В области молекулярной биологии , A корепрессор представляет собой молекулу , которая подавляет экспрессию из генов . [1] У прокариот корепрессоры представляют собой небольшие молекулы, тогда как у эукариот корепрессоры представляют собой белки . Корепрессор не связывается напрямую с ДНК , а вместо этого косвенно регулирует экспрессию генов, связываясь с репрессорами .
Корепрессор подавляет (или подавляет) экспрессию генов, связываясь с репрессорным фактором транскрипции и активируя его . Репрессор, в свою очередь, связывается с операторной последовательностью гена (сегментом ДНК, с которым связывается фактор транскрипции для регулирования экспрессии гена), тем самым блокируя транскрипцию этого гена.
Функция
Прокариоты
В прокариот , термин корепрессор используется для обозначения активирующего лиганда в виде репрессор белка. Например, репрессор триптофана E. coli (TrpR) способен связываться с ДНК и подавлять транскрипцию оперона trp только тогда, когда с ним связан его корепрессор триптофан . TrpR в отсутствие триптофана известен как апорепрессор и неактивен в репрессии транскрипции гена. [2] Оперон Trp кодирует ферменты, ответственные за синтез триптофана. Следовательно, TrpR обеспечивает механизм отрицательной обратной связи , который регулирует биосинтез триптофана.
Короче говоря, триптофан действует как корепрессор для собственного биосинтеза. [3]
Эукариоты
У эукариот корепрессор - это белок, который связывается с факторами транскрипции . [4] В отсутствие корепрессоров и в присутствии коактиваторов факторы транскрипции усиливают экспрессию генов. Коактиваторы и корепрессоры конкурируют за одни и те же сайты связывания с факторами транскрипции. Второй механизм, с помощью которого корепрессоры могут подавлять инициацию транскрипции при связывании с комплексами фактор транскрипции / ДНК, заключается в привлечении гистондеацетилаз, которые катализируют удаление ацетильных групп из остатков лизина . Это увеличивает положительный заряд на гистонах, что усиливает электростатическое притяжение между положительно заряженными гистонами и отрицательно заряженной ДНК, делая ДНК менее доступной для транскрипции. [5] [6]
У людей известно от нескольких десятков до нескольких сотен корепрессоров, в зависимости от уровня уверенности, с которой можно охарактеризовать белок как корепрессоры. [7]
Примеры корепрессоров
NCoR
NCoR ( корепрессор ядерного рецептора) напрямую связывается с доменами D и E ядерных рецепторов и подавляет их транскрипционную активность. [8] [9] [10] Гистоновые деацетилазы класса I рекрутируются NCoR через SIN3, и NCoR напрямую связывается с гистоновыми деацетилазами класса II . [8] [10] [11]
Медиатор подавления ретиноидов и рецепторов тироидных гормонов
SMRT (посредник подавления ретиноевой кислоты и рецептора тироидного гормона), также известный как NCoR2 , представляет собой альтернативно сплайсированный SRC-1 (коактиватор стероидного рецептора-1). [8] [9] На него отрицательно и положительно влияют MAPKKK (митоген-активированная протеинкиназа-киназа-киназа) и фосфорилирование казеинкиназы 2 соответственно. [8] SMRT имеет два основных механизма: во-первых, подобно NCoR, SMRT также рекрутирует гистоновые деацетилазы I класса через SIN3 и напрямую связывается с гистоновыми деацетилазами II класса . [8] Во-вторых, он связывает и изолирует компоненты общего транскрипционного аппарата, такие как фактор транскрипции IIB . [8] [10]
Роль в биологических процессах
Известно, что корепрессоры регулируют транскрипцию посредством различных состояний активации и инактивации. [12] [13]
NCoR и SMRT действуют как корепрессорный комплекс, регулирующий транскрипцию, активируясь после связывания лиганда. [12] [13] [14] [15] Нокауты NCoR приводили к гибели эмбрионов, указывая на его важность в развитии эритроцитов, тимуса и нервной системы. [15] [16]
Мутации в некоторых корепрессорах могут привести к нарушению регуляции сигналов. [13] SMRT способствует развитию сердечной мышцы, нокаутируя комплекс, что приводит к менее развитым мышцам и неправильному развитию. [13]
Также было обнаружено, что NCoR является важной контрольной точкой в таких процессах, как воспаление и активация макрофагов . [15]
Недавние данные также подтверждают роль корепрессора RIP140 в метаболической регуляции энергетического гомеостаза. [14]
Клиническое значение
Болезни
Поскольку корепрессоры участвуют и регулируют широкий спектр экспрессии генов, неудивительно, что аберрантная активность корепрессоров может вызывать заболевания. [17]
Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) - это смертельный рак крови, характеризующийся неконтролируемым ростом миелоидных клеток. [18] Два гомологичных корепрессорных гена, BCOR (корепрессор BCL6) и BCORL1, рекуррентно мутируют у пациентов с AML . [19] [20] BCOR работает с множеством факторов транскрипции и, как известно, играет важную регуляторную роль в эмбриональном развитии. [18] [19] Клинические результаты выявили соматические мутации BCOR у ~ 4% неотобранной группы пациентов с AML и ~ 17% у подгруппы пациентов, у которых отсутствуют известные мутации, вызывающие AML . [18] [19] Точно так же BCORL1 является корепрессором, который регулирует клеточные процессы [21], и было обнаружено, что он мутирован примерно у 6% протестированных пациентов с AML . [18] [20] Эти исследования указывают на сильную связь между мутациями корепрессоров и ОМЛ . Дальнейшие исследования корепрессоров могут выявить потенциальные терапевтические цели для ОМЛ и других заболеваний.
