеупомянутых процессинговых белков SrbA приводит к дисфункциональной копии SrbA и последующей потере роста in vitro при гипоксии, а также к ослабленной вирулентности. Исследования иммунопреципитации хроматина с белком SrbA привели к идентификации второго регулятора гипоксии, SrbB. [19]Хотя мало что известно об процессинге SrbB, этот фактор транскрипции также оказался ключевым игроком в вирулентности и ответе грибковой гипоксии. [19] Подобно SrbA, нокаут-мутант SrbB привел к потере вирулентности, однако не было ни повышенной чувствительности к противогрибковым препаратам, ни полной потери роста в условиях гипоксии (50% снижение SrbB вместо 100% снижение SrbA. ). [19] [18] Таким образом, как SrbA, так и SrbB, как было показано, имеют решающее значение для адаптации A. fumigatus в организме млекопитающего-хозяина.

Получение питательных веществ [ править ]

Aspergillus fumigatus должен получать питательные вещества из внешней среды, чтобы выжить и процветать внутри своего хозяина. Было показано, что многие из генов, участвующих в таких процессах, влияют на вирулентность посредством экспериментов с генетическими мутациями. Примеры поглощения питательных веществ включают поглощение металлов, азота и макромолекул, таких как пептиды. [12] [23]

Предлагаемый путь биосинтеза сидерофоров Aspergillus fumigatus : sidA катализирует первый этап биосинтеза как внеклеточного сидерофора триацетилфусаринина С, так и внутриклеточного феррикроцина [24]

Приобретение железа [ править ]

Железо является необходимым кофактором для многих ферментов и может действовать как катализатор в системе транспорта электронов. A. fumigatus имеет два механизма поглощения железа: восстановительное приобретение железа и опосредованное сидерофором . [25] [26] Восстановительное приобретение железа включает в себя преобразование железа из железа (Fe +3 ) до черных (Fe + 2 ) состояние и последующего поглощения через FTRA, железные пермеазы . Нацеленная мутация гена ftrA не вызывала снижения вирулентности в мышиной модели A. fumigatus.вторжение. Напротив, нацеленная мутация sidA, первого гена в пути биосинтеза сидерофоров, доказала, что опосредованное сидерофором поглощение железа важно для вирулентности. [26] [27] Мутация нижележащих генов биосинтеза сидерофоров sidC, sidD, sidF и sidG привела к появлению штаммов A. fumigatus с аналогичным снижением вирулентности. [24] Эти механизмы поглощения железа, по-видимому, работают параллельно, и оба активируются в ответ на железное голодание. [26]

Ассимиляция азота [ править ]

Aspergillus fumigatus может выжить на различных источниках азота , и ассимиляция азота имеет клиническое значение, поскольку, как было показано, влияет на вирулентность. [23] [28] Белки, участвующие в ассимиляции азота, транскрипционно регулируются геном AfareA у A. fumigatus . Направленная мутация гена afareA показала снижение начала смертности на мышиной модели инвазии. [28] Рас - регулируемый белок RhbA также участвует в ассимиляции азота. Было обнаружено, что RhbA активируется транскрипционно после контакта A. fumigatus с эндотелиальными клетками человека.клетки и штаммы с целевой мутацией гена rhbA показали снижение роста на бедных источниках азота и снижение вирулентности in vivo . [29]

Протеиназы [ править ]

Легкое человека содержит большое количество коллагена и эластина , белков, которые обеспечивают гибкость тканей. [30] Aspergillus fumigatus продуцирует и секретирует эластазы, протеазы, которые расщепляют эластин , чтобы расщепить эти макромолекулярные полимеры для поглощения. Существенная корреляция между количеством продукции эластазы и тканевой инвазией была впервые обнаружена в 1984 году. [31] Также было обнаружено, что клинические изоляты обладают большей эластазной активностью, чем экологические штаммы A. fumigatus . [32] Был охарактеризован ряд эластаз, в том числе из сериновой протеазы , аспарагиновой протеазы., и семейства металлопротеиназ . [33] [34] [35] [36] Тем не менее, большая избыточность этих эластаз препятствует идентификации специфических эффектов на вирулентность. [12] [23]

