Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Комбретастатин
Combretastatin.svg
Имена
Название ИЮПАК
5 - [(2 R ) -2-гидрокси-2- (3,4,5-триметоксифенил) этил] -2-метоксифенол
Другие названия
(R) - (-) - Комбретастатин
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭМБЛ
ChemSpider
UNII
  • InChI = 1 / C18H22O6 / c1-21-15-6-5-11 (8-14 (15) 20) 7-13 (19) 12-9-16 (22-2) 18 (24-4) 17 ( 10-12) 23-3 / ч 5-6,8-10,13,19-20H, 7H2,1-4H3
    Ключ: LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYAS
  • O (c1cc (cc (OC) c1OC) C (O) Cc2ccc (OC) c (O) c2) C
Характеристики
С 18 Н 22 О 6
Молярная масса334,36 г / моль
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Комбретастатин - это дигидростильбеноид, содержащийся в Combretum caffrum .

Как класс [ править ]

Комбретастатины - это класс природных фенолов . В коре Combretum caffrum , широко известной как южноафриканская кустовая ива, присутствует множество различных природных молекул комбретастатина . Несмотря на похожее название, комбретастатины не связаны со статинами , семейством препаратов, снижающих уровень холестерина.

Природные комбретастатины [ править ]

Комбретастатин А-4

Молекулы, которые попадают в семейство комбретастатина, обычно имеют 3 общие структурные особенности: триметокси-кольцо «A», кольцо «B», содержащее заместители, часто у C3 'и C4', и [часто] этеновый мостик между двумя кольцами, обеспечивает необходимую жесткость конструкции. [1] Молекулы с таким этеновым мостиком также являются стильбеноидами , молекулы с неэтеновым мостиком - дигидростильбеноидами .

Молекулы с C3 ' амино и гидроксильными заместителями очень активны, а молекулы с C4' гидроксильными или метоксильными заместителями также цитотоксичны. Из известных в настоящее время природных продуктов комбретастатин А-4 является наиболее сильнодействующим в отношении как способности связывания тубулина, так и цитотоксичности . Комбретастатин А-1 также является сильнодействующим цитотоксическим агентом. [2] Другая молекула - комбретастатин B-1 . [2]

Биологическая функция [ править ]

На заводах, которые его делают [ править ]

Считается, что он помогает защитить растение от вредителей и паразитов. [3]

В опухолях млекопитающих [ править ]

Члены семейства комбретастатина обладают различной способностью вызывать разрушение сосудов в опухолях . Комбретастатин связывается с β-субъединицей тубулина в так называемом участке колхицина, имея в виду ранее обнаруженный агент, разрушающий сосуды, колхицин . Ингибирование полимеризации тубулина предотвращает образование микротрубочек раковыми клетками . Микротрубочки необходимы для производства цитоскелета , межклеточного движения, движения клеток и формирования митотического веретена, используемого в сегрегации хромосом и делении клеток.. Противораковая активность этого действия является результатом изменения формы эндотелиальных клеток сосудистой сети . Эндотелиальные клетки, обработанные комбретастатином, быстро принимают форму, вызывая множество эффектов, которые приводят к некрозу ядра опухоли. Край опухоли поддерживается нормальной сосудистой сетью и по большей части остается незатронутым. В результате вполне вероятно, что любое терапевтическое использование будет включать комбинацию лекарств или вариантов лечения.

Химический синтез [ править ]

Возможны различные пути к скелету комбретастатина. Один достаточно простой синтез выглядит следующим образом:

  • 1-Бромметил-3,4,5-триметоксибензол подвергается реакции S N 2 с трифенилфосфином , что дает соль фосфония .
  • Это соединение через промежуточный илидный продукт присоединяется к производному бензальдегида B-кольцу, имеющему желаемые заместители, с использованием олефинирования по Виттигу .
  • Реакция Виттига дает различные количества изомеров E и Z в зависимости, главным образом, от полярности растворителя , температуры, эффектов координации катиона металла и электронного воздействия заместителей на соль трифенилфосфина или бензальдегид. Обычно цис-комбретастатин обладает значительно улучшенной способностью ингибировать полимеризацию тубулина, а также цитотоксичность .

Для прямого образования цис-форм можно использовать реакцию конденсации Перкина . [4]

Клинические исследования [ править ]

Комбретастатин А-4 , наиболее мощный из известных комбретастатинов природного происхождения, его фосфатное пролекарство ( CA-4-P ) и другие аналоги CA-4, такие как омбрабулин , в настоящее время проходят ряд клинических испытаний .

Ссылки [ править ]

  1. ^ Сингх, Рохит; Каур, Харнит (2009). «Достижения в синтетических подходах к получению противораковых агентов на основе комбретастатина». Синтез : 2471–2491.
  2. ^ a b Петтит, Г.Р.; Сингх, SB; Нивен, ML; Hamel, E .; Шмидт, JM (1987). «Выделение, структура и синтез Combretastatins A-1 и B-1, новых эффективных ингибиторов сборки микротрубочек, полученных из Combretum caffrum». Журнал натуральных продуктов . 50 (1): 119–131. DOI : 10.1021 / np50049a016 . PMID 3598594 . 
  3. ^ «Красочная химиотерапия» . Экономист . 11 июля 2015 г. ISSN 0013-0613 . Проверено 19 июня 2016 . 
  4. ^ Ma; и другие. (2013). «Синтез и биологическая оценка производных комбретастатина А-4, содержащих 3'-O-замещенный фрагмент простого карбонового эфира, в качестве потенциальных противоопухолевых агентов» . DOI : 10.1186 / 1752-153X-7-179 . PMC 3878987 .  Цитировать журнал требует |journal=( помощь )