Лечебный потенциал
Корепрессоры открывают множество потенциальных возможностей для лекарств, направленных на борьбу с широким спектром заболеваний. [22]
BCL6 повышающая регуляция наблюдается в раковых заболеваний , таких , как диффузных крупных В-клеточных лимфом (DLBCLs) , [23] [24] [25] [26] колоректальный рак , [27] [28] и рака легкого . [29] [30] Корепрессор BCL-6 , SMRT , NCoR и другие корепрессоры способны взаимодействовать с BCL6 и репрессировать его транскрипцию . [23] [24] [25] [26] Было показано, что низкомолекулярные соединения, такие как синтетические пептиды , нацеленные на BCL6 и корепрессорные взаимодействия, [23] [24], а также другие ингибиторы межбелкового взаимодействия, [26] эффективно убивать раковые клетки.
Активированный рецептор Х печени (LXR) образует комплекс с корепрессорами для подавления воспалительной реакции при ревматоидном артрите , что делает агонисты LXR , такие как GW3965, потенциальной терапевтической стратегией. [31] [32] Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) , повышая регуляцию корепрессорного малого гетеродимерного партнера, взаимодействующего с белком лейциновой молнии (SMILE), подавляет экспрессию ИЛ-17, воспалительного цитокина , и подавляет клетки Th17, которые участвуют в ревматоидном артрите . [33] [34] Этот эффект зависит от дозы у людей, и считается, что UCDA является еще одним перспективным агентом терапии ревматоидного артрита . [33]
Смотрите также
- Корегулятор транскрипции
- TcoF-DB
Рекомендации
- ^ Привальский, Мартин Л., изд. (2001). Транскрипционные корепрессоры: медиаторы репрессии эукариотических генов . Актуальные темы микробиологии и иммунологии. 254 . Берлин, Гейдельберг: Springer Berlin Heidelberg. DOI : 10.1007 / 978-3-662-10595-5 . ISBN 978-3-642-08709-7. S2CID 8922796 .
- ^ Эванс П.Д., Джасея М., Дживс М., Хайд Е.И. (декабрь 1996 г.). «ЯМР-исследования операторного комплекса Escherichia coli Trp repressor.trpRs» . Евро. J. Biochem . 242 (3): 567–75. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1996.0567r.x . PMID 9022683 .
- ^ Фостер JB, Slonczewski J (2010). Микробиология: развивающаяся наука (второе изд.). Нью-Йорк: WW Norton & Company. ISBN 978-0-393-93447-2.
- ^ Йенстер Дж. (Август 1998 г.). «Коактиваторы и корепрессоры как медиаторы функции ядерных рецепторов: обновленная информация». Мол. Клетка. Эндокринол . 143 (1–2): 1–7. DOI : 10.1016 / S0303-7207 (98) 00145-2 . PMID 9806345 . S2CID 26244186 .
- ^ Лазарь М.А. (2003). «Корепрессоры ядерных рецепторов» . Сигнал рецепта Nucl . 1 : e001. DOI : 10.1621 / nrs.01001 . PMC 1402229 . PMID 16604174 .
- ^ Гудсон М., Джонас Б.А., Привальский М.А. (2005). «Corepressors: индивидуальный пошив и переделки, пока вы ждете» . Сигнал рецепта Nucl . 3 (21 октября): e003. DOI : 10.1621 / nrs.03003 . PMC 1402215 . PMID 16604171 .