Развернутый белковый ответ [ править ]

Ряд исследований показал, что ответ на развернутый белок способствует вирулентности A. fumigatus . [37]

Вторичный метаболизм [ править ]

Вторичные метаболиты в развитии грибов [ править ]

Фактор транскрипции LaeA регулирует экспрессию нескольких генов, участвующих в продукции вторичных метаболитов у Aspergillus spp. [38]

Жизненный цикл мицелиальных грибов, включая Aspergillus spp. состоит из двух фаз: фазы роста гиф и репродуктивной ( споруляции ) фазы. Переключение между фазами роста и размножения этих грибов частично регулируется уровнем образования вторичных метаболитов. [39] [40] На вторичных метаболитов , как полагают , будет производиться для активации спорообразования и пигментов , необходимых для спорообразования структур. [41] [42] Передача сигналов G-белка регулирует выработку вторичных метаболитов. [43]Секвенирование генома выявило 40 потенциальных генов, участвующих в производстве вторичных метаболитов, включая микотоксины, которые образуются во время споруляции. [44] [45]

Глиотоксин [ править ]

Глиотоксин - это микотоксин, способный изменять защитные силы организма посредством иммуносупрессии. Нейтрофилы являются основной мишенью глиотоксина. [46] [47] Глиотоксин нарушает функцию лейкоцитов, ингибируя миграцию и производство супероксида, и вызывает апоптоз в макрофагах. [48] Глиотоксин нарушает провоспалительный ответ за счет ингибирования NF-κB . [49]

Транскрипционная регуляция глиотоксина [ править ]

LaeA и GliZ - это факторы транскрипции, которые, как известно, регулируют выработку глиотоксина. LaeA - универсальный регулятор продукции вторичных метаболитов у Aspergillus spp. [38] LaeA влияет на экспрессию 9,5% генома A. fumigatus , включая многие гены биосинтеза вторичных метаболитов, такие как нерибосомные пептидные синтетазы . [50] Производство многочисленных вторичных метаболитов, включая глиотоксин, было нарушено у мутантного штамма LaeA (ΔlaeA). [50] Мутант ΔlaeA показал повышенную чувствительность к фагоцитозу макрофагов и пониженную способность убивать нейтрофилы ex vivo . [47]Токсины, регулируемые LaeA, помимо глиотоксина, вероятно, играют роль в вирулентности, поскольку потеря выработки глиотоксина сама по себе не воспроизводит гиповирулентный патотип ∆laeA. [50]

Современные методы борьбы с инфекциями, вызываемыми A. fumigatus [ править ]

Современные неинвазивные методы борьбы с грибковыми инфекциями состоят из класса лекарств, известных как азолы. Азольные препараты, такие как вориконазол, итраконазол и имидазол, убивают грибы, подавляя выработку эргостерола - критического элемента клеточных мембран грибов. Механически эти препараты действуют путем ингибирования грибкового фермента цитохрома p450, известного как 14α-деметилаза. [51] Однако устойчивость A. fumigatus к азолам возрастает, возможно, из-за использования низких уровней азолов в сельском хозяйстве. [52] [53] Основной способ устойчивости - это мутации в гене cyp51a . [54] Однако наблюдались другие виды устойчивости, составляющие почти 40% устойчивости клинических изолятов.[55] [56] [57] Наряду с азолами существуют другие классы противогрибковых препаратов, такие как полиены и эхинокандины. Хотя было показано, что эти препараты, в частности азолы, успешно борются с патогенезом A. fumigatus у здоровых хозяев с ослабленным иммунитетом, новые лекарственные мишени имеют важное значение из-за увеличения во всем мире штаммов грибов, устойчивых к лекарствам. [58]

Галерея [ править ]

  • Конидии фиалоконидии A. fumigatus

  • Колония в чашке Петри

  • A. fumigatus, выделенный из лесной почвы

  • Слайд инфицированного мозга индейки

См. Также [ править ]

  • Вспышка менингита в США в 2012 г.
  • Аллергический бронхолегочный аспергиллез
  • Аспергиллома
  • Болезни медоносной пчелы
  • Фумагиллин
  • RodA
  • Галактозааминогалактан

Ссылки [ править ]

  1. ^ Fang W, Latgé JP (август 2018). «Профиль микроба: Aspergillus fumigatus: сапротрофный и условно-патогенный грибковый патоген» . Микробиология . 164 (8): 1009–1011. DOI : 10.1099 / mic.0.000651 . PMC  6152418 . PMID  30066670 .
  2. ^ O'Gorman CM, Фуллер H, Дайер PS (январь 2009). «Открытие полового цикла у условно-патогенного грибка Aspergillus fumigatus». Природа . 457 (7228): 471–4. Bibcode : 2009Natur.457..471O . DOI : 10,1038 / природа07528 . PMID 19043401 . 
  3. ^ Rydholm C, Szakács G, Lutzoni F (апрель 2006). «Низкая генетическая изменчивость и отсутствие обнаруживаемой популяционной структуры у aspergillus fumigatus по сравнению с близкородственными видами Neosartorya» . Эукариотическая клетка . 5 (4): 650–7. DOI : 10.1128 / EC.5.4.650-657.2006 . PMC 1459663 . PMID 16607012 .  
  4. ^ Dhingra S, Крамер RA (2017). "Регуляция биосинтеза стеролов у человека грибкового патогена Aspergillus fumigatus: возможности для терапевтического развития" . Границы микробиологии . 8 : 92. DOI : 10,3389 / fmicb.2017.00092 . PMC 5285346 . PMID 28203225 .  
  5. ^ Абад А, Фернандес-Молина СП, Bikandi Дж, Рамирес А, Margareto Дж, Sendino Дж, и др. (Декабрь 2010 г.). «Что делает Aspergillus fumigatus успешным патогеном? Гены и молекулы, участвующие в инвазивном аспергиллезе» (PDF) . Revista Iberoamericana de Micologia . 27 (4): 155–82. DOI : 10.1016 / j.riam.2010.10.003 . PMID 20974273 .  
  6. ^ Цуй CB, Какейя H, Осада H (август 1996). «Спиротрипростатин B, новый ингибитор клеточного цикла млекопитающих, продуцируемый Aspergillus fumigatus» . Журнал антибиотиков . 49 (8): 832–5. DOI : 10,7164 / antibiotics.49.832 . PMID 8823522 . 
  7. ^ Nieminen SM, Kärki R, Auriola S, Toivola M, Laatsch H, Laatikainen R, et al. (Октябрь 2002 г.). «Выделение и идентификация микотоксинов Aspergillus fumigatus на питательной среде и некоторых строительных материалах» . Прикладная и экологическая микробиология . 68 (10): 4871–5. DOI : 10.1128 / aem.68.10.4871-4875.2002 . PMC 126391 . PMID 12324333 .  
  8. ^ Галаган JE, Кальво С.Е., Куомо С, Ма LJ, Уортман JR, Batzoglou С, и др. (Декабрь 2005 г.). «Секвенирование Aspergillus nidulans и сравнительный анализ с A. fumigatus и A. oryzae» . Природа . 438 (7071): 1105–15. Bibcode : 2005Natur.438.1105G . DOI : 10,1038 / природа04341 . PMID 16372000 . 
  9. ^ Nierman WC, Pain A, Андерсон MJ, Wortman JR, Kim HS, Arroyo J, et al. (Декабрь 2005 г.). «Геномная последовательность патогенного и аллергенного мицелиальных грибов Aspergillus fumigatus» . Природа . 438 (7071): 1151–6. Bibcode : 2005Natur.438.1151N . DOI : 10,1038 / природа04332 . PMID 16372009 . 