- ^ Шефер У., Шмайер С., Байич В.Б. (январь 2011 г.). «TcoF-DB: база данных драконов для кофакторов транскрипции человека и белков, взаимодействующих с факторами транскрипции» . Nucleic Acids Res . 39 (выпуск базы данных): D106–10. DOI : 10.1093 / NAR / gkq945 . PMC 3013796 . PMID 20965969 .
- ^ а б в г д е Боландер, Френклин Ф. (2004), "Гормонально Регулируемые факторы транскрипции" , Молекулярные эндокринологии , Elsevier, стр 387-443,. DOI : 10.1016 / b978-012111232-5 / 50013-0 , ISBN 978-0-12-111232-5, получено 25.10.2020
- ^ а б Чиннадурай, Г. (февраль 2002 г.). «CtBP, нетрадиционный транскрипционный корепрессор в развитии и онкогенезе» . Молекулярная клетка . 9 (2): 213–224. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (02) 00443-4 . PMID 11864595 .
- ^ а б в Kammer, Гэри М. (2004), "Эстроген, трансдукция сигнала, и системная красная волчанка: Молекулярные механизмы" , принципы полового характера Медицина , Elsevier, С. 1082-1092,. DOI : 10.1016 / b978-012440905-7 / 50375 -3 , ISBN 978-0-12-440905-7, получено 25.10.2020
- ^ Кадам, Рама; Миттал, Шилпи; Бансал, Нидхи; Батра, Хариш; Салуджа, Даман (август 2013 г.). «Sin3: понимание его функций регуляции транскрипции» . Европейский журнал клеточной биологии . 92 (8–9): 237–246. DOI : 10.1016 / j.ejcb.2013.09.001 . PMID 24189169 .
- ^ а б Розенфельд, MG (01.06.2006). «Датчики и сигналы: коактиватор / корепрессор / эпигенетический код для интеграции сигнально-зависимых программ транскрипционного ответа» . Гены и развитие . 20 (11): 1405–1428. DOI : 10,1101 / gad.1424806 . ISSN 0890-9369 . PMID 16751179 .
- ^ а б в г Батталья, Себастьяно; Магуайр, Орла; Кэмпбелл, Морей Дж. (2010). «Корепрессоры факторов транскрипции в биологии рака: роли и нацеливание» . Международный журнал рака . 126 (11): 2511–9. DOI : 10.1002 / ijc.25181 . PMC 2847647 . PMID 20091860 .
- ^ а б Кристиан, Марк; Белый, Роджер; Паркер, Малкольм Г. (август 2006 г.). «Метаболическая регуляция с помощью корепрессора ядерного рецептора RIP140» . Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 17 (6): 243–250. DOI : 10.1016 / j.tem.2006.06.008 . PMID 16815031 . S2CID 45870845 .
- ^ а б в Ogawa, S .; Lozach, J .; Jepsen, K .; Sawka-Verhelle, D .; Perissi, V .; Sasik, R .; Роза, DW; Джонсон, РС; Розенфельд, MG; Стекло, СК (2004-10-05). «Контрольная точка транскрипции корепрессора ядерного рецептора, контролирующая активаторный белок 1-зависимые генные сети, необходимые для активации макрофагов» . Труды Национальной академии наук . 101 (40): 14461–14466. Bibcode : 2004PNAS..10114461O . DOI : 10.1073 / pnas.0405786101 . ISSN 0027-8424 . PMC 521940 . PMID 15452344 .
- ^ Джепсен, Кристен; Хермансон, Ола; Onami, Thandi M; Глейберман, Анатолий С; Луняк, Виктория; Макэвилли, Роберт Дж; Курокава, Рики; Кумар, Вивек; Лю, Форрест; Сето, Эдвард; Хедрик, Стивен М. (сентябрь 2000 г.). «Комбинаторные роли корепрессора ядерного рецептора в транскрипции и развитии» . Cell . 102 (6): 753–763. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 00064-7 . PMID 11030619 . S2CID 15645977 .
- ^ Привальский, Мартин Л. (март 2004 г.). «Роль корепрессоров в регуляции транскрипции рецепторами ядерных гормонов» . Ежегодный обзор физиологии . 66 (1): 315–360. DOI : 10.1146 / annurev.physiol.66.032802.155556 . ISSN 0066-4278 . PMID 14977406 .
- ^ а б в г Tiacci, E .; Grossmann, V .; Мартелли, депутат; Кольманн, А .; Haferlach, T .; Фалини, Б. (30 декабря 2011 г.). «Корепрессоры BCOR и BCORL1: два новых игрока в остром миелоидном лейкозе» . Haematologica . 97 (1): 3–5. DOI : 10,3324 / haematol.2011.057901 . ISSN 0390-6078 . PMC 3248923 . PMID 22210327 .