  10. ^ Мачида М., Асаи К., Сано М., Танака Т., Кумагаи Т., Тераи Г. и др. (Декабрь 2005 г.). «Секвенирование генома и анализ Aspergillus oryzae» . Природа . 438 (7071): 1157–61. Bibcode : 2005Natur.438.1157M . DOI : 10,1038 / природа04300 . PMID 16372010 . 
  11. ^ Б с д е е г ч я J к л м Бен-Ами R, Льюис RE, Kontoyiannis ДП (август 2010 г.). «Враг (иммуносупрессивного) государства: обновленная информация о патогенезе инфекции Aspergillus fumigatus». Британский журнал гематологии . 150 (4): 406–17. DOI : 10.1111 / j.1365-2141.2010.08283.x . PMID 20618330 . 
  12. ^ a b c d Hohl TM, Feldmesser M (ноябрь 2007 г.). «Aspergillus fumigatus: принципы патогенеза и защиты хозяина» . Эукариотическая клетка . 6 (11): 1953–63. DOI : 10.1128 / EC.00274-07 . PMC 2168400 . PMID 17890370 .  
  13. ^ a b c d e f g h i Segal BH (апрель 2009 г.). «Аспергиллез». Медицинский журнал Новой Англии . 360 (18): 1870–84. DOI : 10.1056 / NEJMra0808853 . PMID 19403905 . 
  14. ^ a b c d e f Filler SG, Шеппард, округ Колумбия (декабрь 2006 г.). «Грибковая инвазия обычно нефагоцитарных клеток-хозяев» . PLoS Патогены . 2 (12): e129. DOI : 10.1371 / journal.ppat.0020129 . PMC 1757199 . PMID 17196036 .  
  15. ^ Грахл N, Крамер РА (февраль 2010). «Регулирование адаптации к гипоксии: недооцененный признак вирулентности патогенных грибов?» . Медицинская микология . 48 (1): 1–15. DOI : 10.3109 / 13693780902947342 . PMC 2898717 . PMID 19462332 .  
  16. ^ a b Grahl N, Shepardson KM, Chung D, Cramer RA (май 2012 г.). «Гипоксия и грибковый патогенез: в воздух или нет?» . Эукариотическая клетка . 11 (5): 560–70. DOI : 10.1128 / EC.00031-12 . PMC 3346435 . PMID 22447924 .  
  17. ^ Wezensky SJ, Крамер РА (апрель 2011). «Последствия гипоксической микросреды при инвазивном аспергиллезе» . Медицинская микология . 49 (Дополнение 1): S120–4. DOI : 10.3109 / 13693786.2010.495139 . PMC 2951492 . PMID 20560863 .  
  18. ^ a b Willger SD, Puttikamonkul S, Kim KH, Burritt JB, Grahl N, Metzler LJ, Barbuch R, Bard M, Lawrence CB, Cramer RA (ноябрь 2008 г.). «Белок, связывающий стерин-регуляторный элемент, необходим для клеточной полярности, адаптации к гипоксии, устойчивости к азольным лекарствам и вирулентности у Aspergillus fumigatus» . PLoS Патогены . 4 (11): e1000200. DOI : 10.1371 / journal.ppat.1000200 . PMC 2572145 . PMID 18989462 .  
  19. ^ а б в г Чунг Д., Баркер Б.М., Кэри С.К., Мерриман Б., Вернер Э.Р., Лехнер Б.Е., Дхингра С., Ченг С., Сюй В., Блоссер С.Д., Морохаши К., Мазури А., Митчелл Т.К., Хаас Х., Митчелл А.П. Крамер Р.А. (ноябрь 2014 г.). «ChIP-seq и анализ транскриптома in vivo Aspergillus fumigatus SREBP SrbA выявляют новый регулятор ответа грибковой гипоксии и вирулентности» . PLoS Патогены . 10 (11): e1004487. DOI : 10.1371 / journal.ppat.1004487 . PMC 4223079 . PMID 25375670 .  
  20. ^ Дхингра S, Ковальский СН, Thammahong А, Битти SR, Bultman КМ, Крамер Р.А. (2016). «RbdB, ромбовидная протеаза, критическая для активации и вирулентности SREBP у Aspergillus fumigatus» . мСфера . 1 (2). DOI : 10,1128 / mSphere.00035-16 . PMC 4863583 . PMID 27303716 .  
  21. ↑ Bat-Ochir C, Kwak JY, Koh SK, Jeon MH, Chung D, Lee YW, Chae SK (май 2016). «Сигнальная пептидная пептидаза SppA участвует в расщеплении белка, связывающего стерин-регуляторный элемент, и адаптации к гипоксии у Aspergillus nidulans» . Молекулярная микробиология . 100 (4): 635–55. DOI : 10.1111 / mmi.13341 . PMID 26822492 . 
  22. ^ Willger SD, корниш EJ, Chung D, Флеминг Б. А., Lehmann М., Puttikamonkul S, Крамер РА (декабрь 2012). «Ортологи Dsc необходимы для адаптации к гипоксии, лекарственного ответа триазола и грибковой вирулентности Aspergillus fumigatus» . Эукариотическая клетка . 11 (12): 1557–67. DOI : 10.1128 / EC.00252-12 . PMC 3536281 . PMID 23104569 .  
  23. ^ a b c Dagenais TR, Keller NP (июль 2009 г.). «Патогенез Aspergillus fumigatus при инвазивном аспергиллезе» . Обзоры клинической микробиологии . 22 (3): 447–65. DOI : 10.1128 / CMR.00055-08 . PMC 2708386 . PMID 19597008 .  
  24. ^ a b Шреттл М., Бигнелл Э, Крагл С., Сабиха Ю., Лосс О, Эйзендл М. и др. (Сентябрь 2007 г.). «Различная роль внутри- и внеклеточных сидерофоров во время инфекции Aspergillus fumigatus» . PLoS Патогены . 3 (9): 1195–207. DOI : 10.1371 / journal.ppat.0030128 . PMC 1971116 . PMID 17845073 .  
  25. Перейти ↑ Haas H (сентябрь 2003 г.). «Молекулярная генетика грибкового биосинтеза сидерофоров и поглощения: роль сидерофоров в поглощении и хранении железа». Прикладная микробиология и биотехнология . 62 (4): 316–30. DOI : 10.1007 / s00253-003-1335-2 . PMID 12759789 . 
  26. ^ a b c Шреттл М., Бигнелл Э., Крагл С., Йохл С., Роджерс Т., Арст Х.Н. и др. (Ноябрь 2004 г.). «Для вирулентности Aspergillus fumigatus важен биосинтез сидерофоров, но не восстановительная ассимиляция железа» . Журнал экспериментальной медицины . 200 (9): 1213–9. DOI : 10,1084 / jem.20041242 . PMC 2211866 . PMID 15504822 .  
  27. ^ Hissen AH, Вань А.Н., Warwas М.Л., Пинто LJ, Мур М.М. (сентябрь 2005). «Ген sidA биосинтеза сидерофоров Aspergillus fumigatus, кодирующий L-орнитин N5-оксигеназу, необходим для вирулентности» . Инфекция и иммунитет . 73 (9): 5493–503. DOI : 10.1128 / IAI.73.9.5493-5503.2005 . PMC 1231119 . PMID 16113265 .  
  28. ^ a b Hensel M, Arst HN, Aufauvre-Brown A, Holden DW (июнь 1998 г.). «Роль гена areA Aspergillus fumigatus в инвазивном аспергиллезе легких». Молекулярная и общая генетика . 258 (5): 553–7. DOI : 10.1007 / s004380050767 . PMID 9669338 . 
  29. ^ Panepinto JC, Оливер BG, Amlung TW, Askew DS, Rhodes JC (август 2002). «Экспрессия гомолога Aspergillus fumigatus rheb, rhbA, индуцируется азотным голоданием». Генетика и биология грибов . 36 (3): 207–14. DOI : 10.1016 / S1087-1845 (02) 00022-1 . PMID 12135576 . 