- ^ а б в Гроссманн, Вера; Тиаччи, Энрико; Холмс, Энтони Б .; Кольманн, Александр; Мартелли, Мария Паола; Керн, Вольфганг; Спанхол-Россето, Ариэле; Кляйн, Ганс-Ульрих; Дугас, Мартин; Шиндела, Соня; Трифонов, Владимир (01.12.2011). «Секвенирование всего экзома выявляет соматические мутации BCOR при остром миелоидном лейкозе с нормальным кариотипом» . Кровь . 118 (23): 6153–6163. DOI : 10.1182 / кровь-2011-07-365320 . ISSN 0006-4971 . PMID 22012066 .
- ^ а б Ли, Мэн; Коллинз, Роксана; Цзяо, Ючэнь; Уилетт, Питер; Биксби, Дейл; Эрба, Гарри; Фогельштейн, Берт; Kinzler, Kenneth W .; Пападопулос, Николас; Малек, Сами Н. (24 ноября 2011 г.). «Соматические мутации в транскрипционном корепрессорном гене BCORL1 при остром миелогенном лейкозе взрослых» . Кровь . 118 (22): 5914–5917. DOI : 10.1182 / кровь-2011-05-356204 . ISSN 0006-4971 . PMC 3228503 . PMID 21989985 .
- ^ Пэган, Юлия К .; Арнольд, Джереми; Hanchard, Kim J .; Кумар, Раман; Бруно, Тициана; Джонс, Мэтью Дж. К.; Ричард, Дерек Дж .; Форрест, Алистер; Спердл, Аманда; Вердин, Эрик; Кроссли, Мерлин (22 марта 2007 г.). «Новый корепрессор, BCoR-L1, подавляет транскрипцию посредством взаимодействия с CtBP» . Журнал биологической химии . 282 (20): 15248–15257. DOI : 10,1074 / jbc.m700246200 . ISSN 0021-9258 . PMID 17379597 .
- ^ Vaiopoulos, Aristeidis G .; Костакис, Иоаннис Д .; Athanasoula, Kalliopi Ch .; Папавассилиу, Афанасиос Г. (июнь 2012 г.). «Нацеливание на корепрессоры фактора транскрипции в опухолевых клетках» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 69 (11): 1745–1753. DOI : 10.1007 / s00018-012-0986-5 . ISSN 1420-682X . PMID 22527719 . S2CID 16407925 .
- ^ а б в Cerchietti, Leandro C .; Гету, Александру Ф .; Чжу, Сяо; Да Силва, Густаво Ф .; Чжун, Шицзюнь; Мэтьюз, Мэрилин; Бантинг, Карен Л .; Polo, Jose M .; Фарес, Кристоф; Эроусмит, Шерил Х .; Ян, Шао Нин (апрель 2010 г.). «Ингибитор малых молекул BCL6 убивает клетки DLBCL in vitro и in vivo» . Раковая клетка . 17 (4): 400–411. DOI : 10.1016 / j.ccr.2009.12.050 . PMC 2858395 . PMID 20385364 .
- ^ а б в Cerchietti, Leandro C .; Ян, Шао Нин; Шакнович, Рита; Хаци, Катерина; Polo, Jose M .; Чедберн, Эми; Дауди, Стивен Ф .; Мельник, Ари (2009-04-09). «Пептомиметический ингибитор BCL6 с сильным антилимфомным действием in vitro и in vivo» . Кровь . 113 (15): 3397–3405. DOI : 10.1182 / кровь-2008-07-168773 . ISSN 0006-4971 . PMC 2668844 . PMID 18927431 .
- ^ а б Парех, Самир; Privé, Gilbert; Мельник, Ари (январь 2008 г.). «Терапевтическое нацеливание онкогена BCL6 на диффузные большие В-клеточные лимфомы» . Лейкемия и лимфома . 49 (5): 874–882. DOI : 10.1080 / 10428190801895345 . ISSN 1042-8194 . PMC 2748726 . PMID 18452090 .
- ^ а б в Ясуи, Такеши; Ямамото, Такеши; Сакаи, Нозому; Асано, Кухей; Такай, Такафуми; Ёситоми, Яёи; Дэвис, Мелинда; Такаги, Теруфуми; Сакамото, Котаро; Согабэ, Сатоши; Камада, Юске (сентябрь 2017 г.). «Открытие нового ингибитора взаимодействия B-клеточной лимфомы 6 (BCL6) с корепрессором путем использования дизайна лекарств на основе структуры» . Биоорганическая и медицинская химия . 25 (17): 4876–4886. DOI : 10.1016 / j.bmc.2017.07.037 . PMID 28760529 .