  30. ^ Розенблюм J (декабрь 1984). «Эластин: связь белка и структуры гена с болезнью». Лабораторные исследования; Журнал технических методов и патологии . 51 (6): 605–23. PMID 6150137 . 
  31. ^ Kothary MH, Chase T, Macmillan JD (январь 1984). «Корреляция производства эластазы некоторыми штаммами Aspergillus fumigatus со способностью вызывать легочный инвазивный аспергиллез у мышей» . Инфекция и иммунитет . 43 (1): 320–5. DOI : 10.1128 / IAI.43.1.320-325.1984 . PMC 263429 . PMID 6360904 .  
  32. ^ Blanco JL, Hontecillas R, Bouza E, Blanco I, Pelaez T, Muñoz P и др. (Май 2002 г.). «Корреляция между индексом активности эластазы и инвазивностью клинических изолятов Aspergillus fumigatus» . Журнал клинической микробиологии . 40 (5): 1811–3. DOI : 10.1128 / JCM.40.5.1811-1813.2002 . PMC 130931 . PMID 11980964 .  
  33. ^ Рейхард U, Büttner S, Eiffert Н, Staib Р, Р Рухель (декабрь 1990). «Очистка и характеристика внеклеточной сериновой протеиназы из Aspergillus fumigatus и ее обнаружение в ткани» . Журнал медицинской микробиологии . 33 (4): 243–51. DOI : 10.1099 / 00222615-33-4-243 . PMID 2258912 . 
  34. ^ Маркарян А., Морозова И., Ю. Х, Колаттукуды П.Е. (июнь 1994 г.). «Очистка и характеристика эластинолитической металлопротеиназы из Aspergillus fumigatus и иммуноэлектронно-микроскопические доказательства секреции этого фермента грибком, вторгающимся в легкие мыши» . Инфекция и иммунитет . 62 (6): 2149–57. DOI : 10.1128 / IAI.62.6.2149-2157.1994 . PMC 186491 . PMID 8188335 .  
  35. ^ Ли JD, Kolattukudy PE (октябрь 1995). «Молекулярное клонирование кДНК и гена эластинолитической аспарагиновой протеиназы из Aspergillus fumigatus и доказательства ее секреции грибком во время инвазии легкого хозяина» . Инфекция и иммунитет . 63 (10): 3796–803. DOI : 10.1128 / IAI.63.10.3796-3803.1995 . PMC 173533 . PMID 7558282 .  
  36. ^ Iadarola P, Lungarella G, Martorana PA, Viglio S, Guglielminetti M, Korzus E, et al. (1998). «Повреждение легких и деградация компонентов внеклеточного матрикса сериновой протеиназой Aspergillus fumigatus». Экспериментальное исследование легких . 24 (3): 233–51. DOI : 10.3109 / 01902149809041532 . PMID 9635248 . 
  37. ^ Фен X, Кришнан K, Ричи DL, Aimanianda V, Hartl L, Grahl N, et al. (Октябрь 2011 г.). «HacA-независимые функции датчика стресса ER IreA взаимодействуют с каноническим UPR, чтобы влиять на признаки вирулентности у Aspergillus fumigatus» . PLoS Патогены . 7 (10): e1002330. DOI : 10.1371 / journal.ppat.1002330 . PMC 3197630 . PMID 22028661 .  
  38. ^ a b Бок JW, Келлер Н.П. (апрель 2004 г.). «LaeA, регулятор вторичного метаболизма Aspergillus spp» . Эукариотическая клетка . 3 (2): 527–35. DOI : 10.1128 / EC.3.2.527-535.2004 . PMC 387652 . PMID 15075281 .  
  39. ↑ Calvo AM, Wilson RA, Bok JW, Keller NP (сентябрь 2002 г.). «Связь между вторичным метаболизмом и развитием грибов» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 66 (3): 447–59, содержание. DOI : 10.1128 / MMBR.66.3.447-459.2002 . PMC 120793 . PMID 12208999 .  
  40. ↑ Tao L, Yu JH (февраль 2011). «AbaA и WetA регулируют различные стадии развития Aspergillus fumigatus» . Микробиология . 157 (Pt 2): 313–26. DOI : 10.1099 / mic.0.044271-0 . PMID 20966095 . 
  41. ^ Адамс TH, Ю. JH (декабрь 1998). «Координированный контроль производства вторичных метаболитов и бесполого спороношения у Aspergillus nidulans». Текущее мнение в микробиологии . 1 (6): 674–7. DOI : 10.1016 / S1369-5274 (98) 80114-8 . PMID 10066549 . 
  42. ^ КАВАМУРА С, Цудзимото Т, Т Tsuge (январь 1999). «Целенаправленное нарушение гена биосинтеза меланина влияет на развитие конидий и устойчивость к ультрафиолетовому излучению у японских груш, патотипа Alternaria alternata» . Молекулярные взаимодействия растений и микробов . 12 (1): 59–63. DOI : 10.1094 / MPMI.1999.12.1.59 . PMID 9885194 . 
  43. ^ Brodhagen M, Keller NP (июль 2006). «Сигнальные пути, связывающие продукцию микотоксинов и споруляцию». Молекулярная патология растений . 7 (4): 285–301. DOI : 10.1111 / j.1364-3703.2006.00338.x . PMID 20507448 . 
  44. ^ Nierman WC, Pain A, Андерсон MJ, Wortman JR, Kim HS, Arroyo J, et al. (Декабрь 2005 г.). «Геномная последовательность патогенного и аллергенного мицелиальных грибов Aspergillus fumigatus» . Природа . 438 (7071): 1151–6. Bibcode : 2005Natur.438.1151N . DOI : 10,1038 / природа04332 . PMID 16372009 . 
  45. ^ Trail F, Маханти N, Linz J (апрель 1995). «Молекулярная биология биосинтеза афлатоксинов» . Микробиология . 141 (4): 755–65. DOI : 10.1099 / 13500872-141-4-755 . PMID 7773383 . 
  46. ^ Спайкс S, Xu R, Нгуен CK, Chamilos G, Kontoyiannis DP, Jacobson RH, et al. (Февраль 2008 г.). «Продукция глиотоксина в Aspergillus fumigatus вносит вклад в специфические для хозяина различия в вирулентности» . Журнал инфекционных болезней . 197 (3): 479–86. DOI : 10.1086 / 525044 . PMID 18199036 . 
  47. ^ a b Bok JW, Chung D, Balajee SA, Marr KA, Andes D, Nielsen KF и др. (Декабрь 2006 г.). «GliZ, транскрипционный регулятор биосинтеза глиотоксина, способствует вирулентности Aspergillus fumigatus» . Инфекция и иммунитет . 74 (12): 6761–8. DOI : 10.1128 / IAI.00780-06 . PMC 1698057 . PMID 17030582 .  
  48. ^ Камеи K Ватанабе A (май 2005). «Микотоксины Aspergillus и их влияние на хозяина» . Медицинская микология . 43 Дополнение 1: S95-9. DOI : 10.1080 / 13693780500051547 . PMID 16110799 . 
  49. Перейти ↑ Gardiner DM, Waring P, Howlett BJ (апрель 2005 г.). «Эпиполитиодиоксопиперазин (ETP) класс грибковых токсинов: распределение, механизм действия, функции и биосинтез». Микробиология . 151 (Pt 4): 1021–1032. DOI : 10.1099 / mic.0.27847-0 . PMID 15817772 . 
  50. ^ a b c Перрин Р.М., Федорова Н.Д., Бок Дж. В., Крамер Р. А., Вортман Дж. Р., Ким Х. С. и др. (Апрель 2007 г.). «Транскрипционная регуляция химического разнообразия Aspergillus fumigatus с помощью LaeA» . PLoS Патогены . 3 (4): e50. DOI : 10.1371 / journal.ppat.0030050 . PMC 1851976 . PMID 17432932 .  