- ^ Сена, Паола; Мариани, Франческо; Бенинкаса, Марта; Де Леон, Маурицио Понц; Ди Грегорио, Кармела; Манчини, Стефано; Кавани, Франческо; Смарджасси, Альберто; Паламбо, Карла; Ронкуччи, Лука (январь 2014 г.). «Морфологический и количественный анализ экспрессии BCL6 в колоректальном канцерогенезе человека» . Отчеты онкологии . 31 (1): 103–110. DOI : 10.3892 / or.2013.2846 . ISSN 1021-335X . PMID 24220798 .
- ^ Солнце, Найхуи; Чжан, Лян; Чжан, Чунгуан; Юань, Юань (декабрь 2020 г.). «miR-144-3p ингибирует пролиферацию клеток колоректального рака, воздействуя на BCL6 посредством ингибирования передачи сигналов Wnt / β-катенина» . Письма о клеточной и молекулярной биологии . 25 (1): 19. DOI : 10,1186 / s11658-020-00210-3 . ISSN 1425-8153 . PMC 7079415 . PMID 32206063 .
- ^ Деб, Дхруба; Раджарам, Сатвик; Ларсен, Джилл Э .; Доспой, Патрик Д .; Марулло, Росселла; Ли, Лун Шань; Авила, Кимберли; Сюэ, Фэнтянь; Черкиетти, Леандро; Минна, Джон Д .; Альтшулер, Стивен Дж. (01.06.2017). «Комбинированная терапия, нацеленная на BCL6 и Phospho-STAT3, разрушает внутриопухолевую гетерогенность в подгруппе немелкоклеточного рака легкого» . Исследования рака . 77 (11): 3070–3081. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-15-3052 . ISSN 0008-5472 . PMC 5489259 . PMID 28377453 .
- ^ Сунь, Чэнцао; Ли, Шуцзюнь; Ян, Цуйли; Си, Юнъён; Ван, Лян; Чжан, Фэн; Ли, Дэцзя (февраль 2016 г.). «MicroRNA-187-3p смягчает развитие немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) за счет подавления BCL6» . Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 471 (1): 82–88. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2016.01.175 . PMID 26845350 .
- ^ Venteclef, N .; Якобссон, Т .; Ehrlund, A .; Damdimopoulos, A .; Mikkonen, L .; Ellis, E .; Nilsson, L.-M .; Parini, P .; Janne, OA; Gustafsson, J.-A .; Стеффенсен, КР (15 февраля 2010 г.). «GPS2-зависимые пути корепрессора / SUMO управляют противовоспалительным действием LRH-1 и LXR при ответе острой фазы печени» . Гены и развитие . 24 (4): 381–395. DOI : 10,1101 / gad.545110 . ISSN 0890-9369 . PMC 2816737 . PMID 20159957 .
- ^ Юн, Чон-Хён; Квон, Ён-Джин; Ли, Санг-Вон; Пак, Ён-Бом; Ли, Су-Кон; Парк, Мин-Чан (январь 2013 г.). «Активация Х-рецепторов печени подавляет экспрессию воспалительных генов и клиренс транскрипционного корепрессора в фибробластах, подобных ревматоидному артриту, синовиоцитов» . Журнал клинической иммунологии . 33 (1): 190–199. DOI : 10.1007 / s10875-012-9799-4 . ISSN 0271-9142 . PMID 22990668 . S2CID 15965750 .
- ^ а б Ли, Ын-Юнг; Квон, Чон Ын; Пак, Мин-Юнг; Юнг, Кён-А; Ким, Да-Сом; Ким, Ын-Кён; Ли, Сын Хун; Чой, Чон Ён; Пак, Сунг-Хван; Чо, Ми-Ла (август 2017 г.). «Урсодезоксихолевая кислота ослабляет экспериментальный аутоиммунный артрит, воздействуя на Th17 и индуцируя pAMPK и транскрипционный корепрессор SMILE» . Письма иммунологии . 188 : 1–8. DOI : 10.1016 / j.imlet.2017.05.011 . PMID 28539269 .
- ^ Саркар, Суджата; Фокс, Дэвид А. (май 2010 г.). «Нацеливание на клетки IL-17 и Th17 при ревматоидном артрите» . Клиники ревматических заболеваний Северной Америки . 36 (2): 345–366. DOI : 10.1016 / j.rdc.2010.02.006 . PMID 20510238 .
Внешние ссылки
- Корепрессор + белки в предметных рубриках медицинской тематики Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)