  51. ^ Panackal А.А., Bennett JE, Williamson PR (сентябрь 2014). «Варианты лечения инвазивного аспергиллеза» . Современные варианты лечения инфекционных заболеваний . 6 (3): 309–325. DOI : 10.1007 / s40506-014-0016-2 . PMC 4200583 . PMID 25328449 .  
  52. ^ Berger S, El Chazli Y, Баба AF, Коста AT (2017-06-07). "Aspergillus fumigatus: Последствия использования противогрибковых средств в сельском хозяйстве?" . Границы микробиологии . 8 : 1024. DOI : 10,3389 / fmicb.2017.01024 . PMC 5461301 . PMID 28638374 .  
  53. ^ Bueid A, Говард SJ, Мур CB, Ричардсон MD, Харрисон E, P Бойер, Деннинг DW (октябрь 2010). «Устойчивость к азолам у Aspergillus fumigatus: 2008 и 2009». Журнал антимикробной химиотерапии . 65 (10): 2116–8. DOI : 10,1093 / JAC / dkq279 . PMID 20729241 . 
  54. ^ Snelders E, Karawajczyk A, Schaftenaar G, ВЕРВЕЙ PE, Мелчерс WJ (июнь 2010). «Профиль устойчивости к азолам аминокислотных изменений в Aspergillus fumigatus CYP51A на основе моделирования гомологии белков» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 54 (6): 2425–30. DOI : 10,1128 / AAC.01599-09 . PMC 2876375 . PMID 20385860 .  
  55. ^ Рыбака JM, Ge W, Wiederhold Н.П., Паркер JE, Келли SL, Роджерс PD, Fortwendel JR (апрель 2019). Alspaugh JA (ред.). «hmg1, бросая вызов парадигме клинической устойчивости к триазолу у Aspergillus fumigatus» . mBio . 10 (2): e00437–19, /mbio/10/2/mBio.00437–19.atom. DOI : 10,1128 / mBio.00437-19 . PMC 6445940 . PMID 30940706 .  
  56. ^ Camps SM, Dutilh BE, Arendrup MC, Rijs AJ, Snelders E, Huynen MA и др. (2012-11-30). «Открытие мутации HapE, которая вызывает устойчивость к азолам у Aspergillus fumigatus посредством секвенирования всего генома и полового скрещивания» . PLOS ONE . 7 (11): e50034. Bibcode : 2012PLoSO ... 750034C . DOI : 10.1371 / journal.pone.0050034 . PMC 3511431 . PMID 23226235 .  
  57. ^ Furukawa Т, ван Rhijn Н, Fraczek М, Gsaller Ж, Дэвис Е, Р Карр и др. (Январь 2020 г.). «Отрицательный комплекс кофактора 2 является ключевым регулятором лекарственной устойчивости Aspergillus fumigatus» . Nature Communications . 11 (1): 427. DOI : 10.1038 / s41467-019-14191-1 . PMC 7194077 . PMID 31969561 .  
  58. ^ Wiederhold NP (2017). «Противогрибковая устойчивость: современные тенденции и будущие стратегии борьбы» . Инфекция и лекарственная устойчивость . 10 : 249–259. DOI : 10.2147 / IDR.S124918 . PMC 5587015 . PMID 28919789 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Возникновение устойчивости к азолам у Aspergillus fumigatus и распространение единого механизма устойчивости. в SciVee
  • The Aspergillus Trust Зарегистрированная в Великобритании благотворительная организация, занимающаяся поддержкой людей, страдающих аспергиллезной болезнью во всем мире, и исследованиями методов лечения.
  • Фонд исследований грибов
  • Информация об Aspergillus с сайта DoctorFungus.org